حمض الكلافولانيك

يشبه تركيب حمض الكلافولانيك، الشبيه بتركيب بيتا لاكتام ، تركيب البنسلين ، إلا أن عملية التخليق الحيوي لهذا الجزيء تتم عبر مسار كيميائي حيوي مختلف. يُنتَج حمض الكلافولانيك بواسطة بكتيريا Streptomyces clavuligerus ، باستخدام جليسرالدهيد-3-فوسفات و L- أرجينين كمواد أولية. ^{[ 10 ] [ 11 ]} على الرغم من معرفة جميع المركبات الوسيطة في هذا المسار، إلا أن الآلية الدقيقة لجميع التفاعلات الإنزيمية لا تزال غير مفهومة تمامًا. تتضمن العملية بشكل أساسي ثلاثة إنزيمات: سينثاز الكلافامينات ، وسينثاز بيتا لاكتام، وسينثاز N2- ( ^2- كربوكسي إيثيل)-L-أرجينين (CEA) . ^{[ 10 ]} سينثاز الكلافامينات هو إنزيم أكسيجيناز غير هيمي يعتمد على الحديد و α-كيتو-جلوتارات ، ويُشفَّر بواسطة orf5 من مجموعة جينات حمض الكلافولانيك . لم تُفهم آلية عمل هذا الإنزيم بشكل كامل، ولكنه يُنظم ثلاث خطوات في عملية التخليق الكلي لحمض الكلافولانيك. تحدث الخطوات الثلاث جميعها في نفس المنطقة من مركز التفاعل التحفيزي المحتوي على الحديد، إلا أنها لا تحدث بالتسلسل وتؤثر على مناطق مختلفة من بنية حمض الكلافولانيك. ^{[ 12 ]}

إنزيم بيتا لاكتام سينثاز هو بروتين بوزن 54.5 كيلو دالتون، يُشفَّر بواسطة الجين orf3 من مجموعة جينات حمض الكلافولانيك، ويُظهر تشابهًا مع إنزيمات أسبرجين سينثاز من الفئة B. لم تُثبت الآلية الدقيقة لعمل هذا الإنزيم في تخليق بيتا لاكتام ، ولكن يُعتقد أنها تتم بالتنسيق مع إنزيم سي إي إيه سينثاز وجزيئات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) . ^{[ 13 ]}

إنزيم سينثاز CEA هو بروتين بوزن جزيئي 60.9 كيلو دالتون، وهو أول جين يُكتشف في مجموعة جينات تخليق حمض الكلافولانيك، ويُشفّر بواسطة الإطار المفتوح للقراءة 2 (orf2) في هذه المجموعة. لا تزال الآلية الدقيقة لعمل هذا الإنزيم قيد البحث؛ ومع ذلك، من المعروف أن هذا الإنزيم قادر على ربط جليسرالدهيد-3-فوسفات مع إل-أرجينين بوجود ثيامين ثنائي الفوسفات (TDP أو ثيامين بيروفوسفات )، وهي الخطوة الأولى في تخليق حمض الكلافولانيك. ^{[ 14 ]}

في عام 2005، تم اكتشاف من خلال فحص 1040 دواءً ومكملاً غذائياً معتمداً من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أن العديد من مضادات البيتا لاكتام، مثل سيفترياكسون ، تزيد من التعبير عن ناقل الغلوتامات 1 (GLT-1) في الخلايا النجمية . ^{[ 1 ] [ 17 ] [ 18 ]} لاحقاً، تم اكتشاف أن حمض الكلافولانيك، وهو أيضاً من مضادات البيتا لاكتام، يشترك في هذا التأثير. ^{[ 1 ] [ 19 ]} تشمل التأثيرات المصاحبة زيادة التعبير عن GLT-1 في النواة المتكئة ، والقشرة الجبهية الإنسية ، والحبل الشوكي ، وتعديل النقل العصبي الغلوتاماتي والدوباميني والسيروتونيني ، وتأثيرات مضادة للالتهاب عبر تعديل السيتوكينات عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين -10 (IL-10). ^{[ 1 ] [ 20 ] [ 4 ]} يفتقر سيفترياكسون إلى التوافر الحيوي عن طريق الفم ، وله نفاذية دماغية ضعيفة ، وله نشاط مضاد حيوي مصاحب. ^{[ 1 ]} أدت هذه القيود إلى زيادة الاهتمام بحمض الكلافولانيك، الذي لا يشترك في هذه العيوب وهو أكثر فعالية من سيفترياكسون في الجسم الحي . ^{[ 1 ]} آلية العمل الكامنة وراء زيادة التعبير عن GLT-1 بواسطة بيتا لاكتام غير معروفة. ^{[ 1 ] [ 18 ]} مع ذلك، قد يكون للتفاعلات مع بروتينات SNARE ، مثل Munc18-1 و Rab4، دور في بعض تأثيرات حمض الكلافولانيك، مثل زيادة إطلاق الدوبامين. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

فيما يتعلق بتأثيراته على الجهاز العصبي المركزي ، دُرِسَ حمض الكلافولانيك سريريًا في نماذج ما قبل السريرية للقلق ، والسلوك الجنسي ، والإدمان ، والألم العصبي ، والألم الالتهابي ، والصرع ، ومرض باركنسون ، والخرف ، والسكتة الدماغية . ^{[ 1 ] [ 20 ] [ 23 ] [ 21 ]} في الحيوانات، بما في ذلك القوارض و/أو القرود، أظهر حمض الكلافولانيك تأثيرات مشابهة لمضادات القلق ، ومضادات الاكتئاب ، ومحفزة للنشاط الجنسي ، ومحسنة للذاكرة ، ومسكنة للألم ، ومضادة للإدمان ، ومحفزة للدوبامين ، ومحفزة للأوكسيتوسين ، وواقية للأعصاب . ^{[ 1 ] [ 21 ] [ 19 ] [ 24 ]} دُرِسَ هذا الدواء سريريًا على البشر لعلاج ضعف الانتصاب ، ^{[ 20 ]} والاكتئاب ، ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} وإدمان المواد المخدرة ، ^{[ 28 ]} والألم ، [ ^{21 ] مع الإبلاغ عن نتائج أولية إيجابية أو مختلطة} لهذه الحالات. ^{[ 4 ] [ 20 ] [ 25 ] [ 27 ]}

كان حمض الكلافولانيك قيد التطوير الرسمي من قبل شركة ريفاكس للأدوية (التي تُعرف الآن باسم أوكوفاير فارما) لعلاج ضعف الانتصاب، واضطرابات القلق ، والاكتئاب الشديد ، والأمراض التنكسية العصبية ، ومرض باركنسون. ^{[ 4 ] [ 20 ] [ 25 ]} إلا أن تطويره لهذه الاستخدامات توقف بحلول عام 2014. ^{[ 4 ]} كان الاسم الرمزي لحمض الكلافولانيك أثناء التطوير هو RX-10100، وكانت أسماؤه التجارية المؤقتة هي سيرداكسين وزوراكسيل. ^{[ 4 ]} على الرغم من توقف تطويره، استمر الاهتمام بحمض الكلافولانيك لاستخداماته المحتملة المتعلقة بالجهاز العصبي حتى عام 2024. ^{[ 1 ] [ 28 ]}