مرض تنكس عصبي

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

ينجم المرض التنكسي العصبي عن الفقدان التدريجي للخلايا العصبية ، في عملية تُعرف بالتنكس العصبي . [ 2 ] [ 3 ] وقد يؤدي تلف الخلايا العصبية في نهاية المطاف إلى موتها . تشمل الأمراض التنكسية العصبية التصلب الجانبي الضموري ، والتصلب المتعدد ، ومرض باركنسون ، ومرض الزهايمر ، ومرض هنتنغتون ، وضمور الأجهزة المتعددة ، واعتلالات تاو ، وأمراض البريون . يمكن ملاحظة التنكس العصبي في الدماغ على مستويات مختلفة من الدوائر العصبية، بدءًا من المستوى الجزيئي وصولًا إلى المستوى الجهازي. [ 4 ] نظرًا لعدم وجود طريقة معروفة لعكس التنكس التدريجي للخلايا العصبية، تُعتبر هذه الأمراض غير قابلة للشفاء؛ ومع ذلك، فقد أظهرت الأبحاث أن العاملين الرئيسيين المساهمين في التنكس العصبي هما الإجهاد التأكسدي والالتهاب . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] كشفت الأبحاث الطبية الحيوية عن العديد من أوجه التشابه بين هذه الأمراض على المستوى دون الخلوي ، بما في ذلك تجمعات البروتينات غير النمطية (مثل اعتلال البروتين ) وموت الخلايا المُستحث. [ 9 ] [ 10 ] تشير أوجه التشابه هذه إلى أن التطورات العلاجية ضد أحد الأمراض التنكسية العصبية قد تُحسّن من حالة أمراض أخرى أيضًا.

في مجال الأمراض التنكسية العصبية، تشير التقديرات إلى أن 55 مليون شخص حول العالم كانوا مصابين بالخرف في عام 2019، وأن هذا الرقم سيرتفع إلى 139 مليون شخص بحلول عام 2050. [ 11 ]

اضطرابات محددة

تتفاوت عواقب التنكس العصبي بشكل كبير تبعاً للمنطقة المصابة، بدءاً من مشاكل متعلقة بالحركة وصولاً إلى تطور الخرف. [ 12 ] [ 13 ]

مرض الزهايمر

مقارنة أنسجة المخ بين الأفراد الأصحاء ومرضى الزهايمر، توضح مدى موت الخلايا العصبية

مرض الزهايمر هو مرض تنكسي عصبي مزمن يؤدي إلى فقدان الخلايا العصبية والتشابكات العصبية في القشرة الدماغية وبعض البنى تحت القشرية، مما ينتج عنه ضمور شديد في الفص الصدغي والفص الجداري وأجزاء من القشرة الأمامية والتلفيف الحزامي . [ 14 ] وهو أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا. [ 1 ] على الرغم من إنفاق مليارات الدولارات لإيجاد علاج لمرض الزهايمر، لم يتم التوصل إلى علاجات فعالة. [ 15 ] في التجارب السريرية، تصل نسبة فشل استراتيجيات العلاج المستقرة والفعالة لمرض الزهايمر إلى 99.5%. [ 16 ] تشمل أسباب هذه النسبة العالية من الفشل جرعات دوائية غير مناسبة، واختيار غير دقيق للأهداف والمشاركين، وعدم كفاية المعرفة بفيزيولوجيا مرض الزهايمر. حاليًا، لا تزال تشخيصات مرض الزهايمر دون المستوى المطلوب، وهناك حاجة إلى استخدام أساليب أفضل لمختلف جوانب التشخيص السريري. [ 17 ] تبلغ نسبة التشخيص الخاطئ لمرض الزهايمر 20%. [ 17 ]

تتميز أمراض الزهايمر بشكل أساسي بوجود لويحات الأميلويد وتشابكات الألياف العصبية . تتكون هذه اللويحات من ببتيدات صغيرة ،  يتراوح طولها عادةً بين 39 و43 حمضًا أمينيًا، تُسمى بيتا أميلويد (وتُكتب أيضًا A-beta أو Aβ). بيتا أميلويد هو جزء من بروتين أكبر يُسمى بروتين طليعة الأميلويد (APP)، وهو بروتين غشائي يخترق غشاء الخلية العصبية. يبدو أن APP يلعب دورًا في النمو الطبيعي للخلايا العصبية وبقائها وإصلاحها بعد الإصابة. [ 18 ] [ 19 ] يُشطر APP إلى أجزاء أصغر بواسطة إنزيمات مثل غاما سيكريتاز وبيتا سيكريتاز . [ 20 ] يُنتج أحد هذه الأجزاء أليافًا من بيتا أميلويد، والتي يمكن أن تتجمع ذاتيًا لتكوين لويحات الأميلويد الكثيفة خارج الخلية. [ 21 ] [ 22 ]

مرض باركنسون

يُعدّ مرض باركنسون ثاني أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا. [ 23 ] ويتجلى عادةً ببطء الحركة ، والتصلب، والرعاش أثناء الراحة، وعدم استقرار الوضعية. وقد تراوح معدل انتشار مرض باركنسون بين 15 و12500 حالة لكل 100,000 نسمة، بينما تراوح معدل الإصابة به بين 15 و328 حالة لكل 100,000 نسمة، مع انخفاض انتشاره في الدول الآسيوية.

يتميز مرض باركنسون بشكل أساسي بموت الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء ، وهي منطقة في الدماغ المتوسط . ولا يزال سبب هذا الموت الخلوي الانتقائي مجهولاً. ومن الجدير بالذكر أنه لوحظ تراكم معقدات وتجمعات ألفا-سينوكلين - يوبيكويتين في أجسام ليوي داخل الخلايا العصبية المصابة. ويُعتقد أن عيوبًا في آليات نقل البروتين وتنظيمه، مثل RAB1 ، قد تلعب دورًا في آلية هذا المرض. [ 24 ] كما قد يؤدي ضعف النقل المحوري لألفا-سينوكلين إلى تراكمه في أجسام ليوي. وقد كشفت التجارب عن انخفاض معدلات نقل كل من النوع البري واثنين من الطفرات المرتبطة بمرض باركنسون العائلي من ألفا-سينوكلين عبر محاور الخلايا العصبية المستزرعة. [ 25 ] وقد يكون تلف الغشاء الناتج عن ألفا-سينوكلين آلية أخرى لمرض باركنسون. [ 26 ]

يُعدّ التقدم في السن عامل الخطر الرئيسي المعروف. كما يمكن أن تُسبب الطفرات في جينات مثل ألفا-سينوكلين (SNCA)، وكينيز 2 الغني بتكرارات الليوسين (LRRK2)، وغلوكوسيريبروسيداز (GBA)، وبروتين تاو (MAPT) مرض باركنسون الوراثي أو تزيد من خطر الإصابة به. [ 27 ] ورغم أن مرض باركنسون هو ثاني أكثر الاضطرابات التنكسية العصبية شيوعًا، إلا أن مشاكل التشخيص لا تزال قائمة. [ 28 ] تُعدّ مشاكل حاسة الشم من الأعراض الشائعة لمرض باركنسون، ومع ذلك، يشكك بعض أطباء الأعصاب في فعاليتها كأداة تشخيصية. [ 28 ] تُعدّ طريقة التقييم هذه مصدرًا للجدل بين المتخصصين في المجال الطبي. [ 28 ] قد يلعب الميكروبيوم المعوي دورًا في تشخيص مرض باركنسون، وتشير الأبحاث إلى طرق مختلفة يُمكن أن تُحدث ثورة في مستقبل علاج هذا المرض. [ 29 ]

مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون (HD) هو اضطراب عصبي تنكسي نادر ، وراثي سائد، ينتج عن طفرات في جين هنتنغتين (HTT) . يتميز هذا المرض بفقدان الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة وتكاثر الخلايا النجمية . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] أول منطقة دماغية تتأثر بشكل كبير هي الجسم المخطط ، يليه تنكس القشرة الأمامية والصدغية . [ 33 ] ترسل النوى تحت المهادية في الجسم المخطط إشارات تحكم إلى الكرة الشاحبة ، التي تبدأ الحركة وتنظمها. وبالتالي ، تؤدي الإشارات الأضعف من النوى تحت المهادية إلى انخفاض بدء الحركة وتنظيمها، مما ينتج عنه الحركات المميزة للمرض، ولا سيما الرقص الكوري . [ 34 ] يظهر مرض هنتنغتون في مراحل متأخرة من العمر، على الرغم من أن البروتينات المسببة للمرض تعمل على الظهور منذ المراحل المبكرة لدى الأشخاص المصابين بها. [ 35 ] بالإضافة إلى كونه اضطرابًا تنكسيًا عصبيًا، يرتبط مرض هنتنغتون بمشاكل في النمو العصبي. [ 35 ]

ينجم مرض هنتنغتون عن تضخم سلسلة البولي جلوتامين في جين الهنتنغتين، مما يؤدي إلى إنتاج بروتين هنتنغتين طافر. تتجمع جزيئات الهنتنغتين الطافر على شكل أجسام تضمينية في الخلايا العصبية، وقد تكون سامة بشكل مباشر. إضافةً إلى ذلك، قد تُلحق هذه الجزيئات الضرر بالمحركات الجزيئية والأنيبيبات الدقيقة، مما يعيق النقل المحوري الطبيعي ، ويؤدي إلى خلل في نقل مواد مهمة مثل عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF ). [ 25 ] لا توجد حاليًا علاجات فعالة لمرض هنتنغتون من شأنها تعديل مسار المرض. [ 36 ]

تصلب متعدد

التصلب المتعدد (MS) مرض مزمن مُنهك يُصيب الجهاز العصبي المركزي ، وينتج عن هجوم مناعي ذاتي يؤدي إلى فقدان تدريجي لغمد الميالين على محاور الخلايا العصبية. [ 37 ] [ 38 ] ويؤدي الانخفاض الناتج في سرعة نقل الإشارات إلى فقدان الوظائف، بما في ذلك ضعف الإدراك والحركة، وذلك تبعًا لموقع الآفة. [ 37 ] ويحدث تطور التصلب المتعدد نتيجة لنوبات من الالتهاب المتزايد، والذي يُعتقد أنه ناجم عن إطلاق مستضدات مثل بروتين الميالين قليل التغصن ، وبروتين الميالين الأساسي ، وبروتين البروتيبيد ، مما يُسبب استجابة مناعية ذاتية. [ 39 ] ويؤدي ذلك إلى سلسلة من جزيئات الإشارة التي تُحفز الخلايا التائية والخلايا البائية والبلعميات على عبور الحاجز الدموي الدماغي ومهاجمة الميالين على محاور الخلايا العصبية، مما يُسبب الالتهاب. [ 40 ] يؤدي إطلاق المزيد من المستضدات إلى تدهور لاحق، مما يسبب زيادة في الالتهاب. [ 41 ] يظهر التصلب المتعدد على شكل طيف بناءً على درجة الالتهاب، حيث يعاني غالبية المرضى من نوبات مبكرة من الانتكاس والهدوء من التدهور العصبي بعد فترة من التعافي. قد ينتقل بعض هؤلاء الأفراد إلى مسار أكثر خطية للمرض، بينما يبدأ حوالي 15% من الآخرين بمسار متفاقم عند ظهور التصلب المتعدد. تساهم الاستجابة الالتهابية في فقدان المادة الرمادية، ونتيجة لذلك، تُكرس الدراسات الحالية جهودها لمكافحة الجانب الالتهابي الذاتي للمرض. [ 40 ] على الرغم من وجود العديد من الروابط السببية المقترحة بين فيروس إبشتاين-بار (EBV) والأليل HLA-DRB1*15:01 وظهور التصلب المتعدد - حيث قد يساهمان في درجة الهجوم المناعي الذاتي والالتهاب الناتج - إلا أنهما لا يحددان ظهور التصلب المتعدد. [ 40 ]

التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري (ALS)، المعروف أيضًا بمرض لو جيريج ، هو اضطراب عصبي تنكسي نادر يتميز بفقدان تدريجي للخلايا العصبية الحركية العلوية والسفلية . [ 42 ] على الرغم من اختلاف الأعراض الأولية، إلا أن معظم المرضى يُصابون بضعف في العضلات الهيكلية يتطور ليشمل الجسم بأكمله. [ 42 ] لا يزال السبب الدقيق لمرض التصلب الجانبي الضموري غير معروف. في عام 1993، تم اكتشاف طفرات خاطئة في الجين المشفر لإنزيم مضاد الأكسدة سوبرأكسيد ديسميوتاز 1 (SOD1) لدى مجموعة فرعية من المرضى المصابين بالتصلب الجانبي الضموري العائلي. ومؤخرًا، تم ربط بروتين TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) وتجمعات بروتين FUS (Fused in Sarcoma) ببعض حالات المرض، ويُعتقد أن طفرة في الكروموسوم 9 ( C9orf72 ) هي السبب الأكثر شيوعًا المعروف للتصلب الجانبي الضموري غير الوراثي. يُعدّ التشخيص المبكر لمرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) أصعب من غيره من الأمراض التنكسية العصبية، لعدم وجود وسائل فعّالة للغاية لتحديد بدايته المبكرة. [ 42 ] تُجرى حاليًا أبحاثٌ حول تشخيص مرض التصلب الجانبي الضموري من خلال اختبارات الخلايا العصبية الحركية العلوية. [ 43 ] يتكون مقياس بن للخلايا العصبية الحركية العلوية (PUMNS) من 28 معيارًا، ويتراوح مجموع درجاته بين 0 و32. [ 43 ] تشير الدرجة الأعلى إلى مستوى أعلى من الضغط الواقع على الخلايا العصبية الحركية العلوية. [ 43 ] وقد أثبت مقياس بن للخلايا العصبية الحركية العلوية فعاليته في تحديد الضغط الواقع على هذه الخلايا لدى المرضى المصابين. [ 43 ]

أظهرت أبحاث مستقلة في المختبر أن المواقع الخلوية الرئيسية التي تؤثر فيها طفرات SOD1 تقع على الخلايا النجمية . [ 44 ] [ 45 ] ثم تُحدث الخلايا النجمية التأثيرات السامة على الخلايا العصبية الحركية . [ 46 ] لا تزال الآلية المحددة للسمية بحاجة إلى مزيد من البحث، لكن هذه النتائج مهمة لأنها تُشير إلى تورط خلايا أخرى غير الخلايا العصبية في التنكس العصبي. [ 47 ]

مرض باتن

مرض باتن هو اضطراب عصبي تنكسي نادر ومميت، متنحي، يبدأ في مرحلة الطفولة. [ 48 ] يُعرف مرض باتن أيضًا باسم مجموعة من اضطرابات تخزين الليزوزومات، تُعرف باسم داء ليبوفوسين السيروئيدي العصبي (NCLs)، وينتج كل منها عن طفرة جينية محددة، [ 48 ] ويبلغ عددها ثلاثة عشر طفرة. [ 49 ] نظرًا لندرة مرض باتن، فإن معدل انتشاره عالميًا يبلغ حوالي حالة واحدة لكل 100,000 ولادة حية. [ 49 ] في أمريكا الشمالية، يظهر داء NCL3 (داء ليبوفوسين السيروئيدي العصبي اليفعي) عادةً بين سن 4 و7 سنوات. [ 50 ] يتميز مرض باتن بضعف الحركة، والصرع ، والخرف ، وفقدان البصر، وقصر العمر. [ 51 ] يُعد فقدان البصر من العلامات الأولى الشائعة لمرض باتن. [ 50 ] ويسبق فقدان البصر عادةً تغيرات معرفية وسلوكية، ونوبات صرع، وفقدان القدرة على المشي. [ ٥٠ ] من الشائع أن يُصاب المرضى باضطرابات في نظم القلب وصعوبة في تناول الطعام مع تقدم المرض. [ ٥٠ ] يعتمد تشخيص مرض باتن على مجموعة من المعايير: العلامات والأعراض السريرية، وفحوصات العين، وتخطيط كهربية الدماغ (EEG)، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ (MRI). [ ٤٩ ] يتم تأكيد التشخيص المُستمد من هذه النتائج عن طريق الاختبارات الجينية والكيميائية الحيوية. [ ٤٩ ] في السنوات الأخيرة فقط، تم ابتكار المزيد من النماذج لتسريع عملية البحث عن طرق لعلاج مرض باتن. [ ٤٩ ]

مرض كروتزفيلد-جاكوب

مرض كروتزفيلد-جاكوب (CJD) هو مرض بريوني يتميز بتطور سريع للخرف. [ 52 ] تتجمع بروتينات مطوية بشكل خاطئ تُسمى البريونات في أنسجة المخ، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية. [ 53 ] مرض كروتزفيلد-جاكوب المتغير (vCJD) هو الشكل المعدي الذي ينتقل عن طريق لحم بقرة مصابة باعتلال الدماغ الإسفنجي البقري ، المعروف أيضًا باسم جنون البقر. [ 54 ]

اعتلال الدماغ الرضحي المزمن

اعتلال الدماغ الرضحي المزمن (CTE) هو مرض تنكسي عصبي متفاقم يرتبط بتكرار إصابات الرأس، بما في ذلك الارتجاجات الدماغية والارتجاجات الخفيفة. [ 55 ] وهو شكل من أشكال اعتلال تاو ، يتميز بتراكم غير طبيعي لبروتين تاو مفرط الفسفرة في الخلايا العصبية والخلايا النجمية، وخاصة حول الأوعية الدموية الصغيرة في أعماق التلافيف القشرية بتوزيع غير منتظم. [ 55 ] [ 56 ] قد تساهم هذه العملية المرضية في التدهور التدريجي لأنسجة الدماغ وضعف الوظائف العصبية. [ 55 ]

تشمل المظاهر السريرية لاعتلال الدماغ الرضحي المزمن أعراضًا معرفية وسلوكية ومزاجية وحركية، مثل ضعف الذاكرة، والاندفاع، والاكتئاب ، والعدوانية، ومشاكل في الحركة والتنسيق. [ 55 ] [ 57 ] قد تظهر الأعراض بعد سنوات أو عقود من التعرض لإصابات متكررة في الرأس. [ 55 ] يُشخَّص اعتلال الدماغ الرضحي المزمن بشكل قاطع من خلال الفحص النسيجي العصبي بعد الوفاة. [ 55 ] وقد تم تشخيص هذه الحالة بشكل متكرر لدى الأفراد الذين لديهم تاريخ من إصابات الرأس المتكررة، بما في ذلك رياضيي الرياضات الاحتكاكية والعسكريين. [ 55 ] ولا تزال العلاقة بين إصابات الرأس المتكررة، واعتلال الدماغ الرضحي المزمن، وظهور الأعراض السريرية مجالًا نشطًا للبحث. [ 55 ] [ 58 ]

عوامل الخطر

شيخوخة

يُعدّ التقدم في السن عامل الخطر الأكبر للإصابة بالأمراض التنكسية العصبية . وتساهم طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا ، بالإضافة إلى الإجهاد التأكسدي، في عملية الشيخوخة. [ 59 ] يظهر العديد من هذه الأمراض في مراحل متأخرة من العمر، مما يعني وجود عامل ما يتغير مع تقدم العمر في كل مرض. [ 9 ] ومن العوامل الثابتة في كل مرض، أن الخلايا العصبية تفقد وظيفتها تدريجيًا مع تقدم المرض في العمر. وقد طُرحت فرضية مفادها أن تراكم تلف الحمض النووي يُمثل الرابط السببي الأساسي بين الشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية. [ 60 ] [ 61 ] ويعاني ما بين 20 و40% من الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 60 و78 عامًا من انخفاض ملحوظ في الأداء المعرفي في عدة مجالات، بما في ذلك الذاكرة العاملة والمكانية والعرضية، وسرعة المعالجة. [ 62 ]

العدوى

المخاطر الناجمة عن التعرض للفيروسات وفقًا لدراسة واحدة أجريت على بنك حيوي [ 63 ]

تشير دراسة استخدمت السجلات الصحية الإلكترونية إلى أن التعرض لـ 45 فيروسًا (تم تأكيد 22 منها باستخدام بنك البيانات الحيوية في المملكة المتحدة ) يمكن أن يزيد بشكل كبير من مخاطر الإصابة بأمراض التنكس العصبي، بما في ذلك حتى 15 عامًا بعد الإصابة. [ 63 ] [ 64 ]

الآليات

علم الوراثة

تنتج العديد من الأمراض التنكسية العصبية عن طفرات جينية ، يقع معظمها في جينات غير مترابطة تمامًا. في العديد من هذه الأمراض، يشترك الجين الطافر في سمة واحدة: تكرار ثلاثية النيوكليوتيدات CAG. تشفر CAG الحمض الأميني غلوتامين . ويؤدي تكرار CAG إلى تكوين سلسلة متعددة الغلوتامين (polyQ) . تُعرف الأمراض المرتبطة بهذه الطفرات باضطرابات تكرار النيوكليوتيدات الثلاثية . [ 65 ] [ 66 ]

تُسبب تكرارات البولي جلوتامين عادةً أمراضًا سائدة. يمكن أن تكتسب بقايا الجلوتامين الزائدة خصائص سامة عبر طرق متنوعة، تشمل طي البروتين غير المنتظم ومسارات تحلله، وتغير التموضع داخل الخلية، والتفاعلات غير الطبيعية مع بروتينات خلوية أخرى. [ 65 ] غالبًا ما تستخدم دراسات البولي جلوتامين نماذج حيوانية متنوعة نظرًا لوجود مُحفز واضح ومحدد - وهو تمدد التكرار. وقد أُجريت أبحاث مكثفة باستخدام نماذج الديدان الأسطوانية ( C. elegans )، وذبابة الفاكهة ( Drosophila )، والفئران، والرئيسيات غير البشرية. [ 66 ] [ 67 ]

تنتج تسعة أمراض عصبية تنكسية وراثية عن توسع ثلاثي النوكليوتيدات CAG وسلسلة polyQ، بما في ذلك مرض هنتنغتون ورنح المخيخ الشوكي . [ 68 ]

علم التخلق

لقد ثبت وجود تعديلات فوق جينية لبعض الجينات في هذا النوع من الأمراض. ومن الأمثلة على ذلك جين FKBP5 ، الذي يزداد تعبيره تدريجياً مع التقدم في العمر، وقد ارتبط بمراحل براك وزيادة اعتلال تاو في كل من التجارب المخبرية ونماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر. [ 69 ]

طي البروتين بشكل خاطئ

تُصنف العديد من الأمراض التنكسية العصبية ضمن اعتلالات البروتين، لارتباطها بتجمع البروتينات المطوية بشكل خاطئ . وتُعد سمية البروتين إحدى الآليات الرئيسية للعديد من الأمراض التنكسية العصبية. [ 70 ]

الآليات داخل الخلايا

مسارات تحلل البروتين

يُعدّ كلٌّ من مرض باركنسون ومرض هنتنغتون من الأمراض التي تظهر في مراحل متأخرة من العمر، ويرتبطان بتراكم البروتينات السامة داخل الخلايا. تُعرف الأمراض الناجمة عن تجمّع البروتينات باسم اعتلالات البروتين ، وتنتج بشكل أساسي عن تجمّعات في التراكيب التالية: [ 9 ]

  • السيتوسول، على سبيل المثال مرض باركنسون ومرض هنتنغتون
  • النواة، على سبيل المثال رنح المخيخ الشوكي من النوع 1 (SCA1)
  • الشبكة الإندوبلازمية (ER)، (كما هو الحال مع طفرات نيوروسيربين التي تسبب اعتلال الدماغ العائلي مع أجسام نيوروسيربين المضمنة)
  • البروتينات المفرزة خارج الخلية، بيتا النشواني في مرض الزهايمر

هناك طريقتان رئيسيتان تستخدمهما الخلايا حقيقية النواة لإزالة البروتينات أو العضيات المزعجة:

  • نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم: يُعد بروتين اليوبيكويتين، إلى جانب الإنزيمات، أساسيًا لتحلل العديد من البروتينات التي تُسبب اعتلالات بروتينية، بما في ذلك تكرارات البولي كيو وبروتينات ألفا-سينوكلين. تشير الأبحاث إلى أن إنزيمات البروتيازوم قد لا تتمكن من شطر هذه البروتينات غير المنتظمة بشكل صحيح، مما قد يؤدي إلى تكوين أنواع أكثر سمية. هذا هو المسار الرئيسي الذي تستخدمه الخلايا لتحليل البروتينات. [ 9 ]
    • يتوافق انخفاض نشاط البروتيازوم مع النماذج التي تتشكل فيها تجمعات البروتين داخل الخلايا. ولا يزال من غير المعروف ما إذا كانت هذه التجمعات سببًا أم نتيجة للتنكس العصبي. [ 9 ]
  • مسارات الالتهام الذاتي-الجسيمات الحالة: شكل من أشكال الموت الخلوي المبرمج ، يصبح هذا المسار مفضلاً عندما يكون البروتين عرضة للتكتل، أي أنه ركيزة ضعيفة للبروتيازوم. يمكن تقسيم هذا إلى شكلين من الالتهام الذاتي: الالتهام الذاتي الكلي والالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة . [ 9 ]
    • تُشارك عملية الالتهام الذاتي الكلي في إعادة تدوير المغذيات من الجزيئات الكبيرة في حالات المجاعة، وبعض مسارات الاستماتة الخلوية، وفي حال غيابها، تؤدي إلى تكوين تجمعات اليوبيكويتين. تُظهر التجارب على الفئران التي تم فيها تعطيل جين الالتهام الذاتي الكلي في الخلايا العصبية فقط، ظهور تجمعات داخل الخلايا العصبية تؤدي إلى التنكس العصبي. [ 9 ]
    • قد تؤدي عيوب الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة إلى التنكس العصبي. وقد أظهرت الأبحاث أن البروتينات الطافرة ترتبط بمستقبلات مسار الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة على غشاء الليزوزوم، وبذلك تمنع تحللها الذاتي بالإضافة إلى تحلل الركائز الأخرى. [ 9 ]

تلف الغشاء

قد يُساهم تلف أغشية العضيات بفعل البروتينات أحادية أو متعددة الوحدات في هذه الأمراض. يُمكن لبروتين ألفا-سينوكلين أن يُتلف الأغشية عن طريق تحفيز انحنائها، [ 26 ] ويُسبب تكوين أنابيب وحويصلات واسعة النطاق عند حضنه مع حويصلات الفوسفوليبيد الاصطناعية. [ 26 ] إضافةً إلى ذلك، يُمكن لأنواع ألفا-سينوكلين متعددة الوحدات أن تُشكل مسامًا نانوية في الأغشية الدهنية، مما يُساهم في تمزق الغشاء. [ 71 ] تتكون الأنابيب المُتشكلة من هذه الحويصلات الدهنية من أنابيب ميسيلية وأنابيب ثنائية الطبقة. يُعد التحفيز الواسع لانحناء الغشاء ضارًا بالخلية، وسيؤدي في النهاية إلى موتها. بصرف النظر عن التراكيب الأنبوبية، يُمكن لبروتين ألفا-سينوكلين أيضًا أن يُشكل جسيمات نانوية من البروتينات الدهنية تُشبه البروتينات الشحمية.

خلل الميتوكوندريا

يُعدّ مسار موت الخلايا المبرمج الداخلي للميتوكوندريا الشكل الأكثر شيوعًا لموت الخلايا في الأمراض التنكسية العصبية. يتحكم هذا المسار في تنشيط كاسبيز-9 من خلال تنظيم إطلاق السيتوكروم سي من الحيز بين غشائي الميتوكوندريا . تُعتبر أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) نواتج ثانوية طبيعية لنشاط سلسلة التنفس الميتوكوندري. ويتم تنظيم تركيزها بواسطة مضادات الأكسدة الميتوكوندرية، مثل ديسموتاز الفائق المنغنيزي (SOD2) وبيروكسيداز الجلوتاثيون . ويُعدّ الإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ( الإجهاد التأكسدي ) سمةً أساسيةً لجميع الاضطرابات التنكسية العصبية. بالإضافة إلى توليد أنواع الأكسجين التفاعلية، تُشارك الميتوكوندريا أيضًا في وظائف حيوية، بما في ذلك توازن الكالسيوم، وموت الخلايا المبرمج، وانشطار الميتوكوندريا واندماجها ، وتركيز الدهون في أغشية الميتوكوندريا، وانتقال نفاذية الميتوكوندريا. من المرجح أن يشمل مرض الميتوكوندريا المؤدي إلى التنكس العصبي، على الأقل إلى حد ما، جميع هذه الوظائف. [ 72 ]

هناك أدلة قوية على أن خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي يلعبان دورًا سببيًا في نشأة الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك أربعة من الأمراض الأكثر شهرة وهي مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون ، والتصلب الجانبي الضموري . [ 59 ]

تُعدّ الخلايا العصبية عرضةً بشكل خاص للتلف التأكسدي نظرًا لنشاطها الأيضي القوي المرتبط بمستويات النسخ العالية ، واستهلاك الأكسجين المرتفع، وضعف دفاعاتها المضادة للأكسدة . [ 73 ] [ 74 ]

تلف الحمض النووي

يستقلب الدماغ ما يصل إلى خُمس الأكسجين المُستهلك، وتُعدّ أنواع الأكسجين التفاعلية الناتجة عن عملية الأيض التأكسدي مصدرًا رئيسيًا لتلف الحمض النووي في الدماغ . يُعدّ تلف الحمض النووي للخلايا ضارًا بشكل خاص لأنه المخطط الأساسي لإنتاج البروتين، وعلى عكس الجزيئات الأخرى، لا يُمكن استبداله ببساطة عن طريق إعادة التركيب. قد تؤدي حساسية الخلايا العصبية غير المنقسمة لتلف الحمض النووي (مثل الآفات التأكسدية أو أنواع معينة من انقطاعات سلاسل الحمض النووي)، إلى جانب التراجع التدريجي في نشاط آليات الإصلاح ، إلى تراكم تلف الحمض النووي مع التقدم في السن، مما يُساهم في شيخوخة الدماغ والتنكس العصبي. [ 75 ] تُعدّ انقطاعات سلسلة الحمض النووي المفردة شائعة، وترتبط بمرض التنكس العصبي المعروف باسم ترنح الحركة العينية . [ 76 ] [ 74 ] يرتبط ازدياد تلف الحمض النووي التأكسدي في الدماغ بمرض الزهايمر ومرض باركنسون . [ 76 ] تم ربط خلل إصلاح الحمض النووي باضطرابات تنكسية عصبية مثل مرض الزهايمر، والتصلب الجانبي الضموري ، وترنح توسع الشعيرات ، ومتلازمة كوكيين ، ومرض باركنسون، وجفاف الجلد المصطبغ . [ 76 ] [ 75 ]

النقل المحوري

لوحظ تورم المحاور العصبية وتكوّن الكريات المحورية في العديد من الأمراض التنكسية العصبية المختلفة. يشير هذا إلى أن المحاور العصبية المعيبة لا تقتصر على الخلايا العصبية المريضة فحسب، بل قد تُسبب أيضًا ضررًا مرضيًا معينًا نتيجة لتراكم العضيات. يمكن أن يتعطل النقل المحوري عبر آليات متنوعة، بما في ذلك تلف الكينيسين والداينين ​​السيتوبلازمي ، والأنيبيبات الدقيقة ، والحمولات، والميتوكوندريا . [ 25 ] عندما يتعطل النقل المحوري بشدة، غالبًا ما يتم تحفيز مسار تنكسي يُعرف باسم التنكس الشبيه بالوولير . [ 77 ]

موت الخلايا المبرمج

الموت الخلوي المبرمج (PCD) هو موت الخلية بأي شكل من الأشكال، بوساطة برنامج داخل خلوي. [ 78 ] يمكن تنشيط هذه العملية في الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون، والتصلب الجانبي الضموري، ومرض الزهايمر، ومرض هنتنغتون. [ 79 ] قد يكون الموت الخلوي المبرمج الملاحظ في الأمراض التنكسية العصبية مسببًا للمرض بشكل مباشر؛ أو قد يحدث استجابةً لإصابات أو أمراض أخرى. [ 10 ]

موت الخلايا المبرمج (النوع الأول)

الاستماتة هي شكل من أشكال الموت الخلوي المبرمج في الكائنات متعددة الخلايا. وهي أحد الأنواع الرئيسية للموت الخلوي المبرمج، وتتضمن سلسلة من الأحداث الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى شكل مميز للخلية وموتها.

  • مسارات موت الخلايا الخارجية: تحدث عندما تقوم عوامل خارج الخلية بتنشيط مستقبلات موت سطح الخلية (مثل Fas) مما يؤدي إلى تنشيط الكاسباز -8 أو -10. [ 10 ]
  • المسارات الداخلية للاستماتة: تنتج عن إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا أو خلل في الشبكة الإندوبلازمية، مما يؤدي إلى تنشيط كاسبيز-9. النواة وجهاز جولجي عضيات أخرى تحتوي على مستشعرات للضرر، والتي يمكن أن توجه الخلايا نحو مسارات الاستماتة. [ 10 ] [ 80 ]

تقوم الكاسبازات (بروتيازات حمض السيستين-الأسبارتيك) بقطع البروتينات عند بقايا أحماض أمينية محددة للغاية . يوجد نوعان من الكاسبازات: الكاسبازات البادئة والكاسبازات المنفذة . تقوم الكاسبازات البادئة بقطع الأشكال غير النشطة من الكاسبازات المنفذة، مما يؤدي إلى تنشيط الكاسبازات المنفذة التي بدورها تقوم بقطع بروتينات أخرى، مما يؤدي إلى بدء عملية الاستماتة الخلوية. [ 10 ]

الالتهام الذاتي (النوع الثاني)

الالتهام الذاتي هو شكل من أشكال البلعمة داخل الخلايا ، حيث تستهلك الخلية بنشاط العضيات التالفة أو البروتينات المطوية بشكل خاطئ عن طريق تغليفها في جسيم الالتهام الذاتي ، الذي يندمج مع الليزوزوم لتدمير محتوياته. ولأن العديد من الأمراض التنكسية العصبية تُظهر تجمعات بروتينية غير عادية، يُفترض أن عيوب الالتهام الذاتي قد تكون آلية شائعة للتنكس العصبي. [ 10 ]

السيتوبلازمي (النوع الثالث)

يمكن أن يحدث موت الخلايا المبرمج أيضًا عبر عمليات غير استماتية، تُعرف أيضًا بالنوع الثالث أو موت الخلايا السيتوبلازمي. على سبيل المثال، قد ينتج موت الخلايا المبرمج من النوع الثالث عن سمية عوامل التغذية، أو فرط تنشيط مستقبلات عوامل التغذية. يمكن أن تُسبب السموم الخلوية التي تُحفز موت الخلايا المبرمج نخرًا عند التركيزات المنخفضة، أو نخرًا جزئيًا (مزيج من الاستماتة والنخر) عند التركيزات العالية. لا يزال من غير الواضح تمامًا أي مزيج من الاستماتة، وغير الاستماتة، والنخر يُسبب أنواعًا مختلفة من النخر الجزئي. [ 10 ]

ترانسغلوتاميناز

إنزيمات الترانسغلوتاميناز هي إنزيمات بشرية موجودة في كل مكان في جسم الإنسان، وخاصة في الدماغ. [ 81 ]

تتمثل الوظيفة الرئيسية لإنزيمات الترانسغلوتاميناز في ربط البروتينات والببتيدات داخل الجزيئات وبينها، من خلال نوع من الروابط التساهمية تسمى روابط الأيزوببتيد ، في تفاعل يسمى نقل الأميد أو الربط المتقاطع . [ 81 ]

يؤدي ارتباط هذه البروتينات والببتيدات بإنزيم الترانسغلوتاميناز إلى تكتلها معًا. وتصبح التراكيب الناتجة شديدة المقاومة للتفكك الكيميائي والميكانيكي. [ 81 ]

تشترك معظم الأمراض التنكسية العصبية البشرية ذات الصلة في خاصية وجود هياكل غير طبيعية تتكون من البروتينات والببتيدات . [ 81 ]

لكل من هذه الأمراض التنكسية العصبية بروتين أو ببتيد رئيسي واحد (أو عدة بروتينات أو ببتيدات) محددة. في مرض الزهايمر ، يكونان بروتين بيتا النشواني وبروتين تاو . في مرض باركنسون ، يكون بروتين ألفا-سينوكلين . في مرض هنتنغتون ، يكون بروتين هنتنغتين . [ 81 ]

ركائز الترانسغلوتاميناز : ثبت أن بروتين بيتا النشواني ، وبروتين تاو ، وبروتين ألفا-سينوكلين، وبروتين هنتنغتين هي ركائز للترانسغلوتاميناز في المختبر أو فيالجسم الحي، أي أنه يمكن ربطها بواسطة الترانسغلوتاميناز بروابط تساهمية مع بعضها البعض، وربما مع أي ركيزة أخرى للترانسغلوتاميناز في الدماغ. [ 81 ]

زيادة التعبير عن الترانسغلوتاميناز : لقد ثبت أنه في هذه الأمراض التنكسية العصبية (مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، ومرض هنتنغتون)يزداد التعبير عن إنزيم الترانسغلوتاميناز . [ 81 ]

وجود روابط الأيزوببتيد في هذه التراكيب: تم ​​الكشف عن وجود روابط الأيزوببتيد (نتيجة تفاعل الترانسغلوتاميناز ) في التراكيب غير الطبيعية التي تميز هذه الأمراض التنكسية العصبية . [ 81 ]

التموضع المشترك: تم الكشف عن التموضع المشترك للروابط الإيزوببتيدية التي تتوسطها الترانسغلوتاميناز مع هذه التراكيب غير الطبيعية في تشريح أدمغة المرضى المصابين بهذه الأمراض. [ 81 ]

إدارة

عملية التنكس العصبي غير مفهومة جيداً، لذا فإن الأمراض الناجمة عنها ليس لها علاج حتى الآن.

النماذج الحيوانية في البحوث

في سياق البحث عن علاجات فعّالة (بدلاً من الرعاية التلطيفية )، يستخدم الباحثون نماذج حيوانية للأمراض لاختبار العوامل العلاجية المحتملة. توفر الكائنات النموذجية وسيلة غير مكلفة وسريعة نسبيًا لأداء وظيفتين رئيسيتين: تحديد الهدف والتحقق من صحته. يساعد هذان العاملان معًا في إظهار قيمة أي استراتيجيات علاجية أو أدوية محددة عند محاولة تخفيف حدة المرض. ومن الأمثلة على ذلك دواء ديميبون من شركة ميديفيشن. في عام 2009، كان هذا الدواء في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لاستخدامه في علاج مرض الزهايمر، وكذلك في المرحلة الثانية من التجارب السريرية لاستخدامه في علاج مرض هنتنغتون. [ 66 ] في مارس 2010، نُشرت نتائج المرحلة الثالثة من التجارب السريرية؛ حيث فشل دواء ديميبون التجريبي لعلاج مرض الزهايمر في تجربة CONNECTION المحورية التي أُجريت على مرضى يعانون من مرض خفيف إلى متوسط. [ 82 ] مع تجربة CONCERT، فشلت المرحلة الثالثة المتبقية من التجارب السريرية التي أجرتها شركتا فايزر وميديفيشن على دواء دايميبون (لاتريبريدين) لعلاج مرض الزهايمر في عام 2012، مما أدى فعلياً إلى إنهاء تطويره لهذا الاستخدام. [ 83 ]

في تجربة أخرى باستخدام نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر، ثبت أن الإعطاء الجهازي للببتيد الغني بالبرولين (PRP)-1 في منطقة ما تحت المهاد يوفر تأثيرات وقائية عصبية ويمكنه منع التنكس العصبي في بروتين بيتا النشواني 25-35 في الحصين. يشير هذا إلى أن PRP-1 قد يكون له قيمة علاجية. [ 84 ]

طرق أخرى للتحقيق

يُتيح تحلل البروتينات خيارات علاجية لمنع كلٍّ من تخليق البروتينات غير المنتظمة وتحللها. كما يوجد اهتمامٌ بتحفيز الالتهام الذاتي للمساعدة في إزالة تجمعات البروتينات المتورطة في التنكس العصبي. وينطوي كلا الخيارين على مسارات معقدة للغاية ما زلنا في بداية فهمها. [ 9 ]

يهدف العلاج المناعي إلى تعزيز جوانب الجهاز المناعي. وقد اقتُرحت لقاحات فعّالة وسلبية لعلاج مرض الزهايمر وأمراض أخرى؛ ومع ذلك، لا بد من إجراء المزيد من الأبحاث لإثبات سلامتها وفعاليتها لدى البشر. [ 85 ]

يُعدّ إنزيم بيتا سيكريتاز [ 86 ] هدفًا علاجيًا مُستهدفًا حاليًا لعلاج مرض الزهايمر ، إذ يُشارك في مسار معالجة الأميلويد الذي يُؤدي إلى تراكم البروتينات المرضي في الدماغ. عندما يتم ربط الجين المُشفّر لبروتين طليعة الأميلويد (APP) بواسطة إنزيم ألفا سيكريتاز [ 87 ] بدلًا من إنزيم بيتا سيكريتاز، لا يتم إنتاج بروتين بيتا أميلويد السام. يُمكن أن يُساهم التثبيط المُوجّه [ 88 ] لإنزيم بيتا سيكريتاز في منع موت الخلايا العصبية المسؤول عن أعراض مرض الزهايمر.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 إركينين، مايكل ج.؛ كيم، مي-أوك؛ غيشويند، مايكل د. (أبريل 2018). "علم الأعصاب السريري وعلم الأوبئة للأمراض التنكسية العصبية الرئيسية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في علم الأحياء . 10 (4): 20. doi : 10.1101/cshperspect.a033118 . PMC 5880171. PMID 28716886 .  
  2. ↑ لامبتي آر إن، تشولاجين بي، تريفيدي آر، جوثوال إيه، لايك بي، سينغ جيه (فبراير 2022). " مراجعة للاضطرابات التنكسية العصبية الشائعة: الأساليب العلاجية الحالية والدور المحتمل للعلاجات النانوية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (3): 1851. Bibcode : 2022IJMSc..23.1851L . doi : 10.3390/ijms23031851 . PMC 8837071. PMID 35163773 .  
  3. ↑ "أساسيات الدماغ: حياة وموت العصبون | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية" . www.ninds.nih.gov . تاريخ الاطلاع: 12 يوليو 2024 .
  4. ↑ باتو، غوستافو؛ إسكريش، أنيرا؛ ريتر، بيترا؛ ديكو، غوستافو (31 مارس 2024). "اضطرابات ديناميكيات الدماغ الكاملة في تطور مرض الزهايمر: فهم تأثير بروتين بيتا النشواني وبروتين تاو". bioRxiv 10.1101/2024.03.29.587333 . 
  5. ↑ بيريرا، تي إم سي؛ كوكو، إل زد؛ تون، إيه إم إم؛ ميريلس، إس إس؛ كامبوس-تويميل، إم؛ كامبانيارو، بي بي؛ فاسكيز، إي سي (20 نوفمبر 2021). "السيناريو الناشئ لمحور الأمعاء-الدماغ: التأثيرات العلاجية للكفير، وهو عنصر جديد، ضد الأمراض التنكسية العصبية" . مضادات الأكسدة . 10 (11): 1845. doi : 10.3390/antiox10111845 . PMC 8614795. PMID 34829716 .  
  6. ↑ ستيفنسون، ج؛ نوتما، إ؛ فان دير فالك، ب؛ أمور، س (يونيو 2018). "الالتهاب في الأمراض التنكسية العصبية في الجهاز العصبي المركزي" . علم المناعة . 154 (2): 204-219 . doi : 10.1111/imm.12922 . PMC 5980185. PMID 29513402 .  
  7. ↑ سينغ، أ؛ كوكريتي، ر؛ ساسو، ل؛ كوكريتي، س (22 أبريل 2019). "الإجهاد التأكسدي: عامل رئيسي في الأمراض التنكسية العصبية" . مجلة Molecules . 24 (8): 1583. doi : 10.3390/molecules24081583 . PMC 6514564. PMID 31013638 .  
  8. ↑ "ما هو المرض التنكسي العصبي؟" . بحث JPND . 17 يوليو 2014. تم الاطلاع عليه في 7 فبراير 2015 .
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 روبينشتاين دي سي (أكتوبر 2006). "أدوار مسارات تحلل البروتين داخل الخلايا في التنكس العصبي". نيتشر . 443 ( 7113): 780-786 . Bibcode : 2006Natur.443..780R . doi : 10.1038/nature05291 . PMID 17051204. S2CID 4411895 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 Bredesen DE، Rao RV، Mehlen P (أكتوبر 2006). "موت الخلايا في الجهاز العصبي" . طبيعة . 443 (7113): 796–802 . بيب كود : 2006Natur.443..796B . دوى : 10.1038 / طبيعة05293 . بمك 3970704 . بميد 17051206 .  
  11. ↑ التقرير العالمي عن حالة استجابة الصحة العامة للخرف (ملف PDF) . جنيف: منظمة الصحة العالمية. 2021. ISBN 978-92-4-003324-5تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 أكتوبر 2022 .
  12. ^ أوفادي، جوديت؛ أوروسز، فيرينك (2009). طي البروتين واختلاله: الأمراض التنكسية العصبية . التركيز على البيولوجيا الهيكلية. دوردريخت، هولندا، نيويورك، لندن: سبرينغر. رقم ISBN 978-1-4020-9434-7.
  13. ↑ "الصفحة الرئيسية للمجلة" . الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية الخلوية . سبرينغر. 2024. doi : 10.1007/12013.1559-0283 . ISSN 1559-0283 . 
  14. ↑ وينك جي إل (2003). "التغيرات المرضية العصبية في مرض الزهايمر". مجلة الطب النفسي السريري . 64 (ملحق 9): 7-10 . PMID 12934968 . 
  15. ↑ لوك، م.م. (27 أكتوبر 2013). معضلة الزهايمر: تشابكات الخرف والشيخوخة . مطبعة جامعة برينستون. ISBN 978-1-4008-4846-1. OCLC 859536969 . 
  16. ^ سفوب ستراك، دوبرافكا؛ كونجيفود، مارسيلا؛ سجود، مارينا؛ نيكولاك بيركوفيتش، ماتيا؛ نديك إرجافيك، جوردانا؛ فويك، باربرا. سيميتش، جوران؛ فوكيتش، فانا؛ ميميكا، نينوسلاف؛ بيفاك، نيلا (2021). "تخصيص رعاية وعلاج مرض الزهايمر: نظرة عامة" . علم الصيدلة الجيني والطب الشخصي . 14 : 631-653 . دوى : 10.2147/PGPM.S284615 . بمك 8169052 . بميد 34093032 .  
  17. 1 2 آرتشر إم سي، هول بي إتش، مورغان جيه سي (2017). " [ ص2-430 ] : دقة التشخيص السريري لمرض الزهايمر في مراكز الزهايمر (ADCS)" . الزهايمر والخرف . 13 (7S_Part_16): 800-1 . doi : 10.1016/j.jalz.2017.06.1086 . S2CID 54359937 . 
  18. ↑ بريلر سي، باور تي، ميترغر جي، كريبس بي، كريتزشمار إتش إيه، هيرمز جيه (يوليو 2006). " يُعدَّل تكوين المشابك ووظيفتها بواسطة البروتين السلائفي للأميلويد" . مجلة علم الأعصاب . 26 (27): 7212-21 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006 . PMC 6673945. PMID 16822978 .  
  19. ↑ تيرنر، بي آر، أوكونور، كيه، تيت، دبليو بي، أبراهام، دبليو سي (مايو 2003). "أدوار بروتين طليعة الأميلويد وشظاياه في تنظيم النشاط العصبي، والمرونة العصبية، والذاكرة". التقدم في علم الأحياء العصبي . 70 (1): 1-32 . doi : 10.1016/S0301-0082(03)00089-3 . PMID 12927332. S2CID 25376584 .  
  20. ↑ هوبر، ن.م. (أبريل 2005). "أدوار التحلل البروتيني وجزر الدهون في معالجة بروتين طليعة الأميلويد وبروتين البريون". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 33 (الجزء 2): 335-338 . doi : 10.1042/BST0330335 . PMID 15787600 . 
  21. ↑ تيرابوشي ب، هانسن ل.أ، ثال ل.ج، كوري-بلوم ج (يونيو 2004). "أهمية اللويحات العصبية والتشابكات في تطور مرض الزهايمر". علم الأعصاب . 62 (11): 1984-1989 . doi : 10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A . PMID 15184601. S2CID 25017332 .  
  22. ↑ أونيشي إس ، تاكانو ك (مارس 2004). " ألياف الأميلويد من منظور طي البروتين" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 (5): 511-524 . doi : 10.1007/s00018-003-3264-8 . PMC 11138910. PMID 15004691. S2CID 25739126 .   
  23. ^ الباز أ، كاركايون إل، كاب إس، مويسان إف (يناير 2016). “وبائيات مرض باركنسون”. مراجعة العصبية . 172 (1): 14-26 . دوى : 10.1016/j.neurol.2015.09.012 . بميد 26718594 . 
  24. ↑ "اكتشاف آلية مرض باركنسون"، أخبار أبحاث HHMI مؤرشفة في 2020-03-06 في Wayback Machine بتاريخ 22 يونيو 2006.
  25. 1 2 3 دي فوس كيه جيه، جريرسون إيه جيه، أكيرلي إس، ميلر سي سي (2008). "دور النقل المحوري في الأمراض التنكسية العصبية". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 31 : 151-173 . doi : 10.1146/annurev.neuro.31.061307.090711 . PMID 18558852 . 
  26. 1 2 3 فاركي جي، إيساس جي إم، ميزونو إن، جنسن إم بي، بهاتيا في كيه، جاو سي سي، وآخرون . (أكتوبر 2010). "إن تحريض انحناء الغشاء والأنابيب هي سمات شائعة للبروتينات السينوكلينات والبروتينات الدهنية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (42): 32486–93 . دوى : 10.1074/jbc.M110.139576 . بمك 2952250 . بميد 20693280 .   
  27. ↑ ديفيس، أ.أ.، أندروسكا، ك.م.، بينيتيز، ب.أ.، راسيت، ب.أ.، بيرلموتر، ج.س.، كروتشاجا، س. (يناير 2016). " تؤثر المتغيرات في جينات GBA وSNCA وMAPT على خطر الإصابة بمرض باركنسون، وسن ظهوره، وتطوره" . علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 37 : 209.e1–209.e7. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2015.09.014 . PMC 4688052. PMID 26601739 .  
  28. 1 2 3 شميدت، نيلي؛ باشين، لورا؛ ويت، كارستن (16 نوفمبر 2020). ميرابيلا، جيوفاني (محرر). " قد يؤدي التقييم الذاتي غير الصحيح لوظيفة الشم لدى مرضى باركنسون إلى تضليل طبيب الأعصاب" . مرض باركنسون . 2020 : 1-5 . doi : 10.1155/2020/7548394 . PMC 7683170. PMID 33274040 .  
  29. ↑ هيل-بيرنز، إيرين م.؛ ديبيليوس، جوستين و.؛ مورتون، جيمس ت.؛ ويسيمان، ويليام ت.؛ لويس، ماثيو ر.؛ والين، زاكاري د.؛ بيدادا، شيامال د.؛ فاكتور، ستيوارت أ.؛ مولهو، إريك؛ زابيتيان، سايروس ب.؛ نايت، روب (مايو 2017). "مرض باركنسون وأدوية مرض باركنسون لهما بصمات مميزة للميكروبيوم المعوي: مرض باركنسون، والأدوية، والميكروبيوم المعوي" . اضطرابات الحركة . 32 (5): 739-749 . doi : 10.1002/mds.26942 . PMC 5469442. PMID 28195358 .  
  30. ↑ بورفيس د، أوغسطين جي إيه، فيتزباتريك د، هول دبليو، لامانتيا إيه إس، ماكنمارا جي أو، ويليامز إس إم (2001). "الدوائر داخل نظام العقد القاعدية" . في بورفيس د (محرر). علم الأعصاب ( الطبعة الثانية). سندرلاند، ماساتشوستس: سيناور أسوشيتس. ISBN  978-0-87893-742-4NBK10847.
  31. ↑ إسترادا سانشيز إيه إم، ميخيا-تويبر جيه، ماسيو إل (أبريل 2008). "موت الخلايا العصبية الناتج عن السمية الاستثارية وآلية مرض هنتنغتون". أرشيف البحوث الطبية . 39 (3): 265-276 . doi : 10.1016/j.arcmed.2007.11.011 . PMID 18279698 . 
  32. ↑ لوبسيجر سي إس، وكليفلاند دي دبليو (نوفمبر 2007). "الخلايا الدبقية كمكونات جوهرية للأمراض التنكسية العصبية غير الخلوية الذاتية" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 10 (11): 1355-1360 . doi : 10.1038/nn1988 . PMC 3110080. PMID 17965655 .  
  33. ↑ بورفيس 2001 ، المربع أ. مرض هنتنغتون
  34. ↑ كروسمان، أ. ر . (مايو 2000). "التشريح الوظيفي لاضطرابات الحركة" . مجلة التشريح . 196 (الجزء 4) (4): 519-25 . doi : 10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x . PMC 1468094. PMID 10923984 .  
  35. 1 2 بارنات، مونيا؛ كابيزي، مارياكريستينا؛ أباريسيو، استير؛ بولودا، سوزانا؛ ويناجل، دوريس؛ كاشر، راضية؛ قاسم، ريان؛ لينوار، صوفي؛ أغاسي، فابيان؛ براز، باربرا Y.؛ ليو ، جيه بينغ (2020-08-14). "مرض هنتنغتون يغير النمو العصبي البشري" . علوم . 369 (6505): 787–793 . بيب كود : 2020Sci...369..787B . دوى : 10.1126/science.aax3338 . بمك 7859879 . بميد 32675289 .  
  36. ↑ لاباديا ج، موريموتو ر.إ. (أغسطس 2013). "مرض هنتنغتون: الآليات الجزيئية الكامنة والمفاهيم الناشئة" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 38 (8): 378-385 . doi : 10.1016/j.tibs.2013.05.003 . PMC 3955166. PMID 23768628 .  
  37. 1 2 "التصلب المتعدد: الأمل من خلال البحث | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية" . www.ninds.nih.gov . تاريخ الاسترجاع: 30 نوفمبر 2020 .
  38. ↑ كامارا-ليماروي، كارلوس ر. (2024-12-01). "التصلب المتعدد والتعريفات البيولوجية في الأمراض التنكسية العصبية" . التصلب المتعدد والاضطرابات ذات الصلة . 92 106175. doi : 10.1016/j.msard.2024.106175 . ISSN 2211-0348 . 
  39. ↑ كوفمان، ديفيد مايلاند؛ ميلستين، مارك جيه. (2013-01-01)، "الفصل 15 - التصلب المتعدد" ، علم الأعصاب السريري لكوفمان للأطباء النفسيين (الطبعة السابعة) ، فيلادلفيا: دبليو بي سوندرز، الصفحات 329-349 ، رقم ISBN  978-0-7234-3748-2تم الاطلاع عليه بتاريخ 2020-12-07
  40. 1 2 3 ستيس، بيتر ك.؛ تسوتسوي، شيجيكي (13 ديسمبر 2019). " التطورات الحديثة في فهم التصلب المتعدد" . F1000Research . 8 : 2100. doi : 10.12688/f1000research.20906.1 . PMC 6915812. PMID 31885862 .  
  41. ↑ إيرفين، ك. أ.؛ بلاكيمور، و. ف. (2008). "إعادة التميلين تحمي المحاور العصبية من تنكس المحاور المرتبط بإزالة التميلين" . الدماغ . 131 (6): 1464-1477 . CiteSeerX 10.1.1.328.2931 . doi : 10.1093/brain/awn080 . PMID 18490361 .  
  42. مين واي جي، تشوي إس جيه، هونغ واي إتش، كيم إس إم، شين جيه واي، سونغ جيه جيه (سبتمبر 2020). " ضمور عضلات الساق المنفصل في التصلب الجانبي الضموري/مرض العصبون الحركي: علامة 'الساق المنقسمة'" . التقارير العلمية . 10 (1) 15661. Bibcode : 2020NatSR..1015661M . doi : 10.1038/s41598-020-72887-7 . PMC 7518279. PMID 32973334 .  
  43. 1 2 3 4 كوين سي، إدموندسون سي، داهودوالا إن، إلمان إل (أبريل 2020). "مقياس موثوق وفعال لتقييم عبء مرض العصبون الحركي العلوي في التصلب الجانبي الضموري". العضلات والأعصاب . 61 (4): 508-511 . doi : 10.1002/mus.26764 . PMID 31743477. S2CID 208186566 .  
  44. ↑ ناغاي م، ري د.ب، ناغاتا ت، شالازونيتيس أ، جيسيل ت.م، ويشترلي هـ، برزيبورسكي س (مايو 2007). "الخلايا النجمية التي تُعبر عن طفرة SOD1 المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري تُطلق عوامل سامة بشكل انتقائي للخلايا العصبية الحركية" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 10 (5): 615-22 . doi : 10.1038/nn1876 . PMC 3799799. PMID 17435755 .  
  45. ↑ دي جورجيو إف بي، كاراسكو إم إيه، سياو إم سي، مانياتيس تي، إيغان كيه (مايو 2007). "تأثير الخلايا الدبقية غير الخلوية على الخلايا العصبية الحركية في نموذج التصلب الجانبي الضموري القائم على الخلايا الجذعية الجنينية" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 10 (5): 608-14 . doi : 10.1038/nn1885 . PMC 3139463. PMID 17435754 .  
  46. ↑ فاتناني، هيمالي؛ مانياتيس، توم (يونيو 2015). "الخلايا النجمية في الأمراض التنكسية العصبية" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 7 (6) a020628. doi : 10.1101/cshperspect.a020628 . ISSN 1943-0264 . PMC 4448607. PMID 25877220 .   
  47. ↑ جوليان جيه بي (مايو 2007). "التصلب الجانبي الضموري: الخلايا النجمية تنتقل كجيران قاتلين" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 10 (5): 535-537 . doi : 10.1038/nn0507-535 . PMID 17453052. S2CID 2987257 .  
  48. ١ ٢ "صحيفة حقائق مرض باتن | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية" . www.ninds.nih.gov . مؤرشف من الأصل في ٥ يناير ٢٠١٧. تم الاطلاع عليه في ٣٠ نوفمبر ٢٠٢٠ .
  49. 1 2 3 4 5 جونسون، تايلر ب.؛ كاين، جاكوب ت.؛ وايت، كاثرين أ.؛ راميريز-مونتياليغري، دينيا؛ بيرس، ديفيد أ.؛ وايمر، جيل م. (مارس 2019). "الوضع العلاجي لمرض باتن: العلاجات الحالية والآفاق المستقبلية" . مجلة نيتشر ريفيوز نيورولوجي . 15 (3): 161-178 . doi : 10.1038/s41582-019-0138-8 . PMC 6681450. PMID 30783219 .  
  50. 1 2 3 4 ماستن إم سي، ويليامز جيه دي، فيرميليون جيه، آدامز إتش آر، فيرهيل إيه، كولينز إيه، وآخرون . (يونيو 2020). "نظام تصنيف مراحل مرض CLN3: أداة جديدة للبحث السريري في مرض باتن" . علم الأعصاب . 94 (23): e2436– e2440 . doi : 10.1212/WNL.0000000000009454 . PMC 7455368. PMID 32300063 .   
  51. ↑ هارتنيت، ل. (30 سبتمبر 2019). "مرض باتن". ممارسة صعوبات التعلم . 22 (5): 22. doi : 10.7748/ldp.22.5.22.s16 . S2CID 241832253 . 
  52. ↑ "صحيفة حقائق مرض كروتزفيلد-جاكوب | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية" . www.ninds.nih.gov . المعاهد الوطنية للصحة. مؤرشفة من الأصل في 23 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليها في 31 مارس 2022 .
  53. ↑ "مرض كروتزفيلد-جاكوب - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 مارس 2022 .
  54. ↑ مركز أبحاث وتقييم المنتجات البيولوجية (12 أبريل 2019). "أسئلة وأجوبة حول مرض كروتزفيلد-جاكوب المتغير (vCJD) وعامل التخثر الثامن (pdFVIII)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه في 31 مارس 2022 .
  55. 1 2 3 4 5 6 7 8 موناكومي إس، بوكيت واي (6 أكتوبر 2024). "اعتلال الدماغ الرضحي المزمن" . ستات بيرلز، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاسترجاع في 20 يوليو 2026 .
  56. ↑ بينيك، كيفن ف.؛ كيرنز، نايجل ج.؛ كراري، جون ف.؛ وآخرون . (22 فبراير 2021). "الاجتماع التوافقي الثاني للمعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية/المعهد الوطني للتصوير الطبي الحيوي والهندسة الحيوية لتحديد المعايير المرضية العصبية لتشخيص اعتلال الدماغ الرضحي المزمن" . مجلة علم الأمراض العصبية وعلم الأعصاب التجريبي . 80 (3): 210-219 . doi : 10.1093/jnen/nlab001 . ISSN 1554-6578 . PMC 7899277. PMID 33611507 .    
  57. ↑ "اعتلال الدماغ الرضحي المزمن" . Synapse . 2026. تم الاسترجاع في 2026-07-20 .
  58. ↑ أسكن، بريتون م.؛ بريت، بنجامين ل.؛ بار، ويليام ب.؛ وآخرون . (2025-11-01). "اعتلال الدماغ الرضحي المزمن: تحديث لأحدث ما توصل إليه العلم ومراجعة سردية" . أخصائي علم النفس العصبي السريري . 39 (8): 2159-2183 . doi : 10.1080/13854046.2025.2454047 . ISSN 1744-4144 . PMC 12276948. PMID 39834035 .    
  59. لين إم تي ، بيل إم إف (أكتوبر 2006). "خلل الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي في الأمراض التنكسية العصبية". نيتشر . 443 (7113): 787-95 . Bibcode : 2006Natur.443..787L . doi : 10.1038/nature05292 . PMID 17051205. S2CID 4421515 .  
  60. ↑ بيرنشتاين سي، بيرنشتاين إتش (1991). الشيخوخة، الجنس، وإصلاح الحمض النووي . سان دييغو: أكاديميك برس. ص 121-139 . ISBN  978-0-12-092860-6.
  61. ↑ ماينارد إس، فانغ إي إف، شيباي-كنودسن إم، كروتو دي إل، بور في إيه (سبتمبر 2015). "تلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي، والشيخوخة، والتنكس العصبي" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في الطب . 5 (10) a025130. doi : 10.1101/cshperspect.a025130 . PMC 4588127. PMID 26385091 .  
  62. ↑ كاماندولا إس، ماتسون إم بي (يونيو 2017). " استقلاب الدماغ في الصحة والشيخوخة والتنكس العصبي" . مجلة EMBO . 36 (11): 1474-1492 . doi : 10.15252/embj.201695810 . PMC 5452017. PMID 28438892 .  
  63. 1 2 ليفين، كريستين س.؛ ليونارد، هامبتون L.؛ بلوويندرات، كورنيليس؛ إيواكي، هيروتاكا؛ جونسون، نيكولاس؛ باندريس سيجا، سارة؛ فيروتشي، لويجي؛ فجري، فراز؛ سينجلتون، أندرو ب. نلز ، مايك أ. (19 يناير 2023). "التعرض للفيروسات ومخاطر الأمراض التنكسية العصبية عبر البنوك الحيوية الوطنية" . الخلايا العصبية . 111 (7): 1086–93.e2. دوى : 10.1016/j.neuron.2022.12.029 . بمك 10079561 . بميد 36669485 .  
  64. ↑ ليبلانك، باسكال؛ فوربيرغ، إينا مايا (2022-08-04). "الفيروسات في الأمراض التنكسية العصبية: أكثر من مجرد مشتبه بهم في الجرائم" . PLOS Pathogens . 18 (8) e1010670. doi : 10.1371/journal.ppat.1010670 . PMC 9352104. PMID 35925897 .  
  65. 1 2 تومسون ، إل إم (أبريل 2008). "التنكس العصبي: مسألة توازن" . مجلة نيتشر . 452 (7188): 707-708 . Bibcode : 2008Natur.452..707T . doi : 10.1038/452707a . PMID 18401401. S2CID 205037169 .  
  66. 1 2 3 مارش جيه إل، لوكاسوفيتش تي، طومسون إل إم (مارس 2009). "نماذج حيوانية لأمراض البولي جلوتامين والأساليب العلاجية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (12): 7431-5 . doi : 10.1074/jbc.R800065200 . PMC 2658038. PMID 18957429 .  
  67. ↑ أور، إتش تي (مارس 2009). "سلسلة مراجعات موجزة حول تكرار النيوكليوتيدات غير المستقرة: سيرة جزيئية لاضطرابات التكرار غير المستقر" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (12): 7405. doi : 10.1074/jbc.R800067200 . PMC 2658033. PMID 18957428 .  
  68. ↑ زغبي، هـ. ي.، وأور، هـ. ت. (مارس 2009). "الآليات المرضية لمرض تنكسي عصبي ناتج عن عديد الغلوتامين، وهو رنح مخيخي نخاعي من النوع الأول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (12): 7425-7429 . doi : 10.1074/jbc.R800041200 . PMC 2658037. PMID 18957430 .  
  69. ↑ نابايس، مارتا ف.؛ لوز، سيمون م.؛ لين، تيان؛ فاليرغا، كوستانزا ل.؛ أرمسترونغ، نيكولا ج.؛ بلير، إيان ب.؛ كوك، جون ب.؛ ماثر، كارين أ.؛ ميليك، جورج د.؛ ساشديف، بيرميندر س.؛ والاس، ليان (2021-03-26). " تحليل تلوي لمثيلة الحمض النووي على مستوى الجينوم يحدد ارتباطات مشتركة بين الاضطرابات التنكسية العصبية" . علم الأحياء الجينومي . 22 (1): 90. doi : 10.1186/s13059-021-02275-5 . PMC 8004462. PMID 33771206 .  
  70. ↑ تشونغ، سي جي؛ لي، إتش؛ لي، إس بي (سبتمبر 2018). "آليات سمية البروتين في الأمراض التنكسية العصبية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 75 (17): 3159-80 . doi : 10.1007/s00018-018-2854-4 . PMC 6063327. PMID 29947927 .  
  71. ^ بروشنر، بو فولف؛ تشانغ، شيالين. نيلسن، جاني. كيمز، يورغن؛ أوتزن، دانيال E.؛ مالي ، ميتي جالسجارد (2025/08/12). "تتبع الحويصلة المفردة لأوليجومرات α-Synuclein يكشف عن تكوين المسام بواسطة نموذج ثلاثي المراحل" . ايه سي اس نانو . 19 (36): 32108– 32122. بيب كود : 2025ACSNa..1932108B . دوى : 10.1021/acsnano.5c04005 . ردمك 1936-0851 . بمك 12444998 . بميد 40794544 .   
  72. ↑ ديماورو إس، شون إي إيه (2008). "اضطرابات الميتوكوندريا في الجهاز العصبي". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 31 : 91-123 . doi : 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094302 . PMID 18333761 . 
  73. ↑ ليو ز، تشو ت، زيغلر أ.س، ديميتريون ب، زو ل (2017). "الإجهاد التأكسدي في الأمراض التنكسية العصبية: من الآليات الجزيئية إلى التطبيقات السريرية" . الطب التأكسدي وطول عمر الخلايا . 2017 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID 28785371 .  
  74. وانغ هـ ، دارمالينغام ب، فاسكيز ف، ميترا ج، بولدوغ إ، راو ك س، وآخرون (يناير 2017). "التلف التأكسدي المزمن المصحوب بنقص إصلاح الجينوم في الخلايا العصبية يُشكلان ضربة مزدوجة للتنكس العصبي: هل إشارات استجابة التلف هدف علاجي محتمل؟" . آليات الشيخوخة والتطور . 161 (الجزء أ): 163-176 . doi : 10.1016/j.mad.2016.09.005 . PMC 5316312. PMID 27663141 .   
  75. 1 2 مادابوشي ر، بان ل، تساي ل هـ (يوليو 2014). " تلف الحمض النووي وعلاقته بالتنكس العصبي" . نيرون . 83 (2): 266-282 . doi : 10.1016/j.neuron.2014.06.034 . PMC 5564444. PMID 25033177 .  
  76. ١ ٢ ٣ جيبسن دي كيه، بور في إيه، ستيفنسنر تي (يوليو ٢٠١١). "قصور إصلاح الحمض النووي في التنكس العصبي" . التقدم في علم الأحياء العصبي . ٩٤ (٢): ١٦٦-٢٠٠ . doi : 10.1016/j.pneurobio.2011.04.013 . PMC 3123739. PMID 21550379 .  
  77. ↑ كولمان إم بي، فريمان إم آر (2010). "التنكس الوليري، وwld(s)، وnmnat" . مجلة المراجعات السنوية لعلم الأعصاب . 33 : 245-267 . doi : 10.1146/annurev-neuro-060909-153248 . PMC 5223592. PMID 20345246 .  
  78. ↑ إنجلبرغ-كولكا هـ، أميتاي س، كولودكين-غال إ، حزان ر (أكتوبر 2006). "الموت الخلوي المبرمج البكتيري والسلوك متعدد الخلايا في البكتيريا" . PLOS Genetics . 2 (10) e135. doi : 10.1371/journal.pgen.0020135 . PMC 1626106. PMID 17069462 .  
  79. ↑ فيلا م، برزيبورسكي س (مايو 2003). "استهداف موت الخلايا المبرمج في الأمراض التنكسية العصبية". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 4 (5): 365-375 . doi : 10.1038/nrn1100 . PMID 12728264. S2CID 33018251 .  
  80. ↑ غرين دي آر، كرومر جي (أكتوبر 2005). " التلاعب الدوائي بموت الخلايا: تطبيقات سريرية في الأفق؟" . مجلة التحقيقات السريرية . 115 (10): 2610-2617 . doi : 10.1172/JCI26321 . PMC 1236695. PMID 16200193 .  
  81. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كاكامو د، كورو م، كونديلو س، فيرلاتزو ن، إينتيلي ر (فبراير 2010). "الدور الحاسم للترانسغلوتاميناز وبروتينات الإجهاد الأخرى خلال العمليات التنكسية العصبية". الأحماض الأمينية . 38 (2): 653-658 . doi : 10.1007/s00726-009-0428-3 . PMID 19960212. S2CID 19739739 .  
  82. ↑ دواء ديميبون يُخيّب الآمال في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية
  83. ↑ سويتلوف م (2012). "المرحلة الثالثة من تجربة CONCERT لعقار لاتريبيريدين. نتائج سلبية". فارم ميد . 26 (2): 113-115 . doi : 10.1007/BF03256900 .
  84. ^ غالويان AA، سركيسيان شبيبة، تشافوشيان فا، ميليكستيان آي بي، أفاجيان زد، بوغوسيان إم في، وآخرون . (سبتمبر 2008). "الحماية العصبية بواسطة الببتيد الغني بالبرولين الببتيد تحت المهاد -1 في نموذج Abeta25-35 لمرض الزهايمر". الزهايمر والخرف . 4 (5): 332-44 . دوى : 10.1016/j.jalz.2007.10.019 . بميد 18790460 . S2CID 39817779 .   
  85. ↑ برودي دي إل، هولتزمان دي إم (2008). " العلاج المناعي النشط والسلبي للاضطرابات التنكسية العصبية" . المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 31 : 175-193 . doi : 10.1146/annurev.neuro.31.060407.125529 . PMC 2561172. PMID 18352830 .  
  86. ↑ باستورينو إل، إيكين إيه إف، لامبريانو إس، فاكاريسي إن، ريفيلي جي بي، بلات ك، وآخرون . (أبريل 2004). "BACE (بيتا سيكريتاز) ينظم معالجة APLP2 في الجسم الحي". العلوم العصبية الجزيئية والخلوية . 25 (4): 642– 9. دوى : 10.1016/j.mcn.2003.12.013 . بميد 15080893 . S2CID 54334969 .   
  87. ↑ إيش إف إس، كيم بي إس، بيتي إي سي، بلاشر آر دبليو، كولويل إيه آر، أولترسدورف تي، وآخرون (يونيو 1990). "انشطار ببتيد بيتا النشواني أثناء المعالجة التكوينية لسلفه". مجلة ساينس . 248 (4959): 1122-1124 . رمز Bibcode : 1990Sci...248.1122E . doi : 10.1126/science.2111583 . PMID 2111583 .  
  88. ↑ شينك د، باسي جي إس، بانغالوس إم إن (سبتمبر 2012). "استراتيجيات علاجية تستهدف بروتين بيتا النشواني" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في الطب . 2 (9) a006387. doi : 10.1101/cshperspect.a006387 . PMC 3426815. PMID 22951439 .