مستقبل الدوبامين D1

مستقبل الدوبامين D1 _، المعروف أيضًا باسم DRD1 ، هو أحد نوعي عائلة مستقبلات الدوبامين _{D1 ،} وهما مستقبلات D1 _و D5 . وهو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين DRD1. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

تُعد مستقبلات D1 أكثر أنواع مستقبلات الدوبامين وفرة _في الجهاز العصبي المركزي . ^{[ 9 ]}

تُظهر تقنية التلطيخ الشمالي والتهجين الموضعي أن التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال لـ DRD1 يكون في أعلى مستوياته في الجسم المخطط الظهري ( النواة المذنبة والبطامة ) والجسم المخطط البطني ( النواة المتكئة والحديبة الشمية ). ^{[ 10 ]}

وتوجد مستويات أدنى في اللوزة القاعدية الجانبية ، والقشرة المخية ، والحاجز ، والمهاد ، وتحت المهاد . ^{[ 10 ]}

يُعبر عن جين DRD1 بشكل أساسي في النواة الذنبية والبطامة في البشر، وفي النواة الذنبية والبطامة والنواة المتكئة والحديبة الشمية في الفئران. ^{[ 11 ]}

مستقبل الدوبامين D1 (D1R) هو مستقبل مقترن بالبروتين G مرتبط بـ Gs، ويتميز بنطاق حلزوني نموذجي ذي سبعة نطاقات عابرة للغشاء (TM)، مع جيب ارتباط بالرابط يقع خارج الخلية وسطح تفاعل مع البروتين G داخل السيتوبلازم . ^{[ 13 ] [ 14 ]} تكشف دراسات المجهر الإلكتروني فائق البرودة ودراسات البلورات بالأشعة السينية أن ارتباط المُحفز يُحدث تغييرات بنيوية، بما في ذلك حركة TM6 للخارج وامتداد TM5 بدورتين حلزونيتين، مما يُسهل ارتباطه بالوحدة الفرعية Gαs. ^{[ 13 ] [ 15 ]}

تتفاعل المُحفِّزات مع الحلقة الخارجية الثانية والمناطق الخارجية للحلزونات الغشائية 2 و3 و6 و7. وتعمل التفاعلات بين المُحفِّزات القائمة على الكاتيكول وثلاثة بقايا سيرين غشائية، تشمل S198 ^5.42 وS199 ^5.43 وS202 ^5.46 ، كمفاتيح دقيقة ضرورية لتفعيل المُستقبل. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

يستوعب جيب ارتباط الليجاند كلاً من الكاتيكول (مثل الدوبامين ، SKF81297 ) ومحفزات أخرى غير الكاتيكول، وتتأثر الانتقائية ببقايا مثل V317 ^7.39 و W321 ^7.43 في TM7، والتي تُشكل تفاعلات كارهة للماء بدلاً من التفاعلات القطبية الموجودة في مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. ^{[ 13 ] [ 14 ]} ترتبط المحفزات الأخرى غير الكاتيكولية في هيئة ممتدة، تمتد من الموقع التقويمي إلى الحلقة خارج الخلوية 2 (ECL2)، مستفيدةً من بنية الجيب الفريدة لخصوصية مستقبل D1R. ^{[ 14 ]} تُبرز المقارنات البنيوية مع مستقبل D2R سمات سيتوبلازمية متباينة - يتناقض TM5 المطول في مستقبل D1R وواجهة Gs الأكبر (~1520 Ų ⁾ مع اقتران Gi الانتقائي في مستقبل D2R، مما يدعم الخصوصية الوظيفية. ^{[ 13 ] [ 15 ]} توفر هذه الرؤى نماذج لتصميم علاجات انتقائية تستهدف مسارات الدوبامين. ^{[ 17 ]}

تنظم مستقبلات الدوبامين _D1 الذاكرة والتعلم ونمو الخلايا العصبية ، كما تُستخدم في نظام المكافأة والنشاط الحركي، حيث تتوسط في بعض السلوكيات وتعدل الأحداث التي تتوسطها مستقبلات الدوبامين D2 _. ^{[ 18 ] [ 8 ]}

تلعب هذه الجينات دورًا في الإدمان من خلال تسهيل التغيرات في التعبير الجيني التي تحدث في النواة المتكئة أثناء الإدمان.

وهي مرتبطة ببروتين Gs ويمكنها تحفيز الخلايا العصبية عن طريق تنشيط بروتين كيناز المعتمد على AMP الحلقي . ^{[ 9 ]}

يوجد عدد من الروابط الانتقائية لمستقبلات الدوبامين D1 _. حتى الآن، تعتمد معظم الروابط المعروفة على ثنائي هيدروكسيدين أو ناهض البنزازيبين الجزئي النموذجي SKF-38393 (أحد مشتقاته هو مضاد مستقبلات الدوبامين النموذجي SCH-23390 ). ^{[ 19 ]} _{يتميز مستقبل الدوبامين D1} بدرجة عالية من التشابه البنيوي مع مستقبل دوبامين آخر، _وهو D5 ، وكلاهما يرتبط بأدوية متشابهة. ^{[ 20 ]} ونتيجة لذلك، لا يوجد أي من الروابط التقويمية المعروفة انتقائيًا لمستقبل الدوبامين D1 _{مقارنةً} بمستقبل الدوبامين D5 _، ولكن البنزازيبينات عمومًا أكثر انتقائية لمستقبلات الدوبامين D1 _و D5 _{مقارنةً} بعائلة مستقبلات الدوبامين D2 _. [ ^{19 ] بعض} البنزازيبينات لها نشاط ذاتي عالٍ، بينما البعض الآخر ليس كذلك. في عام 2015 تم اكتشاف أول مُعدِّل تفاعلي إيجابي لمستقبل _D1 البشري من خلال الفحص عالي الإنتاجية . ^{[ 21 ]}

المحفزات

تُستخدم العديد من مُحفزات مستقبلات الدوبامين D1 _{سريريًا ، ومنها} أبومورفين ، وبيرغوليد ، وروتيغوتين ، وتيرغوريد . جميع هذه الأدوية هي مُحفزات انتقائية لمستقبلات الدوبامين D2 . يُعد فينولدوبام مُحفزًا جزئيًا انتقائيًا لمستقبلات الدوبامين _{D1 ،} لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي ، ويُستخدم وريديًا في علاج ارتفاع ضغط الدم . يُعد كل من دايهيدروكسيدين وأدروغوليد (ABT-431) (وهو دواء أولي لـ A-86929 يتميز بتوافر حيوي مُحسّن ) المُحفزات الانتقائية الوحيدة لمستقبلات الدوبامين D1 ذات _{التأثير} المركزي التي دُرست سريريًا على البشر. ^{[ 24 ]} _{تُظهر مُحفزات مستقبلات الدوبامين D1} الانتقائية تأثيرات قوية مضادة لمرض باركنسون لدى البشر ونماذج الرئيسيات المصابة بالمرض، كما تُحسّن الوظائف الإدراكية في العديد من النماذج قبل السريرية وعدد قليل من التجارب السريرية. يُعدّ انخفاض ضغط الدم الشديد من أبرز العوامل التي تحدّ من الجرعة ، إلا أن التطوير السريري تعرّض لعوائق كبيرة بسبب انخفاض التوافر الحيوي عن طريق الفم وقصر مدة التأثير. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} _{في عام 2017، نشرت شركة فايزر معلومات حول ناهضات مستقبلات الدوبامين D1} الانتقائية غير الكاتيكولية المقبولة دوائيًا والتي تخضع للتطوير السريري.

قائمة ناهضات مستقبلات الدوبامين _D1

• مشتقات ثنائي هيدروكسيدين
  • A-86929 – ناهض كامل مع انتقائية 14 ضعفًا لمستقبلات D1 _على مستقبلات _D2 ^{[ 19 ] [ 23 ] [ 27 ]} 
  • ثنائي هيدروكسيدين - ناهض كامل يتميز بانتقائية تفوق عشرة أضعاف لمستقبلات الدوبامين D1 _{مقارنةً} بمستقبلات D2 _، وقد خضع لتجارب سريرية من المرحلة الثانية (أ) كمُحسِّن معرفي. ^{[ 28 ] [ 29 ]} كما أظهر تأثيرات قوية مضادة لمرض باركنسون في الرئيسيات المعالجة بـ MPTP، ^{[ 30 ]} ولكنه تسبب في انخفاض حاد في ضغط الدم في إحدى التجارب السريرية المبكرة لمرض باركنسون . ^{[ 19 ]} على الرغم من أن ثنائي هيدروكسيدين يتمتع بخصائص مهمة لمستقبلات D2 _، إلا أنه يميل بشدة إلى مستقبلات D1 _، وقد استُخدم لأول مرة لإثبات الانتقائية الوظيفية ^{[ 31 ]} مع مستقبلات الدوبامين. ^{[ 32 ] [ 33 ]} 
  • دينابسولين – ناهض كامل مع انتقائية 5 أضعاف لمستقبلات D1 _على مستقبلات _D2 ^{[ 19 ]} 
  • دينوكسيلين – ناهض كامل ذو تقارب متساوٍ تقريبًا لمستقبلات _D1 الشبيهة و _D2 ^{[ 19 ]} 
  • دوكسانثرين – ناهض كامل مع انتقائية 168 ضعفًا لمستقبلات D1 _على مستقبلات _D2 ^{[ 19 ]} 
• مشتقات البنزازيبين
  • SKF-81297 – انتقائية بمقدار 200 ضعف لمستقبل D1 _مقارنة بأي مستقبل آخر ^{[ 19 ]} 
  • SKF-82958 – انتقائية بمقدار 57 ضعفًا لـ D ₁ على D ₂ ^{[ 19 ]} 
  • SKF-38393 – انتقائية عالية جدًا لـ D ₁ مع تقارب ضئيل لأي مستقبل آخر ^{[ 19 ]} 
  • كلوزابين – ناهض جزئي لمستقبلات _D1 الشبيهة ^{[ 34 ]} 
  • فينولدوبام – ناهض جزئي انتقائي للغاية لمستقبلات D1 الطرفية _يستخدم سريريًا كخافض لضغط الدم ^{[ 19 ]} 
  • 6-Br-APB – انتقائية بمقدار 90 ضعفًا لـ D ₁ على D ₂ ^{[ 19 ]} 
  • تريبيبام (SCH-12679)
• آحرون
  • ستيفوليدين – قلويد ذو خصائص منبهة لمستقبلات الدوبامين D1 _ومضادة لمستقبلات الدوبامين D2 _، ويُظهر تأثيرات مضادة للذهان 
  • A-68930
  • A-77636
  • CY-208,243 – ناهض جزئي ذو نشاط جوهري عالٍ وانتقائية معتدلة لمستقبلات D1 _{مقارنةً} بمستقبلات D2 _، وهو عضو في عائلة ليجاندات الإرغولين مثل بيرغوليد وبروموكريبتين 
  • PF-06412562 (CVL-562)
  • SKF-89145
  • SKF-89626
  • 7,8-ثنائي هيدروكسي-5-فينيل-أوكتاهيدرو بنزو[ h ]أيزوكينولين – ناهض كامل قوي للغاية وذو ألفة عالية ^{[ 35 ]} 
  • الكابيرجولين - ناهض ضعيف لمستقبلات الدوبامين _D1 ، وانتقائي للغاية لمستقبلات الدوبامين D2 _، ومستقبلات السيروتونين المختلفة 
  • بيرغوليد – (مشابه للكابيرجولين) له تأثير ضعيف كمحفز لمستقبلات الدوبامين _D1 ، وانتقائية عالية لمستقبلات الدوبامين D2 _، ومستقبلات السيروتونين المختلفة. 
  • تم وصف ناهض قابل للتحويل الضوئي لمستقبلات D1 الشبيهة ₍ أزودوبا ^{[ 36 ] ) يسمح بالتحكم العكسي في انتقال الدوبامين في الحيوانات البرية.}
  • رازبيبادون (CVL-871، PF-06669571)
  • تافابادون (CVL-751، PF-06649751)

وقد ثبت أن مستقبل الدوبامين D1 _يتفاعل مع :

• COPG2 ^{[ 44 ]}
• COPG ^{[ 44 ]}
• DNAJC14 ^{[ 45 ]}

• مستقبلات الدوبامين

• "مستقبلات الدوبامين: D1 _" . قاعدة بيانات الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري للمستقبلات والقنوات الأيونية . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 2015-01-02 . تم الاطلاع عليها بتاريخ 2008-12-04 .
• مستقبلات الدوبامين D1 في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .