ليفوبوبيفاكايين

تم تطوير ليفوبوبيفاكايين، وهو النظير الفراغي S(-) للبوفاكايين، كبديل للمزيج الراسيمي، حيث ثبت أن سميته القلبية أقل من سمية البوفاكايين. وبموجب توصيات الاتحاد الأوروبي ، يُمكن استخدامه في التخدير الجراحي البسيط والكبير ، وكذلك في إدارة الألم (بعد الجراحة) . ^{[ 7 ]} وقد وُجد أنه مناسب بشكل خاص للعديد من الإجراءات، مثل التخدير فوق الجافية . وهو فعال للمرضى الذين يخضعون لعملية قيصرية اختيارية أو جراحة في الجزء السفلي من الجسم، حيث لا يختلف بشكل كبير من حيث مدة الحصار الحسي و/أو الحركي مقارنةً بالبوفاكايين. ^{[ 7 ]} ومن الجدير بالذكر أن تعزيزه للحصار الحركي قد يكون عيبًا بالنسبة للمرضى الذين يتلقون حقنة فوق الجافية أثناء الولادة ، حيث قد يظل مستوى معين من الحركة مطلوبًا. ^{[ 7 ]}

إلى جانب الولادة، تشمل التطبيقات المحتملة لليفوبوبيفاكايين جراحة الأطراف العلوية والسفلية، بالإضافة إلى جراحة العيون ، حيث يقوم بتخدير العضلة خارج العين ، وهو فعال للغاية ومريح للمرضى الذين يخضعون لجراحة الجزء الأمامي من الجسم الزجاجي والشبكية أو جراحة الساد. ^{[ 8 ]}

يمكن الجمع بين الليفوبوبيفاكايين ومسكنات الألم الأخرى، بما في ذلك المواد الأفيونية ، لإدارة الألم بعد الجراحة. ^{[ 9 ]}

يُمنع استخدام ليفوبوبيفاكايين بتركيز 0.75% (7.5 ملغم/مل)، وهو مشابه للبوبيفاكايين، في حالات التوليد . كما يُمنع استخدامه في التخدير الموضعي حول عنق الرحم في التوليد. ويُمنع أيضًا استخدام ليفوبوبيفاكايين في المرضى الذين لديهم حساسية مفرطة معروفة تجاهه أو تجاه أي مخدر موضعي آخر من نوع الأميد، وفي المرضى الذين يعانون من انخفاض حاد في ضغط الدم (مثل الصدمة القلبية أو صدمة نقص حجم الدم )، وفي التخدير الموضعي الوريدي (حصار بير). ^{[ 9 ] [ 10 ]}

تشمل الآثار الجانبية المحتملة على الجهاز العصبي المركزي الناتجة عن استخدام ليفوبوبيفاكايين الدوخة ، وطنين الأذن ، وخدر اللسان، والتشنجات ، والتي قد تعود إلى انسداد قنوات الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم في أنسجة لم تكن مستهدفة. ^{[ 11 ]} قد يكون التسمم القلبي نتيجة لتأثيرات غير مباشرة للدواء، مثل تثبيط الأعصاب الودية لعضلة القلب، مما يؤدي إلى تأخر الانقباض، أو نتيجة لتأثيرات مباشرة، مثل تثبيط قنوات البوتاسيوم. ^{[ 7 ]}

تؤدي هذه التأثيرات إلى انخفاض وظيفة الانقباض واضطراب النظم القلبي، مما قد يُسبب انهيارًا قلبيًا وعائيًا ووفاة. ^{[ 11 ]} تجدر الإشارة إلى أن الدواء له أيضًا تأثير مُضيِّق للأوعية الدموية ، مما يزيد من مدة الحصار الحسي مع انخفاض نسبي في خطر سمية الجهاز العصبي المركزي من جهة، ومن جهة أخرى، قد يكون له التأثير نفسه على تدفق الدم الرحمي المشيمي، مما قد يُلحق الضرر بالجنين . ^{[ 7 ]} في النهاية، أظهرت الدراسات على الحيوانات أن الليفوبوبيفاكايين أقل خطورة على القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي المركزي مقارنةً بالبوبيفاكايين ، دون التأثير على فعاليته وقوته ، ولذلك ينبغي اعتباره بديلاً. ^{[ 7 ]}

أصبح الليفوبوبيفاكايين بديلاً مفضلاً للتخدير الموضعي مقارنةً بالبوبيفاكايين نظرًا لانخفاض سميته. وقد أثبتت العديد من الدراسات غير البشرية انخفاض مخاطر الآثار الجانبية القلبية والعصبية لليفوبوبيفاكايين. ^{[ 2 ] [ 12 ] [ 13 ]} تُظهر معظم الدراسات الحيوانية أن الجرعة المميتة (LD50 ₎ لليفوبوبيفاكايين أعلى بنحو 50% من تلك الخاصة بالبوبيفاكايين. ^{[ 4 ]} وبشكل عام، تميل المتصاوغات اليسارية الدورانية إلى التسبب في آثار جانبية أقل بكثير، وبالتالي فهي بديل دوائي أكثر أمانًا. ^{[ 12 ] [ 13 ]} يتميز الليفوبوبيفاكايين بمعدل ارتباط بالبروتين يبلغ 97% ، وهو أعلى بنسبة 2% مما يُلاحظ في البوبيفاكايين. ^{[ 1 ]} يُساهم معدل الارتباط الأسرع بالبروتين في انخفاض مستوى سميته. ^{[ 14 ]}

في الدراسات التي أُجريت على متطوعين بشريين، أثبت الليفوبوبيفاكايين باستمرار تفوقه من حيث السلامة على البوبيفاكايين. ^{[ 15 ] [ 16 ]} تعتمد عوامل خطر سمية التخدير الموضعي على طريقة إعطاء الليفوبوبيفاكايين لأنسجة عضلة القلب والدماغ ، بالإضافة إلى استعداد هذه الأنسجة للتأثيرات السلبية لليفوبوبيفاكايين. ^{[ 1 ]}

يُعدّ العمر عاملاً مهماً في قابلية التعرّض لسمية الليفوبوبيفاكايين. فكبار السنّ أكثر عرضةً للإصابة بأمراض مزمنة تؤثر على القلب والكلى والكبد ، مما يُسهم في إبطاء معدل الامتصاص وانخفاض تركيز الدواء في البلازما إلى ما دون المستوى السام مقارنةً بالمرضى الأصغر سناً. [ ^{1 ] [ 17 ] من} جهة أخرى، قد يؤدي اختلال التوازن الداخلي إلى تفاقم الآثار السامة. ^{[ 7 ]}

من المهم تعديل جرعة الليفوبوبيفاكايين لدى الأطفال نظرًا لضعف عمليات الأيض لديهم، وذلك لتجنب الوصول إلى مستويات سامة. تُحسب جرعة المخدر الموضعي بناءً على وزن المريض ومؤشر كتلة الجسم ، إلا أن هذه العلاقة تكون أقوى لدى الأطفال منها لدى البالغين. علاوة على ذلك، يصعب ملاحظة أعراض التسمم الجهازي، مثل التنميل، لدى الأطفال. ^{[ 1 ]}

الليفوبوبيفاكايين دواءٌ ذو تأثيرات مسكنة ، ومثبطة للحركة، ومثبطة للإحساس في جسم الإنسان، وتتحدد خصائصه بخصائصه الكيميائية، مثل قيمة pKa التي تبلغ 8.1. ^{[ 8 ]} _{تُعدّ قيمة} pKa _للدواء معلومةً قيّمةً تُشير إلى تأينه في الظروف الفيزيولوجية . فعلى سبيل المثال، تميل الأدوية ذات قيمة _pKa العالية ، كالليفوبوبيفاكايين، إلى أن تكون في صورتها المتأينة في الحالة الفيزيولوجية، ما يعني أنها لا تستطيع عبور الغشاء البلازمي الكاره للماء للخلايا بسهولة. إلا أن ذوبان الليفوبوبيفاكايين العالي في الدهون يُعوض هذا القيد، مما يُسهّل انتشاره عبر طبقة الفوسفوليبيد الثنائية . ^{[ 8 ]} إضافةً إلى ذلك، يتميز الليفوبوبيفاكايين بقدرته العالية على الارتباط بالبروتينات (97%)، ما يُعزز ارتباطه ببروتينات سطح الخلية، وبالتالي يُطيل مدة الارتباط، ومن ثم مدة التأثير. ^{[ 8 ]}

يُعدّ النظير الفراغي S(-) لليفوبوبيفاكايين مخدرًا عالي الفعالية وطويل المفعول، يتميز ببطء بدء تأثيره نسبيًا. وقد أظهرت بعض الدراسات أنه، كمخدر جراحي، يمتلك فعالية حجب حسية وحركية لأكثر من 90% من المرضى البالغين الذين تلقوا جرعات مناسبة لتكوين أجسامهم ومدة الجراحة، مع بدء التأثير خلال 15 دقيقة. ^{[ 7 ]}

وبشكلٍ أدق، يُحقق الليفوبوبيفاكايين تأثيره من خلال التأثير على قنوات الصوديوم العصبية الحساسة للجهد ، حيث يمنع انتقال النبضات العصبية . ^{[ 18 ]} يتوقف عمل هذه القنوات مؤقتًا، إذ يُعيق الدواء فتحها، مما يُثبط توصيل جهد الفعل في الأعصاب المسؤولة عن النشاط الودي والحسي والحركي. ^{[ 7 ]} ينتج عن هذا التوقف انخفاض في التحكم العضلي، وتأثيرات مسكنة عامة، مما يسمح لليفوبوبيفاكايين بالعمل كمخدر موضعي. ^{[ 11 ]}

يختلف تأثير الليفوبوبيفاكايين قليلاً تبعاً لخصائص العصبون المعني. فعلى سبيل المثال، في العصبونات المغلفة بالميالين ، تُستهدف عقد رانفييه ويُمكن حجبها بسهولة أكبر من العصبونات غير المغلفة بالميالين، كما أن الأعصاب الصغيرة تُحجب بسهولة أكبر من الأعصاب الكبيرة. ^{[ 7 ] [ 18 ]}

بالمقارنة مع مزيج البوبيفاكايين الراسيمي، أظهر الليفوبوبيفاكايين عمومًا تأثيرات مماثلة. كمخدر، فهو يُشابه نظيره R(+)-المرآوي ومزيجه الراسيمي في فعالية حجب الأعصاب، على الرغم من أن تأثيراته تتأثر بطريقة الإعطاء والتركيز، إلا أنها كانت متشابهة في النهاية بين الثلاثة. ^{[ 7 ]} تشير بعض الدراسات على الحيوانات إلى أن الليفوبوبيفاكايين يُظهر، من بين الثلاثة، مدة تخدير أطول و/أو فعالية أكبر، وهناك أدلة على أنه في البشر يُضاهي البوبيفاكايين في الفعالية. ^{[ 7 ]}

يتأثر تركيز الليفوبوبيفاكايين في البلازما بكلٍ من الجرعة وطريقة الإعطاء . كما يعتمد الامتصاص على كثافة الأوعية الدموية في الأنسجة. ويبلغ تركيزه الأقصى في البلازما 1.2 ميكروغرام/مل بعد حوالي 30 دقيقة من الحقن فوق الجافية.

يخضع الليفوبوبيفاكايين لعملية تحول حيوي في الكبد بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 ، وتحديدًا نظائر CYP1A2 وCYP3A، كجزء من المرحلة الأولى من التحول الحيوي، مما ينتج عنه مستقلبات غير فعالة. المستقلب الرئيسي الناتج هو 3-هيدروكسي-ليفوبوبيفاكايين، بينما المستقلب الثانوي هو ديسيبوتيل-ليفوبوبيفاكايين. بعد ذلك، تتحول مستقلبات الليفوبوبيفاكايين إلى حمض الجلوكورونيك ومقترنات إسترات الكبريتات كجزء من المرحلة الثانية. ^{[ 7 ] [ 16 ]} لا يُلاحظ حدوث انعكاس أيضي لليفوبوبيفاكايين. يضمن استقلاب الليفوبوبيفاكايين المكثف في الكبد عدم إفراز أي دواء غير مُتغير عبر البول . ونتيجة لذلك، في المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى ، تتراكم المستقلبات غير الفعالة فقط بدلاً من الدواء نفسه.

أظهرت الأبحاث التي تتبعت الليفوبوبيفاكايين الموسوم إشعاعيًا أن 71% منه تم استرداده في البول و24% في البراز ^{[ 9 ].} بعد إعطاء 40 ملغ من الليفوبوبيفاكايين عن طريق الوريد ، كان نصف العمر حوالي 80 دقيقة، وكان معدل التصفية 651 ± 221.5 مل/دقيقة ^{[ 10 ] [ 16 ] .}

الليفوبوبيفاكايين هو مخدر أمينو - أميد يشبه في تركيبه البوبيفاكايين، وتحديدًا النظير S منه. ترتبط حلقة عطرية محبة للدهون بسلسلة هيدروكربونية برابطة أميدية. تسمح المكونات المحبة للدهون في الليفوبوبيفاكايين له باختراق أغشية الخلايا وإحداث تأثيره المخدر الموضعي عن طريق إحداث حصر عكسي لقنوات الصوديوم العصبية المفتوحة.

يوضح المخطط 1 عمليةً من خمس خطوات لتخليق الليفوبوبيفاكايين من Nα ^- CBZ(S)-ليسين، نُشرت عام 1996 ^{[ 19 ]} . تشمل الخطوات الرئيسية في هذه العملية إزالة مجموعة الأنيميت بالتأكسد وإغلاق الحلقة بشكل انتقائي فراغي لتكوين بنية البيبكولاميد الأساسية. يُزعم أن هذه الطريقة فعالة، ولكن تبين أنها خطيرة للإنتاج بكميات كبيرة نظرًا لارتفاع خطر انفجار وسائط ملح الديازونيوم.

تتضمن براءة اختراع أحدث ، صادرة عام ٢٠٠٨ ^{[ ٢٠ ]} ، عملية من ثلاث خطوات (انظر المخطط ٢) لتخليق هيدروكلوريد ليفوبوبيفاكايين بنقاوة بصرية لا تقل عن ٩٩٪. يُفاعل (S)-٢,٦-بيبيكوكولكسيليد (I) مع ١-بروموبوتان وقاعدة ( أ)، مثل كربونات البوتاسيوم ، للحصول على محلول من (S)-بوبيفاكايين (II) ونظائره الضوئية. يمكن أن تؤدي إعادة بلورة هذا المحلول باستخدام مذيب (ب)، ويفضل أن يكون سيكلوهكسان ، إلى نقاوة بصرية لليفوبوبيفاكايين لا تقل عن ٩٨٪. وأخيرًا، يمكن إضافة هيدروكلوريد (ج).