نموذج حيواني لمرض الفصام

تثبيط ما قبل النبضة

تثبيط ما قبل النبضة (PPI) هو تثبيط الاستجابة لمنبه مفاجئ عندما يسبقه منبه أضعف. وتُلاحظ اضطرابات في تثبيط ما قبل النبضة لدى مرضى الفصام. ^{[ 2 ] [ 6 ]}

التثبيط الكامن

ارتبطت اضطرابات الكبح الكامن بالفصام في الأحداث الحادة. في الكبح الكامن، يؤدي العرض المتكرر للمثير إلى تقليل معدل إنتاج المثير للمعنى. ^{[ 2 ]}

بوابة النقر المزدوجة

في تقنية البوابات المزدوجة أو بوابة P50، ينتج عن النقر الذي يلي نقرة سابقة مباشرة استجابة منخفضة. وتكون هذه البوابة أقل فعالية لدى مرضى الفصام مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. ^{[ 2 ]}

الانعزال الاجتماعي

من الأعراض السلبية لمرض الفصام الانسحاب الاجتماعي، وقد تم محاكاة ذلك من خلال عزل الحيوانات اجتماعياً. ^{[ 2 ]}

السمات الحركية

تُستخدم بعض التغيرات الحركية ، بما في ذلك السلوك النمطي ، لاختبار صحة النماذج الحيوانية. وغالبًا ما تُلاحظ تشوهات حركية لدى مرضى الفصام. ^{[ 2 ]}

معالجة السياق

من الأعراض المعرفية لمرض الفصام وجود قصور في معالجة السياق. وقد أظهرت النماذج الحيوانية للفصام بعض المصداقية في محاكاة نمط محدد من قصور معالجة السياق الخاص بالفصام ^{[ 1 ].}

الذاكرة العاملة

يُعدّ ضعف الذاكرة العاملة عيبًا أساسيًا لدى مرضى الفصام، ويتم استخدام أوجه القصور المماثلة كمقياس لصحة النماذج الحيوانية. ^{[ 7 ]}

حجم القشرة الدماغية

يُعد انخفاض حجم قشرة الفص الجبهي سمة تشريحية لدى مرضى الفصام، وتُستخدم لاختبار صحة النماذج الحيوانية. ^{[ 2 ]}

التعبير الجيني لمستقبلات NMDA

تُستخدم الاختلافات في التعبير عن الوحدات الفرعية NR _2B و NR ₁ لمستقبل NMDA لاختبار نماذج الحيوانات النمائية. ^{[ 2 ]}

إطلاق الدوبامين

أظهرت دراسات التصوير العصبي على مرضى الفصام زيادة في إطلاق الدوبامين بعد العلاج بالأمفيتامين مقارنة بالأفراد الأصحاء. ^{[ 2 ]}

في فرضية الدوبامين للفصام ، يُفترض أن الفصام ناجم عن اضطراب في انتقال الدوبامين العصبي. الدوبامين ناقل عصبي أحادي الأمين ، وله دور في أمراض أخرى، مثل مرض باركنسون . تشير الأدلة إلى زيادة نشاط المسار الميزوليمبي ، وهو مسار دوباميني ، لدى مرضى الفصام. ويعود ذلك إلى اكتشاف ارتفاع مستويات إنزيم ديكاربوكسيلاز ليفودوبا في أدمغة هؤلاء المرضى. إنزيم ديكاربوكسيلاز ليفودوبا هو إنزيم يحول ليفودوبا إلى دوبامين عن طريق إزالة مجموعة الكربوكسيل . ^{[ 8 ]} وقد تم إنتاج نماذج حيوانية للفصام لأول مرة عن طريق تعديل نظام الدوبامين باستخدام الأدوية. ^{[ 9 ]}

أظهرت التجارب على القوارض المعالجة باستمرار بالأمفيتامين أعراضًا مشابهة لمرض الفصام، بما في ذلك فرط النشاط، واضطرابات مستمرة في تثبيط ما قبل النبضة، واضطرابات معرفية مرتبطة بقشرة الفص الجبهي، كقصور الانتباه. ولم تُلاحظ أي أعراض سلبية، مثل مشاكل التفاعل الاجتماعي، أو قصور في وظائف الحُصين، في نماذج القوارض المعالجة بالأمفيتامين. ويُعكس دواءا كلوزابين وهالوبيريدول المضادان للذهان تأثيرات الأمفيتامين على الانتباه لدى الفئران. ^{[ 9 ]}

يُعدّ الغلوتامات أكثر النواقل العصبية المُثيرة وفرةً في الجهاز العصبي للفقاريات . تشمل الأدلة على تورط الغلوتامات في الفصام أعراضًا مُشابهة لتلك التي تُنتجها مُضادات مُستقبلات NMDA للغلوتامات، مثل الفينسيكليدين (PCP) والكيتامين . يُعدّ الفينسيكليدين مُضادًا غير تنافسي لمُستقبلات NMDA، ويُسبب الهلوسة والأوهام لدى الأشخاص الأصحاء. في نماذج الفئران، لوحظ اضطراب في الإدراك، وعجز في التفاعل الاجتماعي، واضطرابات حركية ، وعجز في تثبيط ما قبل النبضة عند تناول جرعة حادة من الفينسيكليدين. وقد أدّت الأدلة على أن الاستخدام المُستمر للفينسيكليدين وإساءة استخدامه لدى البشر يُؤدي إلى عجز دائم يتجاوز فترة العلاج، إلى اقتراح أن هذا النظام في القوارض قد يكون نموذجًا أكثر دقة للفصام من تناول جرعة حادة. تم تطوير عدد من البروتوكولات لنماذج حيوانية مُزمنة للفينسيكليدين، ذات تأثيرات مُختلفة. يُمكن عكس تأثيرات بعض هذه البروتوكولات، وليس جميعها، عن طريق العلاج بمضادات الذهان. في نموذج الرئيسيات ، وُجد أن عقار PCP يُسبب ضعفًا إدراكيًا تم عكسه باستخدام عقار كلوزابين. ^{[ 9 ]}

السيروتونين ناقل عصبي أحادي الأمين، وقد ارتبط بمرض الفصام. يمكن أن تؤثر فئتا الأدوية المهلوسة ، الإندولامينات والفينيثيلامينات ، على مستقبلات السيروتونين 5-HT2A _. يؤثر عقار LSD ، وهو من الإندولامينات، على التعود على ردة الفعل المفاجئة وتثبيطها ، وهما مؤشران على الإصابة بالفصام لدى الإنسان. ^{[ 8 ]}

حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) هو ناقل عصبي مثبط رئيسي. قد يكون للجهاز الغابوي دور في الفصام نتيجة لتفاعلاته مع الجهاز الدوباميني. يُحدث البيكروتوكسين ، وهو مضاد لمستقبلات GABA _A ، تثبيطًا مسبقًا لاستجابة الفزع لدى الفئران. ويُقلل الهالوبيريدول ، وهو دواء مضاد للذهان، من هذا التأثير. ^{[ 8 ]}

تُعدّ آفات الجزء البطني من الحصين في الفئران حديثة الولادة (فئران NVHL) نموذجًا حيوانيًا نمائيًا واسع الانتشار لدراسة الفصام. تُحاكي فئران NVHL العديد من أعراض الفصام بدقة. ^{[ 10 ]} تظهر العيوب السلوكية الناجمة عن NVHL بعد البلوغ ، وتشمل العدوانية واضطرابات التفاعل الاجتماعي. وتعتمد التأثيرات الدقيقة للآفة على يوم إحداثها. ^{[ 9 ]}

يُستخدم أسيتات ميثيل أزوكسي ميثانول (MAM) أثناء الحمل للتأثير على جوانب من نمو الجهاز العصبي . يستهدف MAM بشكل انتقائي الخلايا العصبية الأولية في الجهاز العصبي المركزي . وبما أن الخلايا العصبية الأولية هي الخلايا التي تتطور إلى خلايا عصبية، فإن تثبيطها باستخدام MAM يُعيق نمو مناطق الدماغ الأسرع نموًا. ولذلك، تعتمد تأثيرات MAM على مرحلة النمو التي يُعطى فيها، أو على عمر الحمل . في الدراسات التي أُجريت على الفئران، أدى إعطاء MAM في اليوم السابع عشر من الحمل (GD17) إلى العديد من التغيرات المعرفية والتشريحية الشائعة لدى مرضى الفصام. فقد لوحظ انخفاض في سُمك الحصين والمهاد ، وزيادة في التأثيرات الحركية للأمفيتامينات ومعدل إطلاق النبضات العصبية التلقائي للخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقيف البطنية ، بالإضافة إلى وجود خلل في الذاكرة المكانية العاملة. ^{[ 9 ] [ 11 ]}

تتمتع الفئران بتنظيم اجتماعي محدد داخل مستعمراتها. في نماذج العزل الاجتماعي، تُظهر الجراء التي تُوضع في أقفاص منفصلة بعد الفطام تغيرات سلوكية عند بلوغها، بالإضافة إلى خلل في نموها العصبي. وتستمر هذه التغيرات حتى بعد إعادتها إلى المستعمرة في مرحلة البلوغ. تشمل العيوب السلوكية الناتجة رهاب الأشياء الجديدة ، واستجابة مفرطة للمؤثرات الجديدة، وفرط النشاط الحركي ، وزيادة العدوانية. قد يكون عدم قدرة فئران العزل الاجتماعي على التأقلم مع البيئات الجديدة ناتجًا عن زيادة نشاط الدوبامين في الجهاز الحوفي المتوسط . ^{[ 9 ]}

كان جين DISC1 ( المعطل في الفصام 1 ) من أوائل الجينات التي اكتُشف تورطها في مرض الفصام. وبحلول عام 2011، طُوّرت سبعة سلالات مختلفة من نماذج الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل جين DISC1. وكما هو الحال لدى مرضى الفصام، تُظهر فئران DISC1 زيادة في حجم البطين الجانبي ، وانخفاضًا في حجم القشرة الدماغية، وتغيرات في الحصين، وتغيرات في تثبيط الاستجابة المفاجئة، وهي تغيرات تنعكس عند العلاج بالهالوبيريدول والكلوزابين . ^{[ 9 ]}

يُستحث أحد نماذج الفئران المعدلة وراثيًا (DISC1) بواسطة المادة الكيميائية المطفرة ENU . تُدخل ENU طفرات نقطية خاطئة ؛ ويمكن أن يؤدي فحص الطفرات في إكسون معين من DISC1 إلى إنتاج نماذج فئران تعاني من عجز سلوكي يشبه الفصام. ^{[ 12 ]}

يشفر الجين NRG1 بروتين نيورغولين 1 ، وهو عامل نمو بالغ الأهمية لتطور الجهاز العصبي، ولنقل الإشارات العصبية وتكوين المشابك العصبية لدى البالغين. وقد تم اختبار NRG1 وجين مستقبل نيورغولين 1، ERBB4 ، كنموذجين حيوانيين محتملين لمرض الفصام. في حين أن الفئران التي تحمل نسختين ( متماثلة الزيجوت) من نسخة NRG1 المعطلة لا تنجو، فقد تم تطوير نماذج حيوانية قابلة للحياة باستخدام نماذج غير متماثلة الزيجوت أو ذات تعطيل جزئي للجين. أحد هذه النماذج هو نموذج الفئران الذي تم فيه إزالة نطاق شبيه بعامل نمو البشرة (EGF) من نيورغولين 1 بشكل غير متماثل الزيجوت، وتُسمى هذه النماذج فئران Nrg1(ΔEGF ) ^+/− . وقد أظهرت هذه الفئران مشاكل في التفاعل الاجتماعي، وانخفاضًا في استجابة ما قبل التثبيط، ^وزيادة في الحركة التلقائية . تشمل نماذج نيورغولين 1 الأخرى الإزالة غير المتجانسة للنطاق عبر الغشائي (فئران Nrg1(ΔTM) ^+/− ) ونطاق الغلوبولين المناعي (فئران Nrg1(ΔIg) ^+/− ). تُظهر فئران Nrg1(ΔTM) ^+/− فرط نشاط في ظروف مختلفة، وهو تأثير يقلّ بفعل مضاد الذهان غير النمطي كلوزابين . ^{[ 9 ]}

الديسبيوندين هو بروتين يُشفّر بواسطة جين DTNBP1، الذي رُبط بمرض الفصام. قد يكون للديسبيندين دور في التغيرات التي تطرأ على النقل العصبي لدى مرضى الفصام. ووفقًا لدراسة أجراها إس. إيه. جونز وآخرون ، يُعتبر جين DTNBP1 حاليًا أحد أكثر الجينات المرشحة الواعدة للاستعداد للإصابة بالفصام. ^{[ 9 ]} يُعد فأر sdy (الرملي) أحد النماذج الحيوانية الطبيعية التي تتضمن الديسبيوندين، إذ يُظهر عددًا من التغيرات التشريحية مقارنةً بالفئران الطبيعية، بما في ذلك تغيرات في الحصين. تحمل فئران sdy طفرات متماثلة الزيجوت في جين DTNBP1، وتفتقر إلى القدرة على إنتاج الديسبيوندين، بينما يُمكن إنتاج طفرات غير متماثلة الزيجوت عن طريق تهجين فئران sdy مع سلالة من الفئران الطبيعية. ^{[ 9 ]}

الريلين بروتينٌ يُشارك في اللدونة المشبكية وتكوين المشابك في الدماغ. في القشرة الأمامية والمخيخ والحصين لدى مرضى الفصام، تنخفض كمية هذا البروتين وحمضه النووي الريبوزي الرسول (mRNA ). تُسمى الفئران المُعدلة وراثيًا التي تم تعطيل جين الريلين فيها بفئران ريلر . في فئران ريلر المتماثلة الجينات، تُلاحظ تغيراتٌ شديدة في المشية وشذوذات سلوكية أخرى ( موضحة في الفيديو )؛ تتجاوز هذه التغيرات تلك المرتبطة بالفصام. ^{[ 9 ]}

تُظهر فئران ريلر غير المتجانسة انخفاضًا في الهيمنة الاجتماعية في بعض الاختبارات، لكنها تغيب عنها العيوب الاجتماعية الأخرى التي تُلاحظ في الفصام. ^{[ 13 ]} كما تُعاني فئران ريلر من عيوب تشريحية تُشبه تلك الموجودة في الفصام في القشرة الأمامية، ولكنها تُعاني من عيوب إدراكية قليلة مرتبطة بتلك المنطقة وموجودة في الفصام. وقد أظهرت الاختبارات التي أُجريت باستخدام متاهة موريس المائية أن فئران ريلر لا تُعاني من التشوهات في الذاكرة المرجعية المكانية الموجودة لدى مرضى الفصام. ^{[ 9 ]}