إنتغرين ألفا إم

الموسوعة الحرة

يُعدّ الإنتغرين ألفا إم ( ITGAM ) أحد الوحدات البروتينية التي تُشكّل جزيء الإنتغرين ألفا إم بيتا 2 (αMβ2 ) غير المتجانس ، والمعروف أيضًا باسم مستضد الماكروفاج-1 (Mac-1) أو مستقبل المتممة 3 (CR3). [ 5 ] يُعرف ITGAM أيضًا باسم CR3A وجزيء التمايز العنقودي 11B ( CD11B ). السلسلة الثانية من αMβ2 هي الوحدة الفرعية المشتركة للإنتغرين β2 والمعروفة باسم CD18 ، وبالتالي ينتمي الإنتغرين αMβ2 إلى عائلة الإنتغرينات β2 الفرعية ( أو إنتغرينات الكريات البيضاء ) . [ 6 ]

يُعبَّر عن αMβ2 على سطح العديد من الكريات البيضاء المشاركة في جهاز المناعة الفطرية ، بما في ذلك الخلايا الوحيدة ، والخلايا المحببة ، والبلعميات ، والخلايا القاتلة الطبيعية [ 5 ] ، ومجموعات فرعية من الخلايا التائية والبائية. [ 7 ] يُساهم هذا البروتين في الالتهاب من خلال تنظيم التصاق الكريات البيضاء وهجرتها، وقد ثبت تورطه في العديد من العمليات المناعية مثل البلعمة ، والسمية الخلوية، والانجذاب الكيميائي ، وتنشيط الخلايا. [ 5 ] كما يُشارك في نظام المتممة لقدرته على الارتباط بالمكون 3b المُعطَّل من المتممة (iC3b). [ 8 ] تُشارك الوحدة الفرعية ITGAM (ألفا) من الإنتغرين αMβ2 بشكل مباشر في التصاق الخلايا وانتشارها ، لكنها لا تستطيع التوسط في هجرة الخلايا دون وجود الوحدة الفرعية β2 (CD18). [ 5 ]

في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم، أظهرت تعددات النوكليوتيدات المفردة في جين ITGAM أقوى ارتباط بمرض الذئبة الحمراء الجهازية ، بنسبة احتمالات 1.65 للأليل T من rs9888739 والذئبة. [ 9 ] [ 10 ]

في علم الأنسجة المرضية ، يتم استخدام الكيمياء المناعية باستخدام الأجسام المضادة ضد CD11B بشكل متكرر لتحديد الخلايا البلعمية والخلايا الدبقية الصغيرة .

وظيفة

يلعب CD11b، كجزيء إنتغرين على سطح الكريات البيضاء ، دورًا هامًا في هجرة الخلايا والتصاقها وانتقالها عبر الأوعية الدموية ، لقدرته على الارتباط بمكونات المصفوفة خارج الخلوية وجزيئات الالتصاق داخل الخلوية (ICAMs) على سطح الخلايا البطانية . وتُعد هذه العملية ضرورية لاستقطاب الكريات البيضاء إلى موضع الالتهاب . [ 7 ]

علاوة على ذلك، توجد عمليات أخرى مهمة يشارك فيها CD11b، وتحديدًا إنتغرين Mac-1 ككل. من هذه العمليات البلعمة للجزيئات المُحفَّزة بواسطة مُكوِّن المُتمِّمة iC3b. قد تكون هذه الجزيئات المُحفَّزة بكتيريا ، أو خلايا ميتة ، أو حتى مُركَّبات مناعية . يؤدي ارتباط CD11b بـ iC3b إلى إنتاج السيتوكينات المُضادة للالتهاب ، مثل إنترلوكين 10 (IL-10) وعامل نمو الورم بيتا (TGFβ) . تُعد هذه العملية مهمة لتنظيم البيئة الالتهابية. [ 7 ] [ 11 ]

يشارك CD11b أيضًا في تمايز الخلايا ناقضة العظم ، وهي خلايا إعادة تشكيل العظام. يُعبَّر عن Mac-1 في الخلايا السلفية لناقضة العظم، ويبدو أنه جزء من آلية التغذية الراجعة السلبية لتكوينها. [ 11 ] كما يُعدِّل CD11b وظائف أخرى لكريات الدم البيضاء، مثل الانفجار التأكسدي ، والاستماتة الخلوية، وارتباط الفيبرينوجين، وغيرها. [ 12 ]

يُعبَّر عن CD11b على سطح الكريات البيضاء الدوارة في هيئة مغلقة. ويحدث التحول إلى هيئة نشطة بسرعة بعد تحفيز مستقبلات تول (TLR) على سطح الكريات البيضاء. [ 7 ] بمجرد تنشيطه، يستطيع CD11b الارتباط بروابطه بقوة عالية، مثل ارتباط جزيئات ICAM-2 على مسار إشارات TLR في الخلية. يؤدي تحفيز TLR إلى إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب ، مثل IL-6 و IL-1β ، عبر سلسلة من فسفرة عوامل الإشارة، أحدها عامل النسخ NF-κB . [ 13 ] في الواقع، تتأثر هذه الإشارة سلبًا بإشارات CD11b. ونتيجة لذلك، يؤدي ذلك إلى انخفاض تنشيط NF-κB وانخفاض إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب المذكورة أعلاه. وخلاصة القول، تُنظِّم إشارات CD11b تنشيط الكريات البيضاء سلبًا بعد تحفيز TLR. [ 7 ] [ 12 ] بالإضافة إلى إشارات مستقبلات تول لايك (TLR)، ينظم CD11b أيضًا إشارات مستقبلات الخلايا البائية (BCR) بشكل سلبي ، كما أنه يثبط تنشيط الخلايا التائية ونضج الخلايا المتغصنة ووظيفتها. [ 7 ]

الأهمية العلاجية

يلعب CD11b دورًا هامًا في تنظيم الخلايا المناعية. وعندما يختلّ هذا التنظيم، قد يؤدي ذلك إلى زيادة القابلية للإصابة بالأمراض الالتهابية والمناعية الذاتية . ومن الأمثلة على ذلك الذئبة الحمامية الجهازية ، والتهاب الكلية الذئبي ، وأنواع معينة من السرطان . [ 12 ] [ 14 ]

الذئبة الحمامية الجهازية

ساعدت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في الكشف عن ثلاثة تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) الرئيسية في جين CD11b، والتي ترتبط بخطر الإصابة بمرض الذئبة الحمراء، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والتهاب الكلية الذئبي (وهو أحد المضاعفات التي تحدث عادةً مع مرض الذئبة الحمراء). هذه التعددات هي: rs1143679 (R77H)، وrs1143678 (P1146S)، وrs1143683 (A858V)، وتؤدي إلى انخفاض قدرة CD11b على الارتباط بشكل صحيح بـ iC3b، وبالتالي انخفاض التصاق الخلايا والبلعمة. كما لوحظ انخفاض في قدرة هذه الطفرات على تنظيم إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب IL-6 وIL-1β وعامل نخر الورم ألفا (TNFα) سلبًا بعد تحفيز مستقبلات TLR . [ 12 ]

يلعب CD11b دورًا وقائيًا خلال الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب الكلية الذئبي نظرًا لخصائصه المضادة للالتهاب . يتميز التهاب الكلية الذئبي بتراكم المعقدات المناعية في الكلى وتسلل مناعي عام إليها، مما يؤدي إلى تلفها. يرتبط هذا المضاعف المنهك للذئبة الحمامية الجهازية بالطفرات المذكورة سابقًا في CD11b. يُظهر المرضى الذين يحملون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في جين ITGAM مستويات أعلى من الإنترفيرون من النوع الأول (IFN-I) في الدم ، وهو أحد عوامل الخطر للإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية والتهاب الكلية الذئبي. علاوة على ذلك، فإن المستويات المرتفعة من السيتوكينات الأخرى المحفزة للالتهاب، مثل IL-6 وIL-1β وTNFα، بعد تحفيز مستقبلات TLR، والتي لوحظت لدى المرضى الذين يحملون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في جين ITGAM ، تزيد من حدة الالتهاب خلال هذا المرض، مما يُسبب المزيد من تلف الأنسجة وتكوين المعقدات المناعية. [ 7 ] [ 12 ]

لذا، يُمثل CD11b هدفًا علاجيًا محتملاً لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية. في الواقع، بُذلت محاولات عديدة لاستهداف CD11b، بما في ذلك العلاج بالأجسام المضادة الذي أثبت عدم فعاليته في حالة CD11b. [ 15 ] مع ذلك، تبدو العلاجات الأخرى التي تستخدم مُحفزات CD11b التغايرية الصغيرة أداة واعدة، إذ يؤدي تنشيطها لـ CD11b إلى تنظيم مسارات الالتهاب المعتمدة على مستقبلات تول لايك (TLR) والحماية من تلف الكلى. [ 12 ]

الأورام

يبدو أن CD11b يلعب دورًا هامًا في السيطرة على أنواع معينة من الأورام الصلبة . ورغم وجود العديد من الأدوات لعلاج السرطان اليوم، إلا أن عوامل متعددة لهذا المرض لا تزال تشكل تحديًا. من بين هذه العوامل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSC) والبلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) ، وهي خلايا نخاعية موجودة في البيئة الدقيقة للورم، وتمتلك خصائص كابتة، مما يُعزز نمو الورم. مع ذلك، لا تقتصر خصائص TAMs على تعزيز نمو الورم فحسب، بل يمكنها أيضًا إظهار خصائص مثبطة له، وذلك بحسب نوع التحفيز الذي تخضع له. تشمل هذه الخصائص المثبطة للورم إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهاب، والقدرة على عرض المستضدات . [ 14 ]

يبدو أن استخدام مُحفزات CD11b ذو أهمية في علاج الأورام. فالمُحفزات التي تُثبّت CD11b في هيئته النشطة تُؤدي إلى زيادة التصاق CD11b بروابطه على الخلايا البطانية، مما يُضعف بالتالي قدرته على الهجرة عبر البطانة إلى موضع الالتهاب. ويجري حاليًا تطوير هذا النوع من العلاج المُحفز، وأحد المرشحين الواعدين، GB1275، في المرحلة السريرية الأولى في بداية عام 2023. يُظهر هذا المُحفز لـ CD11b ضعفًا في هجرة الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم (TAMs) الكابتة إلى موضع الورم، مما يُؤدي إلى تحولها إلى نمط ظاهري مُحفز للالتهاب مع زيادة عرض المستضد وإنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهاب. ولذلك، يُبشر بتثبيط أفضل للورم. [ 14 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000169896 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000030786 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 سولوفجوف دي إيه، بلسكوتا إي، بلاو إي إف (يناير 2005). "الأدوار المميزة للوحدات الفرعية ألفا وبيتا في وظائف integrin alphaMbeta2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (2): 1336–1345 . دوى : 10.1074/jbc.M406968200 . بميد 15485828 . 
  6. ↑ لارسون آر إس ، سبرينغر تي إيه (أبريل 1990). "بنية ووظيفة الإنتغرينات في الكريات البيضاء". مراجعات مناعية . 114 : 181-217 . doi : 10.1111/j.1600-065X.1990.tb00565.x . PMID 2196220. S2CID 36709941 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 خان إس كيو، خان آي، غوبتا في (15 مارس 2018). "نشاط CD11b يُعدِّل من آلية مرض التهاب الكلية الذئبي" . فرونتيرز إن ميديسين . 5 : 52. doi : 10.3389/fmed.2018.00052 . PMC 5862812. PMID 29600248 .  
  8. ↑ أرناؤوط، م. أ.، تود، ر. ف.، دانا، ن.، ميلاميد، ج.، شلوسمان، س. ف.، كولتن، هـ. ر. (يوليو 1983). "تثبيط البلعمة للجسيمات المغلفة بالمتمم C3 أو الغلوبولين المناعي G ، وتثبيط ارتباط C3bi بواسطة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ببروتين سكري غشائي للخلايا الوحيدة المحببة (Mol)" . مجلة التحقيقات السريرية . 72 (1): 171-179 . doi : 10.1172/JCI110955 . PMC 1129172. PMID 6874946 .  
  9. ↑ كرو، إم كيه (فبراير 2008). "التعاون، والارتباطات الجينية، ومرض الذئبة الحمراء". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (9): 956-961 . doi : 10.1056/NEJMe0800096 . PMID 18204099 . 
  10. ↑ هوم جي، غراهام آر آر، مودريك بي، تايلور كي إي، أورتمان دبليو، غارنييه إس، وآخرون . (فبراير 2008). "ارتباط الذئبة الحمامية الجهازية بـ C8orf13-BLK وITGAM-ITGAX" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (9): 900-909 . doi : 10.1056/NEJMoa0707865 . PMID 18204098 .  
  11. 1 2 Bednarczyk M, Stege H, Grabbe S, Bros M (فبراير 2020). "β2 integrins-Multi-Functional Leukocyte Receptors in health and disease" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (4): 1402. doi : 10.3390/ijms21041402 . PMC 7073085. PMID 32092981 .  
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ فيلانويفا ف، لي إكس، خيمينيز ف، فريدي إتش إم، غوبتا ف (يوليو ٢٠٢٢). " محفزات CD11b تقدم نهجًا جديدًا لعلاج التهاب الكلية الذئبي" . البحوث الانتقالية . ٢٤٥ : ٤١-٥٤ . doi : 10.1016/j.trsl.2022.03.001 . PMC 9167730. PMID 35288363 .  
  13. ↑ فيتزجيرالد ، ك. أ.، وكاجان، ج. س. (مارس 2020). "مستقبلات تول-لايك والتحكم في المناعة" . مجلة سيل . 180 (6): 1044-1066 . doi : 10.1016/j.cell.2020.02.041 . PMC 9358771. PMID 32164908 .  
  14. 1 2 3 ديناردو دي جي، جالكن أ، دوبونت ج، تشو ل، بيندل ج (أغسطس 2021). "GB1275، مُعدِّل CD11b الأول من نوعه: الأساس المنطقي للتركيبات العلاجية المناعية في الأورام الصلبة" . مجلة العلاج المناعي للسرطان . 9 (8) e003005. doi : 10.1136/ jitc -2021-003005 . PMC 8404448. PMID 34452928 .  
  15. ↑ كابانوف دي إس، غراتشيف إس في، بروخورينكو آي آر (21-11-2020). "الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CD14 أو TLR4 أو CD11b: تأثير نوع المستضد ونوع النمط المصلي على توليد أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة الخلايا المحببة والخلايا الوحيدة البشرية" . الطب التأكسدي وطول عمر الخلايا . 2020 5708692. doi : 10.1155/2020/5708692 . PMC 7700042. PMID 33294123 .  

للمزيد من القراءة

  • ستيوارت م، ثيل م، هوغ ن (أكتوبر 1995). "إنتغرينات الكريات البيضاء". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 7 (5): 690-696 . doi : 10.1016/0955-0674(95)80111-1 . PMID 8573344 . 
  • تود آر إف، بيتي إتش آر (مايو 1997). "يمكن أن تعمل بروتينات بيتا 2 (CD11/CD18) التكاملية كشركاء إشارات لمستقبلات الكريات البيضاء الأخرى". مجلة الطب المخبري والسريري . 129 (5): 492-498 . doi : 10.1016/S0022-2143(97)90003-2 . PMID 9142045 . 
  • شيمينسكي ج، موكساي أ، والزوغ ب (أغسطس 2007). "تنشيط العدلات عبر إنتغرينات بيتا 2 (CD11/CD18): الآليات الجزيئية والآثار السريرية". التخثر والإرقاء . 98 (2): 262-273 . doi : 10.1160/th07-02-0156 . PMID 17721605. S2CID 41094726 .