علم الأعصاب الجزيئي

كانت قنوات الصوديوم أول قنوات أيونية حساسة للجهد يتم عزلها عام 1984 من ثعبان البحر الكهربائي (Electrophorus electricus) على يد شوساكو نوما . استُخدم سم التترودوتوكسين (TTX) المستخلص من سمكة البخاخ ، وهو مثبط لقنوات الصوديوم، لعزل بروتين قناة الصوديوم عن طريق ربطه باستخدام تقنية كروماتوغرافيا العمود للفصل الكيميائي. تم تحليل تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين باستخدام تقنية إدمان ، ثم استُخدم لإنشاء مكتبة cDNA التي يمكن استخدامها لاستنساخ بروتين القناة. سمح استنساخ القناة نفسها بتطبيقات مثل تحديد القنوات نفسها في حيوانات أخرى. ^{[ 1 ]} من المعروف أن قنوات الصوديوم تعمل بالتنسيق مع قنوات البوتاسيوم أثناء تطور الجهد المتدرج وجهد الفعل. تسمح قنوات الصوديوم بتدفق أيونات الصوديوم (Na ⁺⁾ إلى داخل العصبون، مما يؤدي إلى إزالة استقطاب غشاء العصبون من جهد الراحة، وبالتالي توليد جهد متدرج أو جهد فعل، وذلك حسب درجة إزالة الاستقطاب. ^{[ 5 ]}

توجد قنوات البوتاسيوم بأشكال متنوعة، وهي موجودة في معظم الخلايا حقيقية النواة ، وعادةً ما تعمل على تثبيت غشاء الخلية عند جهد توازن البوتاسيوم . وكما هو الحال مع أيونات الصوديوم، فإن الجهود المتدرجة وجهود الفعل تعتمد أيضًا على قنوات البوتاسيوم. فبينما يؤدي تدفق أيونات الصوديوم (Na ⁺⁾ إلى داخل العصبون إلى إزالة استقطاب الخلية، فإن خروج أيونات البوتاسيوم (K ⁺⁾ من العصبون يؤدي إلى إعادة استقطاب الخلية إلى جهد الراحة. ويعتمد تنشيط قنوات أيونات البوتاسيوم نفسها على إزالة الاستقطاب الناتجة عن تدفق أيونات الصوديوم (Na ⁺⁾ أثناء جهد الفعل. ^{[ 1 ]} وكما هو الحال مع قنوات الصوديوم، فإن لقنوات البوتاسيوم سمومها الخاصة التي تعيق عمل بروتين القناة. ومن أمثلة هذه السموم الكاتيون الكبير، رباعي إيثيل الأمونيوم (TEA) ، ولكن من الجدير بالذكر أن آلية عمل هذا السم لا تكون واحدة على جميع قنوات البوتاسيوم، نظرًا لتنوع أنواع القنوات بين الكائنات الحية. تم اكتشاف قنوات البوتاسيوم لأول مرة في ذباب الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر ) الطافر، الذي كان يرتجف بشكل لا يمكن السيطرة عليه عند تخديره نتيجة لمشاكل في إعادة استقطاب الخلايا، مما أدى إلى خلل في وظائف الخلايا العصبية والعضلية الكهربائية. وقد تم تحديد قنوات البوتاسيوم في البداية من خلال التلاعب بالجينات الجزيئية (للذباب) بدلاً من تنقية بروتين القناة، وذلك لعدم وجود روابط معروفة ذات ألفة عالية لقنوات البوتاسيوم (مثل رباعي إيثيل الأمونيوم) في ذلك الوقت. ^{[ 1 ] [ 6 ]}

تُعد قنوات الكالسيوم مهمة لبعض مسارات الإشارات الخلوية، وكذلك لإطلاق النواقل العصبية في نهايات المحاور العصبية . وتوجد أنواع مختلفة من قنوات أيونات الكالسيوم في الخلايا القابلة للاستثارة. وكما هو الحال مع قنوات أيونات الصوديوم، فقد تم عزل قنوات أيونات الكالسيوم واستنساخها باستخدام تقنيات التنقية الكروماتوغرافية. ومن الجدير بالذكر، كما هو الحال مع إطلاق النواقل العصبية، أن قنوات الكالسيوم تتفاعل مع البروتينات داخل الخلايا وتلعب دورًا هامًا في الإشارات الخلوية، لا سيما في مواقع مثل الشبكة الساركوبلازمية للخلايا العضلية. ^{[ 1 ]}

المستقبلات الأيونية ، والمعروفة أيضًا بقنوات الأيونات المرتبطة بالليجاند ، هي مستقبلات سريعة الاستجابة تُساهم في الوظائف العصبية والفسيولوجية عبر تدفق الأيونات في القنوات الأيونية عند ارتباطها بالليجاند. تُعد مستقبلات النيكوتين، ومستقبلات GABA، ومستقبلات الغلوتامات من بين مستقبلات سطح الخلية التي تُنظمها قنوات الأيونات المرتبطة بالليجاند. يُعد GABA الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الدماغ، بينما يُعد الغلوتامات الناقل العصبي المُثير الرئيسي فيه. ^{[ 1 ]}

المستقبلات الأيضية هي مستقبلات بطيئة الاستجابة في الخلايا بعد المشبكية. وتتميز هذه الاستجابات البطيئة عادةً بتغيرات كيميائية حيوية داخلية أكثر تعقيدًا. يمكن أن تؤدي استجابات امتصاص الناقلات العصبية بواسطة المستقبلات الأيضية إلى تنشيط الإنزيمات داخل الخلايا وسلاسل التفاعلات التي تشمل الرسل الثانويين، كما هو الحال مع المستقبلات المرتبطة ببروتين G. تشمل المستقبلات الأيضية المختلفة بعض مستقبلات الغلوتامات، ومستقبلات الأستيل كولين المسكارينية، ومستقبلات GABA _B ، ومستقبلات التيروزين كيناز .

يعتمد إطلاق الناقل العصبي على إمداد خارجي بأيونات الكالسيوم (Ca2 ^{+) التي تدخل نهايات المحاور العصبية عبر} قنوات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية . ويحدث اندماج الحويصلات مع غشاء النهاية وإطلاق الناقل العصبي نتيجةً لتكوّن تدرجات تركيز أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ بفعل جهد الفعل الوارد . وتحفز أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ تعبئة الحويصلات المُصنّعة حديثًا من مخزون احتياطي لتخضع لهذا الاندماج الغشائي. وقد اكتُشفت آلية العمل هذه في المحاور العصبية العملاقة للحبار. ^{[ 8 ]} ويُؤدي خفض تركيز أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ داخل الخلايا إلى تثبيط مباشر لإطلاق الناقل العصبي. ^{[ 1 ]} وبعد إطلاق الناقل العصبي، تُعاد تدوير أغشية الحويصلات إلى مصادر إنتاجها. وتختلف قنوات أيونات الكالسيوم باختلاف موقع حدوثها. فعلى سبيل المثال، تختلف القنوات الموجودة في نهاية المحور العصبي عن قنوات الكالسيوم النموذجية في جسم الخلية (سواء كانت عصبية أم لا). حتى في نهايات المحاور العصبية، يمكن أن تختلف أنواع قنوات أيونات الكالسيوم، كما هو الحال مع قنوات الكالسيوم من النوع P الموجودة في الوصلة العصبية العضلية . ^{[ 1 ]}

تُتحكم الكروموسومات الجنسية في الاختلافات في تحديد الجنس . ولإفراز الهرمونات الجنسية تأثير كبير على التباينات الجنسية (التمايز الظاهري للخصائص الجنسية) في الدماغ. وتشير الدراسات الحديثة إلى أن تنظيم هذه التباينات له آثار مهمة على فهم وظائف الدماغ الطبيعية وغير الطبيعية. وقد تتأثر التباينات الجنسية بشكل كبير بالتعبير الجيني الدماغي المرتبط بالجنس، والذي يختلف من نوع إلى آخر.

استُخدمت نماذج حيوانية، مثل القوارض وذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوغاستر) والديدان الأسطوانية (كاينورابديتيس إليغانس )، لدراسة أصول و/أو مدى التحيز الجنسي في الدماغ مقارنةً بالغدد التناسلية المنتجة للهرمونات لدى الحيوان. ففي القوارض، أظهرت الدراسات التي تناولت التلاعب الجيني بالكروموسومات الجنسية تأثيرًا على أحد الجنسين معاكسًا تمامًا لتأثيره على الجنس الآخر. فعلى سبيل المثال، أدى تعطيل جين معين إلى ظهور أعراض شبيهة بالقلق لدى الذكور فقط. أما في الدراسات التي أُجريت على ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوغاستر)، فقد وُجد أن تحيزًا جنسيًا كبيرًا في التعبير الجيني في الدماغ يستمر حتى بعد استئصال الغدد التناسلية، مما يشير إلى أن التحيز الجنسي قد يكون مستقلًا عن التحكم الهرموني في بعض الجوانب. ^{[ 9 ]}

قد يكون لمراقبة الجينات المتحيزة جنسياً أهمية سريرية في دراسة وظائف الدماغ، وإمكانية الكشف عن اضطرابات عصبية ذات صلة (سواء بشكل مباشر أو غير مباشر). ومن أمثلة الأمراض التي تظهر فيها تحيزات جنسية في مراحل النمو: داء هنتنغتون ، ونقص التروية الدماغية ، ومرض الزهايمر . ^{[ 9 ]}

يمكن التأثير على العديد من وظائف الدماغ على المستوى الخلوي والجزيئي من خلال التغيرات في التعبير الجيني، دون تغيير تسلسل الحمض النووي في الكائن الحي. يُعرف هذا بالتنظيم فوق الجيني . تشمل أمثلة الآليات فوق الجينية تعديلات الهيستون ومثيلة الحمض النووي . وقد وُجد أن هذه التغيرات مؤثرة للغاية في الإصابة بأمراض الدماغ، والأمراض العقلية، والإدمان. ^{[ 10 ]} كما ثبت أن التحكم فوق الجيني يساهم في مستويات عالية من المرونة في مراحل النمو المبكرة، مما يُبرز أهميته في الفترة الحرجة من حياة الكائن الحي. ^{[ 11 ]} وفيما يلي أمثلة على كيفية تأثير التغيرات فوق الجينية على دماغ الإنسان:

• تؤدي المستويات المرتفعة من مثيلة الحمض النووي الريبوزي (rRNA) في جينات الحمض النووي الريبوزي في الحصين بالدماغ إلى انخفاض إنتاج البروتينات، وبالتالي فإن ضعف وظائف الحصين قد يؤدي إلى ضعف التعلم والذاكرة، وما يترتب على ذلك من ميول انتحارية. ^{[ 12 ]}
• في دراسة قارنت الاختلافات الجينية بين الأصحاء والمرضى النفسيين، تم العثور على 60 علامة جينية مختلفة مرتبطة بإشارات خلايا الدماغ. ^{[ 12 ]}
• يبدو أن العوامل البيئية، مثل إساءة معاملة الأطفال، تتسبب في ظهور علامة فوق جينية على مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (المرتبطة باستجابات الإجهاد)، وهي علامة لم تُلاحظ لدى ضحايا الانتحار. ^{[ 12 ]} وهذا مثال على اللدونة العصبية المعتمدة على الخبرة.
• يرتبط الإثراء البيئي لدى الأفراد بزيادة أستلة الهيستون الجينية في الحصين، وبالتالي تحسين توطيد الذاكرة (وخاصة الذاكرة المكانية ). ^{[ 11 ]}

السمية الاستثارية هي ظاهرة يتم فيها تنشيط مستقبلات الغلوتامات بشكل غير مناسب. قد تنجم عن انتقال الإشارات العصبية الاستثارية لفترات طويلة، حيث تؤدي المستويات العالية من ناقل الغلوتامات العصبي إلى تنشيط مفرط في العصبون بعد المشبكي، مما قد يؤدي إلى موته. بعد إصابة الدماغ (مثل نقص التروية )، وُجد أن السمية الاستثارية تُعد سببًا رئيسيًا لتلف الخلايا العصبية. يُمكن تفسير ذلك في حالة حدوث تدفق دموي مفاجئ بعد انخفاض تدفق الدم إلى الدماغ، مما قد يؤدي إلى نشاط مشبكي مفرط ناتج عن زيادة مستويات الغلوتامات والأسبارتات خلال فترة نقص التروية. ^{[ 5 ] [ 13 ]}

يُعدّ مرض الزهايمر أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا، وهو الشكل الأكثر انتشارًا للخرف لدى كبار السن. يتميز هذا الاضطراب بفقدان تدريجي للذاكرة ووظائف معرفية متنوعة. يُفترض أن ترسب ببتيد بيتا النشواني (40-42 حمضًا أمينيًا) في الدماغ عامل أساسي في الإصابة بمرض الزهايمر. يُعتقد أن تراكمه يعيق عملية التنشيط طويل الأمد في الحصين . من المحتمل أيضًا أن يكون مستقبل قليل الوحدات من بيتا النشواني بروتينًا بريونيًا . ^{[ 14 ]}

يُعدّ مرض باركنسون ثاني أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا بعد مرض الزهايمر. وهو مرضٌ يُصيب العقد القاعدية ويُسبب نقصًا في الحركة، وينتج عن فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء للدماغ البشري. وبالتالي، لا ينخفض ​​التدفق التثبيطي للعقد القاعدية، فلا يتم تنشيط الخلايا العصبية الحركية العليا ، التي يُنظمها المهاد ، في الوقت المناسب. تشمل الأعراض المحددة التصلب، ومشاكل الوضعية، وبطء الحركة، والرعاش. ويؤدي حجب إشارات مستقبلات GABA من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة إلى الخلايا الشبكية إلى تثبيط الخلايا العصبية الحركية العليا، وهو تثبيط مشابه لما يحدث في مرض باركنسون. ^{[ 5 ]}

مرض هنتنغتون هو مرض حركي مفرط يصيب العقد القاعدية، وينتج عن نقص الإشارات التثبيطية الطبيعية من الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في العقد القاعدية. ويؤدي هذا إلى تأثيرات معاكسة لتلك المرتبطة بمرض باركنسون، بما في ذلك التنشيط غير المناسب للخلايا العصبية الحركية العليا . وكما هو الحال مع آليات GABAergic الملاحظة في مرض باركنسون، فإن حقن ناهض GABA في المادة السوداء الشبكية يقلل من تثبيط الخلايا العصبية الحركية العليا، مما ينتج عنه حركات لا إرادية سريعة، تشبه أعراض مرض هنتنغتون. ^{[ 5 ]}