هيستون ديأسيتيلاز

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون ( EC 3.5.1.98 ، HDAC ) هي فئة من الإنزيمات التي تزيل مجموعات الأسيتيل (O=C-CH3 ) من حمض أميني إيبسيلون-N-أسيتيل ليسين في كل من بروتينات الهيستون وغير الهيستون . [ 2 ] تسمح إنزيمات HDAC للهيستونات بالالتفاف حول الحمض النووي DNA بإحكام أكبر. [ 3 ] وهذا مهم لأن الحمض النووي DNA يلتف حول الهيستونات، ويتم تنظيم التعبير الجيني DNA عن طريق الأسيتيل وإزالة الأسيتيل. يعمل إنزيم HDAC بشكل معاكس لعمل إنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون . تُسمى بروتينات HDAC الآن أيضًا بإنزيمات نزع أسيتيل الليسين (KDAC)، وذلك لوصف وظيفتها بدلاً من هدفها، والذي يشمل أيضًا بروتينات غير هيستون . [ 4 ] بشكل عام، تعمل هذه الإنزيمات على تثبيط التعبير الجيني. [ 5 ]

عائلة HDAC الفائقة

تشكل إنزيمات نزع الأسيتيل من الهيستون، إلى جانب إنزيمات أسيتيل بوليامين أميدوهيدرولاز وبروتينات استخدام الأسيتوين ، عائلة بروتينية فائقة قديمة تُعرف باسم عائلة إنزيمات نزع الأسيتيل من الهيستون الفائقة. [ 6 ]

أنواع إنزيمات HDAC في حقيقيات النوى العليا

يتم تصنيف HDACs إلى أربع فئات اعتمادًا على تشابه التسلسل مع الإنزيمات الأصلية للخميرة وتنظيم المجال: [ 7 ]

تصنيف HDAC في حقيقيات النوى العليا
فصلأعضاءالمواقع التحفيزيةالتوطين الخلوي الفرعيتوزيع الأنسجةالركائزشركاء الربطالنمط الظاهري الناتج عن تعطيل الجين
أناHDAC11نواةمنتشر في كل مكانمستقبلات الأندروجين ، SHP ، p53 ، MyoD ، E2F1 ، STAT3–مميت للجنين، زيادة أستلة الهيستون، زيادة في p21 و p27
HDAC21نواةمنتشر في كل مكانمستقبلات الجلوكوكورتيكويد ، YY1 ، BCL6 ، STAT3–عيب في القلب
HDAC31نواةمنتشر في كل مكانSHP ، YY1 ، GATA1 ، RELA ، STAT3 ، MEF2DNCOR1 [ 8 ]–
HDAC81النواة/السيتوبلازممنتشر في كل مكان؟–EST1B–
IIAHDAC41النواة / السيتوبلازمالقلب، العضلات الهيكلية، الدماغGCMA ، GATA1 ، HP1RFXANKعيوب في تمايز الخلايا الغضروفية
HDAC51النواة / السيتوبلازمالقلب، العضلات الهيكلية، الدماغGCMA ، SMAD7 ، HP1مستقبلات الإستروجين (REA )عيب في القلب
HDAC71النواة / السيتوبلازم / الميتوكوندرياالقلب، العضلات الهيكلية، البنكرياس، المشيمةPLAG1 ، PLAG2HIF1A ، BCL6 ، مستقبل الإندوثيلين ، ACTN1 ، ACTN4 ، مستقبل الأندروجين ، Tip60الحفاظ على سلامة الأوعية الدموية، وزيادة في MMP10
HDAC91النواة / السيتوبلازمالدماغ، العضلات الهيكلية–FOXP3عيب في القلب
IIBHDAC62معظمها سيتوبلازمالقلب، الكبد، الكلى، المشيمةألفا-توبولين ، HSP90 ، SHP ، SMAD7RUNC2–
HDAC101معظمها سيتوبلازمالكبد، الطحال، الكلى–––
3السيرتوينات في الثدييات ( SIRT1 ، SIRT2 ، SIRT3 ، SIRT4 ، SIRT5 ، SIRT6 ، SIRT7 )––––––
Sir2 في الخميرة S. cerevisiae––––––
رابعاًHDAC112النواة / السيتوبلازمالدماغ، القلب، العضلات الهيكلية، الكلى–––

تحتوي مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز (باستثناء الفئة الثالثة) على الزنك، وتُعرف باسم مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز المعتمدة على أيونات الزنك (Zn2 +) . [ 9 ] تتميز هذه المثبطات ببنية الأرجينيز الكلاسيكية، وتختلف بنيويًا وآليًا عن السيرتوينات (الفئة الثالثة)، التي تتخذ بنية روسمان وتعتمد على أيونات النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD +) . [ 10 ]

الأنواع الفرعية

تُصنَّف بروتينات HDAC إلى أربع فئات (انظر أعلاه) بناءً على وظيفتها وتشابه تسلسل الحمض النووي. تُعتبر الفئات الأولى والثانية والرابعة من HDACs "الكلاسيكية" التي تُثبَّط أنشطتها بواسطة تريشوستاتين أ (TSA) ولها موقع نشط يعتمد على الزنك، بينما تُشكِّل إنزيمات الفئة الثالثة عائلة من البروتينات المعتمدة على NAD + والمعروفة باسم سيرتوينات ، ولا تتأثر بـ TSA. [ 11 ] توجد نظائر لهذه المجموعات الثلاث في الخميرة، وهي: بروتين Rpd3 (الاعتماد المُخفَّض على البوتاسيوم 3)، الذي يُطابق الفئة الأولى؛ وبروتين hda1 (هيستون دي أسيتيلاز 1)، الذي يُطابق الفئة الثانية؛ وبروتين Sir2 (منظم المعلومات الصامت 2 )، الذي يُطابق الفئة الثالثة. تحتوي الفئة الرابعة على نظير واحد فقط (HDAC11)، وهو غير متجانس بشكل كبير مع إنزيمات الخميرة Rpd3 أو hda1، [ 12 ] ولذلك يُصنَّف HDAC11 في فئة خاصة به. تُعتبر إنزيمات الفئة الثالثة نوعًا منفصلاً من الإنزيمات ولها آلية عمل مختلفة. تعتمد هذه الإنزيمات على NAD + ، بينما تتطلب إنزيمات HDAC في فئات أخرى Zn2 + كعامل مساعد. [ 13 ]

تطور

تُعدّ إنزيمات HDACs محفوظة عبر التطور، إذ توجد لها نظائر في جميع حقيقيات النوى، وحتى في العتائق . تمتلك جميع حقيقيات النوى العليا، بما في ذلك الفقاريات والنباتات والمفصليات، إنزيم HDAC واحدًا على الأقل لكل فئة، بينما تحمل معظم الفقاريات إنزيمات HDACs الأحد عشر المتعارف عليها، باستثناء أسماك العظام التي تفتقر إلى HDAC2، ولكن يبدو أنها تمتلك نسخة إضافية من HDAC11، تُسمى HDAC12. تحمل النباتات إنزيمات HDACs إضافية مقارنةً بالحيوانات، ويُفترض أن ذلك لتنفيذ التنظيم النسخي الأكثر تعقيدًا الذي تتطلبه هذه الكائنات الثابتة. يبدو أن إنزيمات HDACs مشتقة من نطاق ربط الأسيتيل السلفي، حيث وُجدت نظائر HDAC في البكتيريا على شكل بروتينات استخدام الأسيتوين (AcuC). [ 3 ]

تمثيل شجرة التطور الطوبولوجي لـ 226 عضوًا من عائلة بروتين HDAC. [ 3 ]

التوزيع تحت الخلوي

ضمن فئة مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز من النوع الأول، تتواجد مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز 1 و2 و3 بشكل أساسي في النواة، بينما يتواجد مثبط الهيستون ديأسيتيلاز 8 في كل من النواة والسيتوبلازم، ويرتبط أيضًا بالغشاء. أما مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز من النوع الثاني (HDAC4 و5 و6 و7 و9 و10) فتستطيع الانتقال من وإلى النواة، اعتمادًا على إشارات مختلفة. [ 14 ] [ 15 ]

إنزيم HDAC6 هو إنزيم سيتوبلازمي مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة. يقوم HDAC6 بإزالة مجموعة الأسيتيل من التوبولين ، و Hsp90 ، والكورتكتين ، ويشكل معقدات مع بروتينات شريكة أخرى، وبالتالي فهو يشارك في مجموعة متنوعة من العمليات البيولوجية. [ 16 ]

وظيفة

تعديل الهيستون

تكون ذيول الهيستونات عادةً موجبة الشحنة نتيجة وجود مجموعات الأمين على أحماضها الأمينية الليسين والأرجينين . تساعد هذه الشحنات الموجبة ذيول الهيستونات على التفاعل والارتباط بمجموعات الفوسفات سالبة الشحنة على هيكل الحمض النووي DNA. تعمل عملية الأسيتلة ، التي تحدث بشكل طبيعي في الخلية، على معادلة الشحنات الموجبة على الهيستونات عن طريق تحويل الأمينات إلى أميدات ، مما يقلل من قدرة الهيستونات على الارتباط بالحمض النووي DNA. يسمح هذا الارتباط المنخفض بتمدد الكروماتين ، مما يتيح عملية النسخ الجيني . تقوم إنزيمات نزع أسيتيل الهيستونات بإزالة مجموعات الأسيتيل، مما يزيد من الشحنة الموجبة لذيول الهيستونات ويشجع على ارتباطها القوي بهيكل الحمض النووي DNA. يؤدي ازدياد ارتباط الحمض النووي DNA إلى تكثيف بنيته، مما يمنع عملية النسخ.

يشارك إنزيم هيستون ديأسيتيلاز في سلسلة من المسارات داخل النظام الحيوي. ووفقًا لموسوعة كيوتو للجينات والجينومات ( KEGG )، فإن هذه المسارات هي:

بعض إشارات التنشيط على النيوكليوسوم : تتكون النيوكليوسومات من أربعة أزواج من بروتينات الهيستون في منطقة مركزية مُحكمة التجميع، بالإضافة إلى ما يصل إلى 30% من كل هيستون متبقٍ في ذيل غير مُنظم (يظهر ذيل واحد فقط من كل زوج). يلتف الحمض النووي DNA حول بروتينات الهيستون المركزية في الكروموسومات . يُشار إلى الليسين (K) برقم يُبين موقعه، على سبيل المثال (K4)، مما يدل على أن الليسين هو الحمض الأميني الرابع من الطرف الأميني (N) للذيل في بروتين الهيستون. تُعد عمليات المثيلة {Me} والأسيتلة [Ac] من التعديلات الشائعة بعد الترجمة على الليسين في ذيول الهيستون.
بعض إشارات الكبت على النيوكليوسوم .

يلعب أستلة الهيستونات دورًا هامًا في تنظيم التعبير الجيني. فالكروماتين المفرط الأستلة يكون نشطًا نسخياً، بينما يكون الكروماتين ناقص الأستلة غير نشط. وقد وجدت دراسة أُجريت على الفئران أن مجموعة فرعية محددة من جينات الفئران (7%) تعاني من خلل في التنظيم في غياب HDAC1. [ 17 ] كما كشفت الدراسة عن وجود تداخل تنظيمي بين HDAC1 و HDAC2 ، مما يشير إلى وظيفة جديدة لـ HDAC1 كمنشط نسخ مساعد. ووجد أن تعبير HDAC1 يزداد في قشرة الفص الجبهي لدى مرضى الفصام، [ 18 ] ويرتبط عكسيًا بتعبير mRNA الخاص بـ GAD67 .

التأثيرات غير الهيستونية

من الخطأ حصر دور مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز (HDACs) في تنظيم نسخ الجينات عبر تعديل الهيستونات وبنية الكروماتين، رغم أن هذه الوظيفة تبدو هي السائدة. إذ يمكن التحكم في وظيفة البروتينات ونشاطها واستقرارها من خلال تعديلات ما بعد الترجمة . ولعل فسفرة البروتين هي التعديل الأكثر دراسةً وفهمًا، حيث تُفسفر بعض بقايا الأحماض الأمينية بواسطة كينازات البروتين أو تُزال فسفرتها بواسطة الفوسفاتازات . ويبرز أسيتلة بقايا الليسين كآلية مماثلة، حيث تتأثر البروتينات غير الهيستونية بالأسيتيلازات والدي أسيتيلازات. [ 19 ] وفي هذا السياق، وُجد أن مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز تتفاعل مع مجموعة متنوعة من البروتينات غير الهيستونية، بعضها عوامل نسخ ومنظمات مشتركة ، وبعضها الآخر ليس كذلك. انظر الأمثلة الأربعة التالية:

  • يرتبط إنزيم HDAC6 بالأجسام التجميعية . تُوسَم تجمعات البروتينات المطوية بشكل خاطئ باليوبيكويتين ، وتُزال من السيتوبلازم بواسطة محركات الداينين ​​عبر شبكة الأنابيب الدقيقة إلى عُضية تُسمى الجسم التجميعي. يرتبط HDAC6 بالبروتينات المطوية بشكل خاطئ والمُوسَمة باليوبيكويتين المتعدد، ويرتبط بمحركات الداينين، مما يسمح بنقل البروتينات المطوية بشكل خاطئ إلى البروتينات المرافقة والبروتيازومات لتدميرها لاحقًا. [ 20 ] يُعد HDAC6 مُنظِّمًا هامًا لوظيفة HSP90، وقد اقتُرح استخدام مُثبِّطه لعلاج الاضطرابات الأيضية. [ 21 ]
  • يُعدّ PTEN فوسفاتازًا هامًا يشارك في إشارات الخلية عبر الفوسفاتيديل إينوزيتول ومسار AKT / PI3 kinase . يخضع PTEN لسيطرة تنظيمية معقدة عبر الفسفرة، واليوبيكويتين، والأكسدة، والأسيتلة. يمكن لأسيتلة PTEN بواسطة عامل أسيتيل ترانسفيراز الهيستون p300/CBP المرتبط ( PCAF ) أن تثبط نشاطه؛ وعلى العكس، يمكن لإزالة الأسيتيل من PTEN بواسطة دي أسيتيلاز SIRT1 ، وبواسطة HDAC1 ، أن تحفز نشاطه. [ 22 ] [ 23 ]
  • يُعدّ APE1/Ref-1 ( APEX1 ) بروتينًا متعدد الوظائف، يمتلك نشاطًا لإصلاح الحمض النووي (في مواقع انقطاع الحمض النووي غير القاعدية ومواقع انقطاع السلسلة المفردة) ونشاطًا تنظيميًا للنسخ مرتبطًا بالإجهاد التأكسدي . يخضع APE1/Ref-1 لعملية أستلة بواسطة PCAF؛ في المقابل، يرتبط بشكل ثابت بـ HDACs من الفئة الأولى ويخضع لعملية إزالة الأستلة بواسطةها. لا يبدو أن حالة أستلة APE1/Ref-1 تؤثر على نشاطه في إصلاح الحمض النووي ، ولكنها تنظم نشاطه النسخي، مثل قدرته على الارتباط بمحفز PTH وبدء نسخ جين هرمون الغدة الدرقية . [ 24 ] [ 25 ]
  • يُعدّ NF-κB عامل نسخ رئيسي وجزيء مُؤثِّر يشارك في الاستجابات للإجهاد الخلوي، ويتكون من ثنائي غير متجانس p50/p65. يتم التحكم في الوحدة الفرعية p65 عن طريق الأسيتلة بواسطة PCAF وعن طريق إزالة الأسيتلة بواسطة HDAC3 وHDAC6. [ 26 ]

هذه مجرد أمثلة قليلة على الأدوار غير الهيستونية وغير الكروماتينية التي تظهر باستمرار لـ HDACs.

مثبطات HDAC

تُستخدم مثبطات إنزيم هيستون ديأسيتيلاز (HDIs) منذ زمن طويل في الطب النفسي وعلم الأعصاب كمثبتات للمزاج ومضادات للصرع، مثل حمض الفالبرويك . وفي الآونة الأخيرة، تُجرى دراسات على مثبطات إنزيم هيستون ديأسيتيلاز كعلاج أو مخفف لأعراض الأمراض التنكسية العصبية . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] كما بُذلت جهود في السنوات الأخيرة لتطوير مثبطات إنزيم هيستون ديأسيتيلاز لعلاج السرطان. [ 30 ] [ 31 ] حصل دواء فورينوستات (SAHA) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2006 لعلاج الأعراض الجلدية لدى مرضى سرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدية (CTCL) الذين لم يستجيبوا للعلاجات السابقة. وفي عام 2009، حصل دواء آخر من مثبطات إنزيم هيستون ديأسيتيلاز، وهو إيستوداكس ( روميديبسين )، على الموافقة لعلاج مرضى سرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدية . لا تزال الآليات الدقيقة التي تعمل بها هذه المركبات غير واضحة، ولكن يُقترح وجود مسارات فوق جينية . [ 32 ] بالإضافة إلى ذلك، تُجرى تجربة سريرية لدراسة تأثيرات حمض الفالبرويك على مخزون فيروس نقص المناعة البشرية الكامن لدى المصابين. [ 33 ] تُجرى حاليًا دراسات على مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز (HDIs) كمحسسات كيميائية للعلاج الكيميائي السام للخلايا أو العلاج الإشعاعي، أو بالاشتراك مع مثبطات مثيلة الحمض النووي بناءً على التآزر المختبري. [ 34 ] تم تطوير مثبطات الهيستون ديأسيتيلاز الانتقائية للأشكال المتماثلة، والتي يمكن أن تساعد في توضيح دور كل شكل متماثل من أشكال إنزيمات الهيستون ديأسيتيلاز. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 29 ]

تؤثر مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC) على البروتينات غير الهيستونية المرتبطة بالأستلة. إذ يمكن لهذه المثبطات تغيير درجة أستلة هذه الجزيئات، وبالتالي زيادة نشاطها أو تثبيطه. في الأمثلة الأربعة المذكورة أعلاه (انظر قسم الوظيفة ) حول تأثير إنزيمات HDAC على البروتينات غير الهيستونية، يمنع مثبط HDAC، تريشوستاتين أ (TSA)، هذا التأثير في كل حالة. وقد ثبت أن مثبطات HDAC تُغير نشاط العديد من عوامل النسخ، بما في ذلك ACTR و cMyb وE2F1 و EKLF و FEN1 وGATA و HNF-4 وHSP90 و Ku70 وNFκB و PCNA وp53 و RB وRunx وSF1 Sp3 وSTAT و TFIIE و TCF وYY1. [ 38 ] [ 39 ]

حمض الزبدة (البيوتيرات)، وهو حمض دهني قصير السلسلة تنتجه بكتيريا الأمعاء ، يُعد مثبطًا داخليًا لإنزيم هيستون دي أسيتيلاز. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] وقد ثبت في الفئران أن جسم الكيتون بيتا -هيدروكسي بيوتيرات (BHB) يزيد من التعبير الجيني لـ FOXO3a عن طريق تثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز. [ 44 ]

قد تعمل مثبطات إنزيم هيستون دي أسيتيلاز على تعديل فترة كمون بعض الفيروسات، مما يؤدي إلى إعادة تنشيطها. [ 45 ] وقد ثبت حدوث ذلك، على سبيل المثال، مع عدوى فيروس الهربس البشري 6 الكامنة .

أظهرت مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون فعالية ضد أنواع ومراحل معينة من طفيل البلازموديوم ، مما قد يشير إلى إمكانية استخدامها في علاج الملاريا. وقد ثبت أن هذه المثبطات تُراكم الهيستون المؤستل H3K9/H3K14، وهو هدف نهائي لإنزيمات نزع أستيل الهيستون من الفئة الأولى. [ 46 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ Bottomley MJ, Lo Surdo P, Di Giovine P, Cirillo A, Scarpelli R, Ferrigno F, et  al. (سبتمبر 2008). " التحليل البنيوي والوظيفي للنطاق التحفيزي لإنزيم HDAC4 البشري يكشف عن نطاق بنيوي تنظيمي لربط الزنك" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (39): 26694-26704 . doi : 10.1074/jbc.M803514200 . PMC 3258910. PMID 18614528 .  
  2. ↑ سيتو، إدوارد؛ يوشيدا، مينورو (2014-04-01). "مزيلات أستلة الهيستون: إنزيمات ديأسيتيلاز الهيستون" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 6 ( 4) a018713. doi : 10.1101/cshperspect.a018713 . ISSN 1943-0264 . PMC 3970420. PMID 24691964 .   
  3. 1 2 3 ميلازو جي، ميركاتيلي دي، دي موزيو جي، تريبولي إل، دي روزا بي، بيريني جي، جيورجي إف إم (مايو 2020). "إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون (HDACs): التطور، والتخصص، والدور في المركبات النسخية، والتأثير الدوائي" . جينات . 11 ( 5): 556-604 . doi : 10.3390/genes11050556 . PMC 7288346. PMID 32429325 .  
  4. ↑ تشودري سي، كومار سي، غناد إف، نيلسن إم إل، رحمان إم، والثر تي سي، وآخرون . (أغسطس 2009). "يستهدف أستلة الليسين معقدات البروتين وينظم وظائف خلوية رئيسية" . مجلة ساينس . 325 (5942): 834-840 . Bibcode : 2009Sci...325..834C . doi : 10.1126/science.1175371 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-58F4- F . PMID 19608861. S2CID 206520776 .   
  5. ↑ تشين، هونغ بينغ؛ تشاو، يو تينا؛ تشاو، تينغ سي (2015). "إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون وآليات تنظيم التعبير الجيني (إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون في السرطان)" . مجلة مراجعات نقدية في علم الأورام . 20 ( 1-2 ): 35-47 . doi : 10.1615/critrevoncog.2015012997 . PMC 4809735. PMID 25746103 .  
  6. ↑ لايبي دي دي، لاندسمان دي (سبتمبر 1997). "إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون، وبروتينات استخدام الأسيتوين، وإنزيمات أسيتيل بوليامين أميدوهيدرولاز هي أعضاء في عائلة بروتينية فائقة قديمة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 25 (18): 3693-3697 . doi : 10.1093/nar/25.18.3693 . PMC 146955. PMID 9278492 .  
  7. ↑ دوكمانوفيتش م، كلارك س، ماركس ب أ (أكتوبر 2007). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز: نظرة عامة وآفاق مستقبلية". أبحاث السرطان الجزيئي . 5 (10): 981-989 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-0324 . PMID 17951399 . 
  8. ↑ يو إس إتش، ليم إتش دبليو، صن زد، بروتش إم، وون كيه جيه، لازار إم إيه (فبراير 2013). " المثبطات المساعدة للمستقبلات النووية ضرورية لنشاط نازع أسيتيل الهيستون HDAC3 في الجسم الحي" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 20 (2): 182-187 . doi : 10.1038/nsmb.2476 . PMC 3565028. PMID 23292142 .  
  9. ↑ ماركس، ب. أ.، وشو ، و. س. (يوليو 2009). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز: إمكاناتها في علاج السرطان" . مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 107 (4): 600-608 . doi : 10.1002/jcb.22185 . PMC 2766855. PMID 19459166 .  
  10. ↑ بورغر م، تشوري ج (2018). "البيولوجيا التركيبية والكيميائية لإنزيمات نزع الأسيتيل للكربوهيدرات والبروتينات والجزيئات الصغيرة والهيستونات" . مجلة كوميونيكيشنز بيولوجي . 1 217. doi : 10.1038/s42003-018-0214-4 . PMC 6281622. PMID 30534609 .  
  11. ↑ إيماي إس، أرمسترونغ سي إم، كايبرلين إم، غوارينتي إل (فبراير 2000). "بروتين Sir2 المسؤول عن إسكات النسخ وطول العمر هو نازع أسيتيل الهيستون المعتمد على NAD". مجلة نيتشر . 403 (6771): 795-800 . Bibcode : 2000Natur.403..795I . doi : 10.1038/35001622 . PMID 10693811. S2CID 2967911 .  
  12. ↑ يانغ إكس جيه، سيتو إي (مارس 2008). "عائلة Rpd3/Hda1 من نازعات أسيتيل الليسين: من البكتيريا والخميرة إلى الفئران والبشر" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 9 (3): 206-218 . doi : 10.1038/nrm2346 . PMC 2667380. PMID 18292778 .  
  13. ↑ بارنيدا-زاهونيرو ب، بارا م (ديسمبر 2012). " هيستون ديأسيتيلاز والسرطان" . علم الأورام الجزيئي . 6 (6): 579-589 . doi : 10.1016/j.molonc.2012.07.003 . PMC 5528343. PMID 22963873 .  
  14. ↑ دي رويتر إيه جيه، فان جينيب إيه إتش، كارون إتش إن، كيمب إس، فان كويلينبورغ إيه بي (مارس 2003). " إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون (HDACs): توصيف عائلة HDAC الكلاسيكية" . المجلة البيوكيميائية . 370 (الجزء 3): 737-749 . doi : 10.1042/BJ20021321 . PMC 1223209. PMID 12429021 .  
  15. ↑ لونغورث إم إس، لايمينز إل إيه (يوليو 2006). "إنزيم هيستون دي أسيتيلاز 3 يتمركز في الغشاء البلازمي وهو ركيزة لـ Src". أونكوجين . 25 (32): 4495-4500 . doi : 10.1038/sj.onc.1209473 . PMID 16532030 . 
  16. ↑ فالينزويلا-فرنانديز أ، كابرييرو جيه آر، سيرادور جيه إم، سانشيز-مدريد إف (يونيو 2008). "HDAC6: منظم رئيسي للهيكل الخلوي، وهجرة الخلايا، والتفاعلات بين الخلايا". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 18 (6): 291-297 . doi : 10.1016/j.tcb.2008.04.003 . PMID 18472263 . 
  17. ↑ زوبكوفيتز ج، تيشلر ج، بوش م، سادزاك إ، رامساور ك، إيغر ج، وآخرون . (نوفمبر 2006). " التنظيم السلبي والإيجابي للتعبير الجيني بواسطة هيستون دي أسيتيلاز 1 في الفئران" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 26 (21): 7913-7928 . doi : 10.1128/MCB.01220-06 . PMC 1636735. PMID 16940178 .   
  18. ↑ شارما آر بي، غرايسون دي آر، غافين دي بي (يناير 2008). "يزداد التعبير عن إنزيم هيستون دي أسيتيلاز 1 في قشرة الفص الجبهي لدى مرضى الفصام: تحليل مجموعة المصفوفات الدقيقة من بنك بيانات الدماغ الوطني" . مجلة أبحاث الفصام . 98 ( 1-3 ): 111-117 . doi : 10.1016/j.schres.2007.09.020 . PMC 2254186. PMID 17961987 .  
  19. ↑ غلوزاك إم إيه، سينغوبتا إن، تشانغ إكس، سيتو إي (ديسمبر 2005). "أستلة وإزالة أسيتيل البروتينات غير الهيستونية". جين . 363 : 15-23 . doi : 10.1016/j.gene.2005.09.010 . PMID 16289629 . 
  20. ↑ رودريغيز-غونزاليس أ، لين ت، إيكيدا أ.ك، سيمز-والدروب ت، فو س، ساكاموتو ك.م (أبريل 2008). "دور مسار الأغريسوم في السرطان: استهداف تحلل البروتين المعتمد على هيستون دي أسيتيلاز 6" . أبحاث السرطان . 68 (8): 2557-2560 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5989 . PMID 18413721 . 
  21. ↑ ماهلا، ر. س. (يوليو 2012). "تعليق على: وينكلر وآخرون. إنزيم هيستون دي أسيتيلاز 6 (HDAC6) مُعدِّل أساسي لعملية استحداث الجلوكوز الكبدي المُحفَّزة بالجلوكوكورتيكويد. داء السكري 2012؛ 61: 513-523" . داء السكري . 61 (7): e10، رد المؤلف e11. doi : 10.2337/db12-0323 . PMC 3379673. PMID 22723278 .  
  22. ↑ إيكينوي تي، إينوكي كيه، تشاو بي، غوان كيه إل (سبتمبر 2008). "يُعدِّل أستلة PTEN تفاعله مع نطاق PDZ" . أبحاث السرطان . 68 (17): 6908-6912 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1107 . PMID 18757404 . 
  23. ↑ ياو إكس إتش، نيومبا بي إل (يونيو 2008). "مقاومة الأنسولين الكبدية الناجمة عن التعرض للكحول قبل الولادة مرتبطة بانخفاض أستلة PTEN وTRB3 في نسل الفئران البالغة". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الأعضاء التنظيمي والتكاملي والمقارن . 294 (6): R1797– R1806. doi : 10.1152/ajpregu.00804.2007 . PMID 18385463 . 
  24. ↑ بهاكات كيه كيه، إيزومي تي، يانغ إس إتش، هازرا تي كيه، ميترا إس (ديسمبر 2003). "دور إنزيم AP-endonuclease البشري المؤستل (APE1/Ref-1) في تنظيم جين هرمون الغدة الدرقية" . مجلة EMBO . 22 (23): 6299-6309 . doi : 10.1093/emboj/ cdg595 . PMC 291836. PMID 14633989 .  
  25. ↑ فانتيني د، فاسكوتو سي، ديجانوتو إم، بيفي إن، جوستينسيش إس، ماركون جي، وآخرون . (يناير 2008). "APE1/Ref-1 ينظم تعبير PTEN بوساطة Egr-1" . أبحاث جذرية حرة . 42 (1): 20–29 . دوى : 10.1080/10715760701765616 . بمك 2677450 . بميد 18324520 .   
  26. ↑ هاسلغرين، ب.و. (ديسمبر 2007). "اليوبيكويتين، والفسفرة، والأسيتلة - تهديد ثلاثي في ​​ضمور العضلات" . مجلة علم وظائف الخلايا . 213 (3): 679-689 . doi : 10.1002/jcp.21190 . PMID 17657723 . 
  27. ↑ هانين إي، هاوك جيه، ترانكل سي، أيوب أوغلو آي واي، ويرث بي، بلومكي آي (فبراير 2008). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز: الآثار المحتملة على الاضطرابات التنكسية العصبية". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 17 (2): 169-184 . doi : 10.1517/13543784.17.2.169 . PMID 18230051. S2CID 14344174 .  
  28. ↑ "علماء 'يعكسون' فقدان الذاكرة" . بي بي سي نيوز . 29 أبريل 2007. تاريخ الاسترجاع: 8 يوليو 2007 .
  29. 1 2 Geurs S, Clarisse D, Baele F, Franceus J, Desmet T, De Bosscher K, D'hooghe M (مايو 2022). "التعرف على مثبطات HDAC6 المستندة إلى ميركابتو أسيتاميد من خلال استراتيجية مثبط الهزيل: الفحص والتوليف والتقييم البيولوجي" . الاتصالات الكيميائية . 58 (42): 6239-6242 . دوى : 10.1039 / D2CC01550A . اتش دي ال : 1854/LU-8752799 . بميد 35510683 . S2CID 248527466 .  
  30. ↑ مواكواري إس سي، باتيل في، غيرانت دبليو، أوييليري إيه كيه (2010). "مثبطات دي أسيتيلاز الهيستون الحلقية الكبيرة" . المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 10 (14): 1423-1440 . doi : 10.2174/156802610792232079 . PMC 3144151. PMID 20536416 .  
  31. ↑ ميلر، تي. أ.، ويتر، دي. ج.، بيلفيدير، إس. (نوفمبر 2003). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز". مجلة الكيمياء الطبية . 46 (24): 5097-5116 . doi : 10.1021/jm0303094 . PMID 14613312 . 
  32. ↑ مونيريه سي (أبريل 2007). " مثبطات هيستون دي أسيتيلاز للعلاج اللاجيني للسرطان". أدوية مضادة للسرطان . 18 (4): 363-370 . doi : 10.1097/CAD.0b013e328012a5db . PMID 17351388. S2CID 39017666 .  
  33. ↑ استنزاف فيروس نقص المناعة البشرية الكامن في خلايا CD4 - عرض النص الكامل - ClinicalTrials.gov
  34. ↑ باتي ن، مالوف ج ج، عيسى ج ب (أغسطس 2009). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز كعوامل مضادة للأورام". رسائل السرطان . 280 (2): 192-200 . doi : 10.1016/j.canlet.2009.03.013 . PMID 19345475 . 
  35. ↑ باتيل، ف.، سودجي، كيو. إتش.، كورناكي، جيه. آر.، ميركسيتش، إم.، أويليري، إيه. كيه. (مايو 2013). "3-هيدروكسي بيريدين-2-ثيون كمجموعة ربط جديدة للزنك لتثبيط انتقائي لهيستون دي أسيتيلاز" . مجلة الكيمياء الطبية . 56 (9): 3492-3506 . doi : 10.1021/jm301769u . PMC 3657749. PMID 23547652 .  
  36. ↑ مواكواري إس سي، غيرانت دبليو، باتيل في، خان إس آي، تيكواني بي إل، غورارد-ليفين زد إيه، وآخرون . (أغسطس 2010). "مثبطات ديأسيتيلاز الهيستون الحلقية الكبيرة غير الببتيدية المشتقة من هيكل الكيتوليد ثلاثي الحلقات" . مجلة الكيمياء الطبية . 53 (16): 6100-6111 . doi : 10.1021/jm100507q . PMC 2924451. PMID 20669972 .   
  37. ↑ باتلر كيه في، كالين جيه، بروشييه سي، فيستولي جي، لانغلي بي، كوزيكوفسكي إيه بي (أغسطس 2010). " التصميم العقلاني والكيمياء البسيطة ينتجان مثبطًا فائقًا لحماية الأعصاب لإنزيم HDAC6، وهو توباستاتين أ" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 132 (31): 10842-10846 . Bibcode : 2010JAChS.13210842B . doi : 10.1021/ja102758v . PMC 2916045. PMID 20614936 .  
  38. ↑ دروموند دي سي، نوبل سي أو، كيربوتين دي بي، غو زد، سكوت جي كي، بنز سي سي (2005). "التطوير السريري لمثبطات هيستون دي أسيتيلاز كعوامل مضادة للسرطان". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 45 : 495-528 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825 . PMID 15822187 . 
  39. ↑ يانغ إكس جيه، سيتو إي (أغسطس 2007). "HATs وHDACs: من البنية والوظيفة والتنظيم إلى استراتيجيات جديدة للعلاج والوقاية" . Oncogene . 26 (37): 5310–5318 . doi : 10.1038/sj.onc.1210599 . PMID 17694074 . 
  40. ↑ ديفي جيه آر (يوليو 2003). "تثبيط نشاط هيستون دي أسيتيلاز بواسطة البيوتيرات". مجلة التغذية . 133 (7 ملحق): 2485S– 2493S. doi : 10.1093/jn/133.7.2485S . PMID 12840228 . 
  41. ↑ ليو هـ، وانغ ج، هي ت، بيكر س، تشانغ ج، لي د، ما إكس (يناير 2018). "البيوتيرات: سلاح ذو حدين للصحة؟" . مجلة التغذية المتقدمة . 9 (1): 21-29 . doi : 10.1093/advances/nmx009 . PMC 6333934. PMID 29438462 .  
  42. ↑ محمد الفاضل، أ.، مندي، م. س.، عبد المجيد، م. ج.، باتيل، أ.، باتيل، ن.، مارتينديل، ر. (يونيو 2023). "البيوتيرات: أكثر من مجرد حمض دهني قصير السلسلة". تقارير التغذية الحالية . 12 (2): 255-262 . doi : 10.1007/s13668-023-00461-4 . PMID 36763294 . 
  43. ↑ ستيلينغ آر إم، فان دي ووو إم، كلارك جي، ستانتون سي، دينان تي جي، كريان جي إف (أكتوبر 2016). "علم الأدوية العصبية للبيوتيرات: هل هو أساس محور الميكروبات المعوية-الأمعاء-الدماغ؟". مجلة الكيمياء العصبية الدولية . 99 : 110-132 . doi : 10.1016/j.neuint.2016.06.011 . PMID 27346602 . 
  44. ↑ شيمازو تي، هيرشي إم دي، نيومان جيه، هي دبليو، شيراكاوا كيه، لو موان إن، وآخرون . (يناير 2013). " كبح الإجهاد التأكسدي بواسطة بيتا-هيدروكسي بوتيرات، وهو مثبط داخلي لهيستون دي أسيتيلاز" . مجلة ساينس . 339 (6116): 211-214 . Bibcode : 2013Sci...339..211S . doi : 10.1126/science.1227166 . PMC 3735349. PMID 23223453 .   
  45. ↑ أرباكل جيه إتش، ميدفيتسكي بي جي (أغسطس 2011). "البيولوجيا الجزيئية لكمون فيروس الهربس البشري-6 وتكامل التيلومير" . الميكروبات والعدوى . 13 ( 8-9 ): 731-741 . doi : 10.1016/j.micinf.2011.03.006 . PMC 3130849. PMID 21458587 .  
  46. ↑ بيوس م، راجيتش ز، مايسينجر د، مليناريتش ز، أنتونوفيتش م، ماريانوفيتش إ، وآخرون . (أغسطس 2018). "SAHAquines، هجائن جديدة مبنية على أنماط SAHA وPrimaquine، كعوامل محتملة لتثبيط نمو الخلايا ومضادة للملاريا" . ChemistryOpen . 7 ( 8): 624–638 . doi : 10.1002/open.201800117 . PMC 6104433. PMID 30151334 .