ساركوما إيوينغ

ساركوما إيوينغ نوع من أنواع سرطان الأطفال ^{[ 5 ]} الذي ينشأ في العظام أو الأنسجة الرخوة. ^{[ 1 ]} قد تشمل الأعراض التورم والألم في موضع الورم، والحمى ، وكسر العظام . ^{[ 2 ]} أكثر المناطق شيوعًا لبدء الإصابة هي الساقين والحوض وجدار الصدر. ^{[ 4 ]} في حوالي 25% من الحالات، يكون السرطان قد انتشر بالفعل إلى أجزاء أخرى من الجسم عند التشخيص. ^{[ 4 ]} قد تشمل المضاعفات الانصباب الجنبي أو الشلل السفلي . ^{[ 3 ]}

هو نوع من أنواع ساركوما الخلايا الصغيرة المستديرة. ^{[ 1 ]} سبب ساركوما إيوينغ غير معروف، ويبدو أن معظم الحالات تحدث بشكل عشوائي. ^{[ 3 ]} على الرغم من عدم ارتباطها بشكل قوي بمتلازمات السرطان الوراثية المعروفة ، إلا أن الأدلة المتراكمة تشير إلى وجود عامل خطر وراثي قوي، ^{[ 6 ]} حيث تم تحديد مكون جيني له مواقع كروموسومية متعددة مرتبطة بقابلية الإصابة بساركوما إيوينغ. ^{[ 5 ]} في بعض الأحيان، ترتبط ساركوما إيوينغ بطفرة في الخلايا الجنسية . ^{[ 1 ]} غالبًا ما تتضمن الآلية الكامنة وراء ذلك تغييرًا جينيًا يُعرف باسم الانتقال المتبادل . ^{[ 4 ]} يعتمد التشخيص على خزعة من الورم. ^{[ 2 ]}

يشمل العلاج عادةً العلاج الكيميائي ، والعلاج الإشعاعي ، والجراحة، وزرع الخلايا الجذعية . ^{[ 7 ] [ 2 ]} ويجري حاليًا دراسة العلاج الموجه والعلاج المناعي . ^{[ 2 ]} تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات حوالي 70%. ^{[ 4 ]} ومع ذلك، هناك عدد من العوامل التي تؤثر على هذا التقدير. ^{[ 4 ]}

في عام ١٩٢٠، اكتشف جيمس إيوينغ أن هذه الأورام نوعٌ مميز من السرطان. ^{[ ٨ ] [ ٩ ]} يصيب هذا المرض شخصًا واحدًا من بين كل مليون شخص تقريبًا سنويًا في الولايات المتحدة. ^{[ ٤ ]} يظهر ساركوما إيوينغ غالبًا لدى المراهقين والشباب ، ويمثل ٢٪ من سرطانات الأطفال . ^{[ ٢ ] [ ٣ ]} يُصاب به القوقازيون أكثر من الأمريكيين من أصل أفريقي أو الآسيويين، والذكور أكثر من الإناث. ^{[ ٧ ] [ ٤ ]}

يُعدّ ساركوما إيوينغ أكثر شيوعًا بين الذكور (بنسبة 1.6 ذكر لكل أنثى)، ويظهر عادةً في مرحلة الطفولة أو بداية البلوغ، ويبلغ ذروته في سن التاسعة عشرة تقريبًا. يمكن أن يظهر في أي مكان في الجسم، ولكنه أكثر شيوعًا في الحوض والعظام الطويلة القريبة، وخاصةً حول صفائح النمو. تُعدّ أجسام عظم الفخذ أكثر المواقع شيوعًا، تليها عظمة الساق ثم عظمة العضد . 30% من الحالات تكون منتشرة بشكل واضح عند التشخيص، بينما يُعاني 10-15% من المرضى من كسر مرضي عند التشخيص. ^{[ 10 ]} عادةً ما يُعاني المرضى من ألم شديد في العظام. نادرًا ما يظهر الورم خارج الهيكل العظمي ، كما هو الحال في المهبل أو غشاء الجنب أو غيرهما. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

تشمل العلامات والأعراض الحمى المتقطعة ، وفقر الدم ، وكثرة الكريات البيضاء ، وزيادة سرعة الترسيب ، وأعراض أخرى للأمراض الالتهابية الجهازية. ^{[ 14 ]}

بحسب مؤسسة أبحاث سرطان العظام (BCRT)، فإن أكثر الأعراض شيوعًا هي الألم الموضعي والتورم وآلام العظام المتفرقة ذات الشدة المتفاوتة. ويكون التورم أكثر وضوحًا إذا كان الورم اللحمي موجودًا على عظم قريب من سطح الجسم، أما إذا ظهر في أماكن أعمق، كالحوض مثلاً، فقد لا يكون مرئيًا. ^{[ 15 ]}

يمكن أن يؤدي التبادل الجيني بين الكروموسومات إلى تحول الخلايا إلى خلايا سرطانية. معظم حالات ساركوما إيوينغ (حوالي 85%) ناتجة عن حدث جيني محدد؛ وهو انتقال متبادل بين الكروموسومين 11 و22، t(11,22)، والذي يدمج جين منطقة كسر ساركوما إيوينغ 1 ( EWSR1 ) الموجود على الكروموسوم 22 (والذي يشفر بروتين EWS ) مع جين عامل النسخ 1 لفيروس ابيضاض الدم فريند ( FLI1 ) الموجود على الكروموسوم 11 (والذي يشفر عامل النسخ 1 لفيروس ابيضاض الدم فريند (FLI1)، وهو أحد أفراد عائلة عوامل النسخ ETS ) . ^{[ 14 ] [ 10 ]} يؤدي هذا الانتقال الكروموسومي إلى تنشيط نطاق التنشيط لبروتين EWS (الذي يكون عادةً غير نشط في النمط البري)، مما يؤدي إلى ترجمة بروتين اندماجي جديد EWS-FLI1 . ^{[ 10 ]} تشارك بروتينات EWS في الانقسام الاختزالي ، ونضج الخلايا الليمفاوية البائية، وتجديد الخلايا الجذعية المكونة للدم، وإصلاح الحمض النووي، وشيخوخة الخلايا. ^{[ 10 ]} تشارك عوامل النسخ ETS في تمايز الخلايا والتحكم في دورة الخلية. ^{[ 10 ]} يتميز بروتين EWS-FLI1 المدمج بخصائص التحول الطوري التي تسمح له بالانتقال إلى طور سائل، مفصولًا بحُجيرات تتكون من عضيات غير غشائية. تُمكّن خاصية التحول الطوري هذه البروتين المدمج من الوصول إلى مناطق التكرارات الميكروية في الجينوم وتنشيطها، والتي كانت ستكون غير قابلة للوصول لولا ذلك. يستطيع هذا البروتين المدمج تحويل مناطق الكروماتين الصامتة عادةً إلى مُحسِّنات نشطة تمامًا، مما يؤدي إلى تكوّن الأورام في الخلايا. ^{[ 10 ]}

يُسبب البروتين المدمج EWS-FLI1 أيضًا تعبيرًا جينيًا متغيرًا عبر آليات فوق جينية . ويُحقق ذلك من خلال استقطاب إنزيمات تؤثر على مثيلة الحمض النووي ، وأستلة الهيستونات ، والتثبيط المباشر للحمض النووي الريبوزي الميكروي غير المشفر . ^{[ 10 ]} يُعزز EWS-FLI1 أستلة الهيستونات، مما يؤدي إلى فك التفاف الحمض النووي (الذي يكون عادةً ملتفًا بإحكام حول الهيستونات)؛ ويؤدي هذا الارتخاء الكروماتيني إلى زيادة إمكانية وصول عوامل النسخ إلى الحمض النووي، وبالتالي تعزيز التعبير عن الجينات المرتبطة به. ^{[ 10 ]} تؤدي مثيلة الحمض النووي إلى إسكات الجينات لأنها تمنع ارتباط عوامل النسخ. يُقلل EWS-FLI1 من مثيلة الحمض النووي (التي تحدث في الغالب في المناطق المقابلة لمُعززات النسخ)، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني. ^{[ 10 ]} يُثبط البروتين المدمج EWS-FLI1 بعض أنواع الحمض النووي الريبوزي الميكروي في الخلايا (مثل miRNA-145). ينشط miRNA-145 عادةً معقدات إسكات الحمض النووي الريبوزي (RISCs) لتثبيط أو تحطيم الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) المسؤول عن قدرة الخلايا على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا. ^{[ 10 ]} وبالتالي، فإن تثبيط EWS-FLI1 لـ miRNA-145 يؤدي إلى زيادة قدرة الخلايا على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا، وانخفاض تمايزها، وزيادة خطر الإصابة بالأورام. ^{[ 10 ]}

حددت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) أجريت عام 2012 ثلاثة مواقع جينية للاستعداد للإصابة تقع على الكروموسومات 1 و10 و15. ^{[ 16 ]} واكتشفت دراسة متابعة أجريت عام 2015 أن جين الاستعداد للإصابة بساركوما إيوينغ EGR2 ، والذي يقع ضمن موقع الاستعداد على الكروموسوم 10، يتم تنظيمه بواسطة الجين الورمي الاندماجي EWSR1-FLI1 عبر ميكروساتلايت GGAA. ^{[ 17 ] [ 18 ]} وأكدت دراسة GWAS أجريت عام 2018 (Machiela، وآخرون، 2018) ^{[ 5 ]} مواقع الاستعداد على الكروموسومات 1 و10 و15 وأضافت 3 مواقع إضافية على الكروموسومات 6 و20؛ يبلغ مجموعها 1p36.22، و6p25.1، و10q21.3، و15q15.1، و20p11.22، و20p11.23. يقع الموضع الأخير بالقرب من جين NKX2-2، وهو جين يُفرط في التعبير عنه بشكل كبير في ساركوما إيوينغ. ^{[ 5 ]}

يعمل جين EWS/FLI كمنظم رئيسي. ^{[ 19 ]} تحدث عمليات الانتقال الكروموسومي الأخرى عند t(21;22) ^{[ 20 ]} و t(7;22). ^{[ 21 ]} خلايا ساركوما إيوينغ إيجابية لـ CD99 و MIC2 ، ^{[ 14 ]} وسلبية لـ CD45 . ^{[ 22 ]}

يعتمد التشخيص النهائي على النتائج النسيجية الشكلية ، والكيمياء المناعية، وعلم الأمراض الجزيئي .

ساركوما إيوينغ ورمٌ صغير الخلايا، أزرق اللون، مستدير، يتميز عادةً بسيتوبلازم شفاف عند تلوينه بصبغة الهيماتوكسيلين والإيوسين ، وذلك بسبب وجود الجليكوجين . ويمكن إثبات وجود الجليكوجين من خلال التلوين الإيجابي بصبغة PAS والتلوين السلبي بصبغة PAS للديستاز . أما الصبغة المناعية المميزة فهي CD99 ، التي تُلوّن غشاء الخلية بشكلٍ منتشر . ومع ذلك، ولأن CD99 ليس خاصًا بساركوما إيوينغ، يمكن استخدام العديد من المؤشرات المناعية النسيجية المساعدة لدعم التشخيص النسيجي. ^{[ 23 ]} وتؤكد النتائج المورفولوجية والمناعية النسيجية وجود انتقال كروموسومي مصاحب ، والذي يحدث في عدة حالات. أكثر أنواع الانتقال الكروموسومي شيوعاً، والذي يوجد في حوالي 90% من حالات ساركوما إيوينغ، هو t(11;22)(q24;q12)، ^{[ 24 ] [ 25 ]} والذي يُنتج عامل نسخ شاذ من خلال اندماج جين EWSR1 مع جين FLI1 . ^{[ 26 ]}

التشخيص التفريقي المرضي هو مجموعة أورام الخلايا الصغيرة الزرقاء المستديرة، والتي تشمل اللمفوما ، والساركوما العضلية المخططة السنخية ، وورم الخلايا الصغيرة المستديرة المصاحب لتكوين النسيج الضام ، من بين أمور أخرى. ^{[ 27 ]}

التصوير الطبي

في صور الأشعة السينية التقليدية ، تتكون النتائج النموذجية لسرطان إيوينغ من آفات عظمية انحلالية متعددة متصلة، ذات نمط يشبه "أسنان العثة" نتيجة التدمير النافذ للعظم. ^{[ 10 ]} كما يُلاحظ انزياح السمحاق مع بدء نمو طبقة عظمية جديدة تحت السمحاق فوق الورم. يتوافق هذا السمحاق المرتفع أو المنزاح مع النتيجة الشعاعية الكلاسيكية لمثلث كودمان . ^{[ 10 ]} يمكن أن يؤدي التفاعل التكاثري للعظم أيضًا إلى تكوين طبقات رقيقة تُشكل طبقات السمحاق، مما يُعطي مظهرًا شعاعيًا يشبه قشرة البصل. ^{[ 10 ]} تُضيف الصور الشعاعية البسيطة معلومات قيّمة في التقييم الأولي أو الفحص. تُعد منطقة الانتقال الواسعة (مثلًا، النافذة) أكثر خصائص الصور الشعاعية البسيطة فائدة في التمييز بين الآفات الانحلالية الحميدة والعدوانية أو الخبيثة.

يُوصى باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) بشكل روتيني في تشخيص الأورام الخبيثة. فهو يُظهر كامل امتداد الورم في العظام والأنسجة الرخوة، ويربطه بالبنى التشريحية المجاورة (مثل الأوعية الدموية). ولا يُعد استخدام مادة التباين الغادولينيوم ضروريًا، إذ لا يُضيف معلومات إضافية مقارنةً بالدراسات التي لا تستخدم مادة التباين، مع أن بعض الباحثين الحاليين يرون أن التصوير بالرنين المغناطيسي الديناميكي المُعزز بالتباين قد يُساعد في تحديد مدى النخر داخل الورم، وبالتالي يُساعد في تحديد الاستجابة للعلاج قبل الجراحة. ^{[ 28 ]}

يمكن استخدام التصوير المقطعي المحوسب (CT) لتحديد مدى انتشار الورم خارج العظام، وخاصة في الجمجمة والعمود الفقري والأضلاع والحوض. كما يمكن استخدام كل من التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي لمتابعة الاستجابة للعلاج الإشعاعي و/أو الكيميائي . ويمكن أيضاً استخدام التصوير الومضاني للعظام لمتابعة استجابة الورم للعلاج. ^{[ 28 ]}

في مجموعة أورام الخلايا الصغيرة المستديرة الخبيثة، والتي تشمل ساركوما إيوينغ، وليمفوما العظام، وساركوما العظام صغيرة الخلايا، قد تبدو القشرة العظمية طبيعية تقريبًا في الصور الشعاعية، بينما ينتشر الورم عبر قنوات هافرس. قد تترافق هذه الأورام مع كتلة كبيرة من الأنسجة الرخوة، مع عدم ظهور أي تدمير للعظم تقريبًا. غالبًا لا تُظهر الصور الشعاعية أي علامات على تدمير القشرة العظمية.

تظهر ساركوما إيوينغ شعاعيًا على شكل مناطق شفافة مدمرة "متآكلة" في النخاع وتآكل في القشرة مع توسع. ^{[ 28 ]}

يتلقى جميع المرضى تقريبًا العلاج الكيميائي متعدد الأدوية (غالبًا فينكريستين ، دوكسوروبيسين ، سيكلوفوسفاميد ، إيفوسفاميد ، وإيتوبوسيد )، ^{[ 33 ]} بالإضافة إلى السيطرة الموضعية على المرض بالجراحة و/أو العلاج الإشعاعي. ^{[ 34 ]} يُعدّ اتباع نهج علاجي مكثف ضروريًا لأن معظم المرضى الذين يبدو أن مرضهم موضعي عند التشخيص يعانون في الواقع من مرض نقيل لا تظهر عليه أعراض.

قد يشمل الاستئصال الجراحي إنقاذ الطرف أو بتره . ويمكن إجراء استئصال كامل أثناء الخزعة إذا تأكد وجود ورم خبيث عند الفحص. وتختلف مدة العلاج تبعًا لموقع الورم ومرحلته عند التشخيص. قد تصل مدة العلاج الكيميائي المكثف إلى ست جلسات فقط، كل جلسة ثلاثة أسابيع، ولكن معظم المرضى يخضعون للعلاج الكيميائي لمدة تتراوح بين 6 و12 شهرًا، والعلاج الإشعاعي لمدة تتراوح بين 5 و8 أسابيع. وقد استُخدم العلاج الإشعاعي في حالات المرض الموضعي. يتميز الورم بحساسيته العالية للإشعاع، وهو ما يُعرف أحيانًا بعبارة "يذوب كالثلج"، ولكن عيبه الرئيسي هو عودته السريعة بعد فترة.

تم اقتراح استخدام أوليغوديوكسينوكليوتيدات مضادة للجينات كعلاج محتمل عن طريق تثبيط التعبير عن البروتين الاندماجي المسرطن المرتبط بتطور ساركوما إيوينغ الناتجة عن انتقال جين EWS-ETS. ^{[ 35 ] [ 36 ]} بالإضافة إلى ذلك، أفادت التقارير أن مشتق الريتينويد الاصطناعي فينريتينيد (4-هيدروكسي (فينيل) ريتيناميد) يحفز مستويات عالية من موت الخلايا في خطوط خلايا ساركوما إيوينغ في المختبر ، ويؤخر نمو الأورام المزروعة في نماذج الفئران الحية . ^{[ 37 ] [ 38 ]}

في معظم سرطانات الأطفال، بما في ذلك الساركوما، يوفر العلاج الإشعاعي بحزمة البروتونات (المعروف أيضًا باسم العلاج بالبروتونات ) جرعة فعالة مماثلة للورم مع ضرر أقل للأنسجة الطبيعية المحيطة مقارنة بالإشعاع الفوتوني. ^{[ 39 ]}

تهدف مراحل المرض إلى التمييز بين المصابين بالمرض الموضعي والمصابين بالنقائل. ^{[ 40 ]} تشمل أكثر مناطق انتشار النقائل شيوعًا الرئتين والعظام ونخاع العظم، بينما تشمل المناطق الأقل شيوعًا العقد اللمفاوية والكبد والدماغ. ^{[ 10 ]} يُعد وجود النقائل أهم عامل تنبؤي في ساركوما إيوينغ، حيث لا تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات 30% عند وجود نقائل وقت التشخيص، مقارنةً بنسبة 70% في حال عدم وجود نقائل. ^{[ 10 ]} ومن العوامل التنبؤية المهمة الأخرى موقع الورم الأولي؛ فالأورام القريبة (الموجودة في الحوض والعجز) تُعد مؤشرات تنبؤية أسوأ مقارنةً بالأورام البعيدة. ^{[ 10 ]} تشمل العوامل الأخرى المرتبطة بسوء التنبؤ: كبر حجم الورم الأولي، والتقدم في السن عند التشخيص (أكبر من 18 عامًا)، وارتفاع مستويات نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH). ^{[ 10 ]}

تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بعد العلاج في حالات المرض الموضعي 70%. ^{[ 41 ]} قبل استخدام العلاج الكيميائي متعدد الأدوية، كانت نسبة البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل أقل من 10%. وقد أدى تطوير العلاج متعدد التخصصات الذي يشمل العلاج الكيميائي والإشعاعي والجراحي إلى زيادة معدلات البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل في معظم المراكز السريرية إلى أكثر من 50%. ^{[ 42 ] [ 43 ]} ومع ذلك، تشير بعض المصادر إلى أنها تتراوح بين 25 و30%. ^{[ 44 ]}

أظهرت دراسة استرجاعية أن مستقبلين للكيموكينات، هما CXCR4 وCXCR7، يُمكن استخدامهما كعوامل تنبؤ جزيئية. يتمتع الأشخاص الذين يُظهرون مستويات منخفضة من كلا المستقبلين بأعلى احتمالية للبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل، حيث تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة 90% بعد خمس سنوات من التشخيص، مقابل أقل من 30% للمرضى الذين لديهم مستويات عالية جدًا من كلا المستقبلين. ^{[ 45 ]} كما أشارت دراسة حديثة إلى دور SOX2 كعلامة حيوية تنبؤية مستقلة يُمكن استخدامها لتحديد المرضى المعرضين لخطر كبير لانتكاس الورم. ^{[ 46 ]}

تُمثل ساركوما إيوينغ 16% من ساركوما العظام الأولية. ^{[ 14 ]} في الولايات المتحدة، تُعدّ أكثر شيوعًا في العقد الثاني من العمر، ^{[ 14 ]} بمعدل 0.3 حالة لكل مليون طفل دون سن الثالثة، ويصل إلى 4.6 حالة لكل مليون مراهق تتراوح أعمارهم بين 15 و19 عامًا. ما يقرب من 80% من المرضى تقل أعمارهم عن 20 عامًا. ^{[ 47 ]} وهي نادرة الحدوث لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 5 سنوات أو تزيد عن 30 عامًا. ^{[ 47 ]}

على الصعيد الدولي، يبلغ متوسط ​​معدل الإصابة السنوي أقل من حالتين لكل مليون طفل. ^{[ 48 ]} في المملكة المتحدة، يتم تشخيص ستة أطفال في المتوسط ​​سنويًا، معظمهم من الذكور في المراحل المبكرة من البلوغ. ونظرًا لأن الحالات تظهر بشكل أساسي لدى الأطفال الأكبر سنًا والمراهقين، فإن إحدى النظريات السببية هي البلوغ ، على سبيل المثال، طفرات النمو السريعة التي تجعل أنسجة العظام أكثر عرضة للإصابة بالسرطان خلال سنوات النمو. ^{[ 49 ]}

تم تشخيص إصابة ثلاثة مراهقين غير مرتبطين ببعضهم البعض في ويك فورست، بولاية كارولاينا الشمالية، بسرطان إيوينغ. شُخِّصت إصابة الأطفال الثلاثة جميعًا في عام 2011، وكانوا جميعًا يدرسون في نفس الفصل الدراسي المؤقت أثناء خضوع المدرسة لأعمال ترميم. كما شُخِّصت إصابة مراهق رابع يسكن في مكان قريب في عام 2009. وتُعتبر احتمالية إصابة هذه المجموعة كبيرة. ^{[ 50 ]}

وقد ظهرت مجموعة أخرى في لاديرا رانش، كاليفورنيا ، حيث تم تشخيص ستة أطفال حتى عام 2026. ^{[ 51 ]}

يُعدّ ساركوما إيوينغ أكثر شيوعًا بنحو 10 إلى 20 ضعفًا لدى الأشخاص من أصول أوروبية مقارنةً بالأشخاص من أصول أفريقية. ^{[ 52 ] [ 10 ]} ويُعتبر ساركوما إيوينغ ثاني أكثر أنواع سرطان العظام شيوعًا لدى الأطفال والمراهقين. ^{[ 53 ]}