إيبرونيازيد

إيبرونيازيد ( مارسيليد ، ريفيفول ، يوفوزيد ، إيبرازيد ، إيبرونيد ، إيبرونين ) هو مثبط غير انتقائي وغير قابل للعكس لأكسيداز أحادي الأمين (MAOI) من فئة الهيدرازين . ^{[ 1 ] [ 2 ]} وهو دواء غريب عن الجسم، صُمم في الأصل لعلاج السل ، ولكن استُخدم لاحقًا بشكل بارز كدواء مضاد للاكتئاب . ومع ذلك، سُحب من السوق بسبب سميته الكبدية . ^{[ 3 ] [ 4 ]} توقف استخدام إيبرونيازيد طبيًا في معظم أنحاء العالم في ستينيات القرن الماضي، ولكنه استمر استخدامه في فرنسا حتى عام 2015. ^{[ 5 ]}

طُوِّرَ دواء إيبرونيازيد في الأصل لعلاج السل ، ^{[ 1 ]} ولكن في عام 1952، اكتُشِفَت خصائصه المضادة للاكتئاب عندما لاحظ الباحثون أن المرضى شعروا بسعادة غير مناسبة عند إعطائهم دواء إيزونيازيد ، وهو مضاد حيوي ذو صلة . ^{[ 1 ] [ 6 ]} لاحقًا، أدى إضافة سلسلة إيزوبروبيل إلى إيزونيازيد إلى تطوير إيبرونيازيد كمضاد للاكتئاب، وتمت الموافقة على استخدامه في عام 1958. ^{[ 1 ]} سُحِبَ من معظم دول العالم بعد بضع سنوات في عام 1961 بسبب ارتفاع معدل الإصابة بالتهاب الكبد ، واستُبدِلَ بأدوية أقل سمية للكبد مثل فينيلزين وإيزوكاربوكسازيد . ^{[ 1 ]} سحبت كندا دواء إيبرونيازيد في يوليو 1964 بسبب تفاعلاته مع المنتجات الغذائية التي تحتوي على التيرامين. ^{[ 7 ] [ 8 ]} على الرغم من سحبه سريعاً، ساعد الإيبرونيازيد في إثبات العلاقة بين الاضطرابات النفسية واستقلاب النواقل العصبية. ^{[ 4 ]}

على الرغم من أن إيبرونيازيد كان من أوائل مضادات الاكتئاب التي طُرحت في الأسواق، إلا أن ديكستروأمفيتامين (الذي سُوِّق باسم بنزيدرين منذ عام 1935 لعلاج "الاكتئاب الخفيف"، إلى جانب استخدامات أخرى) ^{[ 9 ]} يسبقه؛ كما استُخدمت أعشاب مثل القنب واللبان تقليديًا لآلاف السنين، من بين أمور أخرى، لتحسين المزاج. ولم يُكتشف أن أحد مكونات دخان اللبان له تأثيرات مضادة للاكتئاب على الفئران إلا في عام 2012. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

يتشابه تركيب الإبرونيازيد كيميائياً، من حيث البنية والتفاعل، مع الإيزونيازيد. الإبرونيازيد هو هيدرازين مُستبدل، حيث يُعد جزء إيزوبروبيل هيدرازين فيه ضرورياً لتثبيط نشاط أكسيداز أحادي الأمين. ^{[ 13 ]}

توجد طرق متعددة لتصنيع الإيبرونيازيد. وأكثر المواد الأولية شيوعًا هو ميثيل إيزونيكوتينات، الذي يُكوّن إيزونيكوتينوهيدرازيد عند تفاعله مع الهيدرازين . ^{[ 14 ]} ويمكن تحويل إيزونيكوتينوهيدرازيد إلى إيبرونيازيد عبر مسارات مختلفة.

تتضمن إحدى مسارات التخليق استخدام أسيتيل ميثيل (AcMe) الذي ينتج عنه تكوين N'-(بروبان-2-يليدين) أيزونيكوتينوهيدرازيد. بعد ذلك، تُهدرج الرابطة C=N بشكل انتقائي في وجود عامل حفاز من البلاتين وباستخدام الماء أو الكحول أو حمض الأسيتيك كمذيب. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

في مسار آخر، يتفاعل إيزونيكوتينوهيدرازيد مع 2-بروموبروبان أو 2-كلوروبروبان في تفاعل إضافة N-أيزوبروبيل إلى جزء الهيدرازين. وينتج عن ذلك مباشرةً تكوين إيبرونيازيد. ^{[ 17 ]}

يُثبّط إيبرونيازيد نشاط إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين (MAOs) بشكل مباشر وعن طريق تكوين مستقلب نشط، وهو إيزوبروبيل هيدرازين. وقد لوحظ تكوّن إيزوبروبيل هيدرازين من إيبرونيازيد في غياب إنزيمات أكسيداز أحادي الأمين. ^{[ 13 ]} يتفاعل كل من إيبرونيازيد وإيزوبروبيل هيدرازين بالقرب من الموقع النشط لإنزيمات أكسيداز أحادي الأمين. هذا التفاعل هو تفاعل تدريجي من الرتبة الأولى ذو طاقة تنشيط عالية . في وجود الأكسجين، يكون التفاعل غير عكوس ، حيث يحدث نزع هيدروجين من إيبرونيازيد في الموقع النشط للإنزيم. يشبه هذا النزع الخطوة الأولى من أكسدة الأمين . بعد نزع الهيدروجين، يتفاعل إيبرونيازيد مع الإنزيم مرة أخرى. ^{[ 18 ]}

يُعد تثبيط إنزيمات MAO بواسطة إيبرونيازيد تنافسيًا وحساسًا لتغيرات الرقم الهيدروجيني ودرجة الحرارة، على غرار أكسدة ركيزة أحادي الأمين. ولا يمكن عكس هذا التثبيط بإضافة الركيزة. ^{[ 18 ]} يستطيع إيبرونيازيد إزاحة مثبطات غير الهيدرازين، ولكنه لا يستطيع إزاحة مثبطات الهيدرازين الأخرى من الموقع النشط للإنزيم. ^{[ 13 ]}

لزيادة تثبيط إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين، يمكن استخدام السيانيد . ومع ذلك، يظل التفاعل معتمدًا على الأكسجين. ^{[ 18 ]} يمكن تقليل تثبيط إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين بإضافة الجلوتاثيون ، مما يشير إلى اقتران غير إنزيمي إما للإيبرونيازيد أو إيزوبروبيل هيدرازين مع الجلوتاثيون. ^{[ 18 ]}

يتم استقلاب الإيبرونيازيد في الجسم. يتحول الإيبرونيازيد إلى هيدرازين إيزوبروبيل وحمض إيزونيكوتينيك في تفاعل تحلل مائي أولي . يمكن إطلاق هيدرازين إيزوبروبيل في الدم أو تنشيطه استقلابيًا بواسطة إنزيمات CYP450 الميكروسومية . ^{[ 19 ]} يُعدّ هذا الأكسدة لهيدرازين إيزوبروبيل تفاعلًا سامًا قد يؤدي في النهاية إلى تكوين عامل مؤلكل : جذر الإيزوبروبيل. ^{[ 3 ]} لوحظ نخر كبدي في الفئران عند تناول جرعات منخفضة تصل إلى 10  ملغم/كغم. ^{[ 19 ]}

يمكن أن يتم الإخراج عبر مسارات مختلفة: عن طريق الرئتين ، والبول ، والصفراء ، وأحيانًا عن طريق الجلد أو حليب الثدي . يبلغ الوزن الجزيئي للإبرونيازيد 179.219 غ/مول، وهو أقل بكثير من 500 غ/مول، وهو محب للماء (بسبب مجموعات NH في الجزيء، على سبيل المثال). تشير هاتان الخاصيتان معًا إلى أن الإبرونيازيد يُرجح أن يُفرز في البول عن طريق الكليتين. ^{[ 24 ]}

يمكن أيضًا استقلاب الإيزونيازيد وإخراجه لاحقًا على شكل أحد نواتج استقلابه الموضحة في الشكل أعلاه. الإيزونيازيد محب للماء ^{[ 24 ]} ويبلغ وزنه الجزيئي 137.139 غ/مول. لذلك، من المتوقع أن يُطرح الإيزونيازيد عن طريق البول، ما لم يتم استقلابه بشكل إضافي في الجسم. وينطبق الأمر نفسه على حمض الإيزونيكوتينيك وإيزونيكوتينويل جليسين . ثاني أكسيد الكربون والبروبان غازان، ويُفترض أنهما يُنقلان خارج الجسم عن طريق الزفير عبر الرئتين.

أُنتج الإيبرونيازيد في الأصل كدواء مضاد للسل ، ولكن وُجد أيضًا أنه فعال كمضاد للاكتئاب . وعندما اكتُشف أن الإيبرونيازيد سام للكبد ، استُبدل بأدوية غريبة عن الجسم أقل ضررًا بالكبد .تشمل مضادات الاكتئاب سوكاربوكسازيد ، وفينيلزين ، وترانيلسيبرومين . ^{[ 3 ]}

الأدوية الأكثر فعالية لعلاج مرض السل هي إيزونيازيد ، وبيرازيناميد ، وإيثامبوتول ، وريفامبيسين . ^{[ 25 ]}

استُخدمت نماذج حيوانية من الفئران لدراسة الآلية الكيميائية الحيوية السامة للكبد لدواء إيبرونيازيد. وُجد أن أحد نواتج أيض إيبرونيازيد، وهو إيزوبروبيل هيدرازين، يُعد سمًا كبديًا قويًا في الفئران. ^{[ 3 ] [ 19 ]} لوحظ نخر كبدي في الفئران بجرعات منخفضة تصل إلى 10  ملغم/كغم. ^{[ 19 ]} تنبأت دراسة باستخدام نموذج admetSAR ^{[ 28 ]} أن الجرعة المميتة الوسطية (LD50) لإيبرونيازيد تبلغ 2.6600  مول/كغم في الفئران. ^{[ 8 ]}

• الهيدرازين (مضاد للاكتئاب)
• أيزونيازيد