SCARB2

بروتين الغشاء المتكامل الليزوزومي 2 (LIMP-2) هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين SCARB2 . ^{[ 5 ]} يُعبّر عن LIMP-2 في الدماغ والقلب والكبد والرئة والكلى ، وخاصةً في غشاء عضيات الليزوزوم ؛ ومع ذلك ، في عضلة القلب ، يُعبّر عن LIMP-2 أيضًا في الأقراص البينية . LIMP-2 هو بروتين غشائي في الليزوزومات يعمل على تنظيم النقل الليزوزومي / الإندوزومي . وقد ثبت أن الطفرات في LIMP-2 تُسبب داء غوشيه ، والصرع الرمعي العضلي ، ومتلازمة الرمع العضلي الحركي المصحوبة بالفشل الكلوي . كما وُجدت مستويات غير طبيعية من LIMP-2 لدى مرضى اعتلال عضلة القلب الضخامي .

يبلغ الوزن الجزيئي النظري لبروتين LIMP-2 البشري 54.3 كيلو دالتون، ويتكون من 478 حمضًا أمينيًا . ^{[ 6 ]}

على الرغم من أن بروتين LIMP-2 اكتُشف لأول مرة عام 1985 على يد لويس وآخرون من جسيمات الليزوزوم في كبد الفئران ، ^{[ 7 ]} فقد تم استنساخه عام 1992 بواسطة مجموعتين بحثيتين، إحداهما عزلته من خلايا ورم جزر البنكرياس النقيلي البشري ، والأخرى من أغشية الليزوزوم في كبد الفئران . ^{[ 8 ] [ 9 ]} عُزل بروتين LIMP-2 كبروتين بوزن جزيئي تقريبي 85 كيلو دالتون، مُصنّع من شكل أولي بوزن جزيئي تقريبي 77 كيلو دالتون. ويعود الاختلاف في الوزن بين وزنه النظري (54.3 كيلو دالتون) والوزن المُلاحظ (85 كيلو دالتون) إلى وجود 10 سلاسل من السكريات قليلة التعدد المرتبطة بالنيتروجين من نوع المانوز العالي في الشكل البشري لهذا البروتين، مقارنةً بـ 11 سلسلة في الفئران والجرذان. ^{[ 10 ]} يحتوي بروتين LIMP-2 على منطقتين كارهتين للماء، إحداهما قرب الطرف الأميني والأخرى قرب الطرف الكربوكسيلي ، بالإضافة إلى ذيل سيتوبلازمي قصير غني بالإيزولوسين / الليوسين يتكون من 20 حمضًا أمينيًا، ويعمل كتسلسل استهداف الليزوزوم . ^{[ 11 ] [ 12 ]} وقد ثبت أن بروتين LIMP- 2 يُعبَّر عنه ^في الدماغ والقلب والكبد والرئة والكلى . [ ^{10 ]}

البروتين المشفر بواسطة هذا الجين هو بروتين سكري من النوع الثالث، يتواجد بشكل أساسي في الأغشية المحيطة بالجسيمات الحالة والجسيمات الداخلية. أشارت دراسات أجريت على بروتينات مماثلة في الفئران والجرذان إلى أن هذا البروتين قد يشارك في نقل الأغشية وإعادة تنظيم حجرة الجسيمات الداخلية/الجسيمات الحالة. ^{[ 13 ]} في خلايا كبد الجرذان، أظهر بروتين LIMP-2 نصف عمر للاستيعاب الخلوي والنقل الليزوزومي يبلغ 32 دقيقة و2.0 ساعة على التوالي، وهو ما يشابه نصف عمر بروتينات الليزوزومات المعروفة ، lamp-1 و lamp-2 ، على الرغم من اختلاف تسلسل الأحماض الأمينية في ذيولها السيتوبلازمية . ^{[ 14 ]}

تم مؤخرًا تحديد LIMP2 كمكون جديد للأقراص البينية في عضلة القلب . تتكون الأقراص البينية من وصلات فجوية ، ووصلات لاصقة ، وديسموسومات ، وهي ضرورية للربط الميكانيكي والكهربائي بين خلايا عضلة القلب المتجاورة . جاء اكتشاف LIMP-2 كمكون لهذا المركب من خلال فحص جيني لنموذج فأر معدل وراثيًا متماثل الزيجوت مصاب بارتفاع ضغط الدم نتيجة فرط التعبير عن الرينين ، حيث أصيبت مجموعة من هذه الفئران بفشل القلب بسرعة ، بينما بقيت مجموعة أخرى في حالة تعويض. ^{[ 15 ]} من بين 143 جينًا منظمًا بشكل مختلف، تبين أن LIMP-2 مرتفع التعبير بشكل ملحوظ في خزعات عضلة القلب للفئران المعرضة لفشل القلب ، وهو ما ثبت صحته أيضًا في حالات فشل القلب لدى البشر . أظهر تحليل إضافي باستخدام فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى بروتين LIMP-2 أن هذه الفئران لم تستجب لاستجابة تضخمية طبيعية بعد العلاج بالأنجيوتنسين II ، إلا أنها أصيبت بتليف خلالي واعتلال عضلة القلب التوسعي بالتزامن مع اضطراب في بنية الأقراص البينية . وكشفت التحليلات الكيميائية الحيوية والمناعية النسيجية أن بروتين LIMP-2 يتفاعل مع N-cadherin في الأقراص البينية ، وهي وظيفة خارج أغشية الليزوزومات . وقد أدى تثبيط بروتين LIMP-2 باستخدام تقنية تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) إلى تقليل ارتباط N-cadherin بالشكل المفسفر من بيتا-كاتينين ، بينما كان لزيادة التعبير عن بروتين LIMP-2 تأثير معاكس. ^{[ 16 ]}

يؤدي بروتين LIMP-2 أدوارًا أخرى في أعضاء أخرى. وقد تبين أن البيلة البروتينية الأنبوبية المميزة التي لوحظت في فئران LIMP-2 المعدلة وراثيًا (التي تفتقر إلى هذا البروتين) تعود إلى فشل اندماج الليزوزومات / الإندوزومات ، وبالتالي لا يتم تحلل البروتينات المعاد امتصاصها في الأنبوب الكلوي القريب بشكل صحيح، مما يسبب البيلة البروتينية . ^{[ 17 ]} كما ورد أن نقص بروتين LIMP-2 في الفئران يُضعف عمليات نقل غشاء الخلية ويسبب انسداد الوصلة الحوضية، والصمم، والاعتلال العصبي المحيطي. ^{[ 18 ]}

في المرضى المصابين باعتلال عضلة القلب الضخامي الناتج عن تضيق الأبهر ، يرتفع مستوى mRNA الخاص بـ SCARB2 بشكل ملحوظ، مما يشير إلى أن LIMP-2 قد يعمل كعلامة على تضخم عضلة القلب . ^{[ 16 ]}

ثبت أن الطفرات في جين SCARB2 تسبب متلازمة الرمع العضلي الحركي والفشل الكلوي ، وهي متلازمة نادرة تتميز بمرض عصبي متفاقم وتترافق مع بيلة بروتينية وفشل كلوي وتصلب كبيبي بؤري قطاعي . ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

كما تبين أن الطفرات في SCARB2 تسبب مرض غوشيه والصرع الرمعي العضلي ، ^{[ 22 ]} حيث أن LIMP-2 ضروري للفرز والتوجيه الصحيحين لإنزيم glucocerebrosidase (الإنزيم الناقص في مرض غوشيه ) إلى الليزوزومات .

SCARB2 هو مستقبل لفيروسين يسببان مرض اليد والقدم والفم عند الأطفال، وهما فيروس معوي 71 وفيروس كوكساكي A16 . ^{[ 23 ]}

ثبت أن بروتين LIMP-2 يتفاعل مع:

• إن-كاديرين . ^{[ 16 ]}