ألدهيد ديهيدروجينيز
| ألدهيد ديهيدروجينيز (NAD+) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.png/1280px-Monomer_with_an_NAD_(with_surface).png) | |||||||||
| المعرفات | |||||||||
| رقم EC. | 1.2.1.3 | ||||||||
| رقم CAS. | 9028-86-8 | ||||||||
| قواعد البيانات | |||||||||
| إنتنز | عرض IntEnz | ||||||||
| بريندا | دخول بريندا | ||||||||
| إكسباسي | عرض NiceZyme | ||||||||
| كيج | دخول KEGG | ||||||||
| ميتاسيك | المسار الأيضي | ||||||||
| بريام | حساب تعريفي | ||||||||
| هياكل قاعدة بيانات البروتين | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| علم الجينات | أميجو / كويكجو | ||||||||
| |||||||||
ألدهيد ديهيدروجينيز ( EC 1.2.1.3) هي مجموعة من الإنزيمات التي تحفز أكسدة الألدهيدات . [2] وهي تحول الألدهيدات (R–C(=O) –H ) إلى أحماض كربوكسيلية (R–C(=O) –O –H ). يأتي الأكسجين من جزيء الماء. حتى الآن، تم تحديد تسعة عشر جينًا من جينات ALDH داخل الجينوم البشري. تشارك هذه الجينات في مجموعة واسعة من العمليات البيولوجية بما في ذلك إزالة السموم من الألدهيدات المتولدة خارجيًا وداخليًا.
وظيفة
ألدهيد ديهيدروجينيز هو إنزيم متعدد الأشكال [3] مسؤول عن أكسدة الألدهيدات إلى أحماض كربوكسيلية . [3] هناك ثلاث فئات مختلفة من هذه الإنزيمات في الثدييات: الفئة 1 (Km منخفض ، السيتوبلازم )، والفئة 2 ( Km منخفض، الميتوكوندريا )، والفئة 3 ( Km مرتفع ، مثل تلك المعبر عنها في الأورام والمعدة والقرنية). في جميع الفئات الثلاث، توجد أشكال تكوينية وقابلة للتحريض. ALDH1 و ALDH2 هما أهم الإنزيمات لأكسدة الألدهيد، وكلاهما إنزيمات رباعية الوحدات تتكون من وحدات فرعية 54 كيلو دالتون . توجد هذه الإنزيمات في العديد من أنسجة الجسم ولكنها بأعلى تركيز في الكبد. [3]
الموقع النشط
إن الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز محفوظ إلى حد كبير في جميع فئات الإنزيم المختلفة، وعلى الرغم من أن عدد الأحماض الأمينية الموجودة في وحدة فرعية يمكن أن يتغير، فإن الوظيفة الكلية للموقع تتغير قليلاً. يرتبط الموقع النشط بجزيء واحد من الألدهيد وجزيء واحد من NAD + أو NADP + ، والذي يعمل كعامل مساعد. تتفاعل جزيئات السيستين والغلوتامات مع ركيزة الألدهيد. تتفاعل العديد من البقايا الأخرى مع NAD (P) + لإبقائها في مكانها. يمكن استخدام المغنيسيوم لمساعدة الإنزيم على العمل، على الرغم من أن الدرجة التي يساعد بها المغنيسيوم الإنزيم تختلف بين فئات مختلفة من الألدهيدات.
-
![رباعي ألدهيد ديهيدروجينيز 2 مع نموذج ملء الفراغ لـ NAD+ في كل موقع نشط.[1]](https://file.arabipedia.wiki/wikipedia/en/thumb/d/d6/Tetramer_with_NAD_surface.png/215px-Tetramer_with_NAD_surface.png)
رباعي نازعة هيدروجين الألدهيد 2 مع نموذج ملء الفراغ لـ NAD + في كل موقع نشط. [1] -
![الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجيناز الميتوكوندريا البشرية 2. يتفاعل Cys302 وGlu268 مع ركيزة الألدهيد. يتم تثبيت NAD+ في مكانه بواسطة بقايا متعددة (تظهر على شكل أسلاك أو أعواد).[1]](https://file.arabipedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png/260px-Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png)
الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجيناز الميتوكوندريا البشرية 2. يتفاعل Cys302 وGlu268 مع ركيزة الألدهيد. يتم تثبيت NAD + في مكانه بواسطة بقايا متعددة (تظهر على شكل أسلاك أو أعواد). [1] -
![الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز 2 المتحول K487E مع نموذج ملء الفراغ لـ NAD+ في الموقع النشط. تم تسليط الضوء على حمض Glu349 الأميني.[1]](https://file.arabipedia.wiki/wikipedia/en/thumb/8/84/Mutant_active_site_of_ALDH2%2A2%2C_labeled.png/252px-Mutant_active_site_of_ALDH2%2A2%2C_labeled.png)
الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز 2 المتحول K487E مع نموذج ملء الفراغ لـ NAD + في الموقع النشط. تم تسليط الضوء على حمض Glu349 الأميني. [1]
![رباعي ألدهيد ديهيدروجينيز 2 مع نموذج ملء الفراغ لـ NAD+ في كل موقع نشط.[1]](https://file.arabipedia.wiki/wikipedia/en/thumb/d/d6/Tetramer_with_NAD_surface.png/1280px-Tetramer_with_NAD_surface.png)
![الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجيناز الميتوكوندريا البشرية 2. يتفاعل Cys302 وGlu268 مع ركيزة الألدهيد. يتم تثبيت NAD+ في مكانه بواسطة بقايا متعددة (تظهر على شكل أسلاك أو أعواد).[1]](https://file.arabipedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png/1280px-Active_Site_with_labeled_amino_acids_and_NAD.png)
![الموقع النشط لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز 2 المتحول K487E مع نموذج ملء الفراغ لـ NAD+ في الموقع النشط. تم تسليط الضوء على حمض Glu349 الأميني.[1]](https://file.arabipedia.wiki/wikipedia/en/thumb/8/84/Mutant_active_site_of_ALDH2*2,_labeled.png/1280px-Mutant_active_site_of_ALDH2*2,_labeled.png)
الآلية
التفاعل الكلي المحفز بواسطة ألدهيدات ديهيدروجينيز هو:
في هذا التفاعل المعتمد على NAD(P) + ، يدخل الألدهيد إلى الموقع النشط من خلال قناة تمتد من سطح الإنزيم. يحتوي الموقع النشط على طية روسمان ، وتسمح التفاعلات بين العامل المساعد والطية بتفعيل الموقع النشط. [4]
 |
يقوم الكبريت من السيستين في الموقع النشط بهجوم نووي على الكربون الكاربونيل للألدهيد. يتم إطلاق الهيدروجين كهيدريد ويهاجم NAD (P) + لتكوين NAD (P) H. ثم يمر الموقع النشط للإنزيم بتغيير متماثل حيث يتم نقل NAD (P) H، مما يخلق مساحة لجزيء الماء للوصول إلى الركيزة. يتم تحضير الماء بواسطة الغلوتامات في الموقع النشط، ويقوم الماء بهجوم نووي على الكربون الكاربونيل، مما يؤدي إلى إطلاق الكبريت كمجموعة مغادرة .
وجد الباحثون في جامعة تسوكوبا أن مستخلص الدوريان يثبط نشاط ألدهيد ديهيدروجينيز، مما يعطي مصداقية للفولكلور الآسيوي الذي يحذر من تناول الدوريان مع الكحول. [5]
علم الأمراض (نقص ألدهيد ديهيدروجينيز)
![{\displaystyle {\ce {H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH->[{\ce {ADH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\displaystyle {\ce {H}} \atop |}{\underset {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {->[{\ce {ALDH}}]H}}{-}{\overset {\displaystyle {\ ce {H}} \atop |}{\underset {| \atop \displaystyle {\ce {H}}}{\ce {C}}}}{-}{\overset {\color {white}{\displaystyle {\ce {H}} \atop |}}{\ سفلية {\| \atop \displaystyle {\ce {O}}}{\ce {C}}}}{\ce {-OH}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8e29ab9d559420e2df0bf9ff99bef27374c71271)
ثم إلى حمض الأسيتيك (حمض الإيثانويك)
يلعب ALDH2 دورًا حاسمًا في الحفاظ على مستويات منخفضة من الأسيتالديهيد في الدم أثناء أكسدة الكحول. [7] في هذا المسار ( الإيثانول إلى الأسيتالديهيد إلى الأسيتات )، يمكن أن تكون الهياكل الوسيطة سامة، وتنشأ مشاكل صحية عندما لا يمكن إزالة تلك الوسطاء. [3] عندما تحدث مستويات عالية من الأسيتالديهيد في الدم، يحدث احمرار الوجه والدوار وخفقان القلب والغثيان وأعراض "صداع الكحول" العامة. تشير هذه الأعراض إلى حالة طبية تُعرف باسم رد فعل احمرار الكحول ، والمعروف أيضًا باسم "احمرار الآسيوي" أو "متلازمة الاحمرار الشرقي". [8]
يوجد شكل متحور من ألدهيد ديهيدروجينيز، يُطلق عليه ALDH2*2، حيث يحل بقايا اللايسين محل الغلوتامات في الموقع النشط في الموضع 487 من ALDH2. [9] الأفراد المتماثلون الذين لديهم الأليل المتحور ليس لديهم أي نشاط ALDH2 تقريبًا، وأولئك المتغايرون للطفرة لديهم نشاط منخفض. وبالتالي، فإن الطفرة مهيمنة جزئيًا. [3] يعمل الأليل المتماثل غير الفعال بمعدل حوالي 8٪ من الأليل الطبيعي، لأنه يُظهر K m أعلى لـ NAD + وله سرعة قصوى أعلى من الأليل البري. [3] هذه الطفرة شائعة في اليابان، حيث كان 41٪ من مجموعة التحكم غير الكحولية يعانون من نقص ALDH2، حيث كان 2-5٪ فقط من مجموعة الكحول يعانون من نقص ALDH2. في تايوان، الأرقام متشابهة، حيث أظهر 30٪ من مجموعة التحكم النقص وأظهر 6٪ من مدمني الكحول ذلك. [3] يتجلى النقص في إزالة الأسيتالديهيد ببطء، مع انخفاض تحمل الكحول مما قد يؤدي إلى انخفاض وتيرة إدمان الكحول. [3] [8]
هذه الأعراض هي نفسها التي لوحظت لدى الأشخاص الذين يشربون أثناء العلاج بدواء ديسفلفرام ، ولهذا السبب يستخدم ديسفلفرام لعلاج إدمان الكحول. يظهر المرضى مستويات أعلى من الأسيتالديهيد في الدم، ويصابون بمرض عنيف عند استهلاك كميات صغيرة من الكحول. [3] تسبب العديد من الأدوية (على سبيل المثال، ميترونيدازول ) تفاعلًا مشابهًا يُعرف باسم تفاعل شبيه بالديسفلفرام .
وجد يوكوياما وآخرون أن انخفاض نشاط إنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز-2، الناجم عن أليل ALDH2 المتحور، يساهم في زيادة فرصة الإصابة بسرطان المريء وسرطان البلعوم الأنفي والحنجري. وقد ثبت أن الأسيتالديهيد المستقلب في الدم، والذي يزيد ستة أضعاف عن الأفراد الذين لا يعانون من الطفرة، مادة مسرطنة في الحيوانات المعملية. يرتبط ALDH2*2 بزيادة احتمالات الإصابة بسرطان البلعوم الأنفي والحنجري والمريء والمعدة والقولون والرئة. ومع ذلك، لم يجدوا أي صلة بين زيادة مستويات ALDH2*2 في الدم وزيادة خطر الإصابة بسرطان الكبد. [10]
يرتبط التعبير العالي عن الجينات التي تشفر ALDH1A1 وALDH2 بسوء التشخيص لدى المرضى المصابين بسرطان الدم النقوي الحاد. [11]
وجد ديمير وآخرون أن ALDH1 هو عامل تشخيصي مهم محتمل وضعيف في سرطان الثدي، ويرتبط بدرجة نسيجية عالية وسلبية مستقبلات هرمون الاستروجين / البروجسترون وإيجابية HER2. [12]
زعمت بعض دراسات الحالات والشواهد أن حمل أليل ALDH2 * 2 كان من عوامل الخطر للإصابة بمرض الزهايمر في وقت متأخر بغض النظر عن جين البروتين الدهني E (احتمالات الإصابة بـ LOAD في حاملي أليل ALDH2 * 2 ضعف احتمالات غير الحاملين). [13] علاوة على ذلك، فإن جين ALDH وتعبير البروتين ونشاطه ينخفضان بشكل كبير في المادة السوداء لمرضى مرض باركنسون . [14] تتوافق هذه التقارير مع النتائج التي توصلت إلى استخدام الألدهيدات السامة المشتقة من أكسدة الدهون في هذه الأمراض وفي التنكس العصبي بشكل عام. [15]
قام فيتزموريس وآخرون باستكشاف تثبيط ألدهيد ديهيدروجينيز كآلية مسببة للأمراض في مرض باركنسون. "قد يساعد نموذج ألدهيد ديهيدروجينيز هذا في تفسير الضعف الانتقائي للخلايا العصبية الدوبامينية في مرض باركنسون وتوفير آلية محتملة تساهم من خلالها السموم البيئية في التسبب في مرض باركنسون." [16]
تؤكد نماذج الفئران التي تم فيها إزالة جين ALDH بشكل أكبر تورط عائلة ALDH في التنكس العصبي. تظهر الفئران التي لا تمتلك ALDH1a1 وALDH2 عجزًا مرتبطًا بالعمر يشبه مرض باركنسون في الأداء الحركي وزيادة كبيرة في الألدهيدات الحيوية. [17]
أظهرت فئران ALDH2-/- عجزًا في الذاكرة مرتبطًا بالعمر في مهام مختلفة، بالإضافة إلى خلل في وظائف الخلايا البطانية، وضمور الدماغ، وأمراض أخرى مرتبطة بمرض الزهايمر، بما في ذلك الزيادات الملحوظة في منتجات بيروكسيد الدهون ، وبيتا أميلويد ، وبيتا تاو ، والكاسباسات المنشطة . تم تخفيف هذه العيوب السلوكية والكيميائية الحيوية الشبيهة بمرض الزهايمر بكفاءة عندما عولجت فئران ALDH2-/- بأحماض دهنية غير مشبعة معززة بالنظائر (D-PUFA). [18]
الجينات
- ALDH1A1 ، ALDH1A2 ، ALDH1A3 ، ALDH1B1 ، ALDH1L1 ، ALDH1L2
- أل دي إتش 2
- ALDH3A1 ، ALDH3A2 ، ALDH3B1 ، ALDH3B2
- أل دي إتش 4 أ 1 ، أل دي إتش 5 أ 1 ، أل دي إتش 6 أ 1 ، أل دي إتش 7 أ 1 ، أل دي إتش 8 أ 1 ، أل دي إتش 9 أ 1 ، أل دي إتش 16 أ 1 ، أل دي إتش 18 أ 1
انظر أيضا
مراجع
- ^ abcd PDB : 1o02 ؛ Perez-Miller SJ، Hurley TD (يونيو 2003). "إيزومرة الإنزيم المساعد هي جزء لا يتجزأ من التحفيز في ألدهيد ديهيدروجينيز". الكيمياء الحيوية . 42 (23): 7100-9. doi :10.1021/bi034182w. PMID 12795606.
- ^ Marchitti SA, Brocker C, Stagos D, Vasiliou V (يونيو 2008). "الإنزيمات المؤكسدة للألدهيد غير P450: عائلة الألدهيد ديهيدروجينيز". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 4 (6): 697–720. doi :10.1517/17425255.4.6.697. PMC 2658643. PMID 18611112 .
- ^ abcdefghi Crabb DW, Matsumoto M, Chang D, You M (فبراير 2004). "نظرة عامة على دور الكحول ديهيدروجينيز والألدهيد ديهيدروجينيز ومتغيراتهما في نشوء الأمراض المرتبطة بالكحول". وقائع جمعية التغذية . 63 (1): 49–63. doi : 10.1079/PNS2003327 . PMID 15099407.
- ^ Liu ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Wang BC (أبريل 1997). "البنية الأولى لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز تكشف عن تفاعلات جديدة بين NAD وطية روسمان". علم الأحياء البنيوي الطبيعي . 4 (4): 317–26. doi :10.1038/nsb0497-317. PMID 9095201. S2CID 21436007.
- ^ "الدوريان والخمر: أسوأ من صداع الكحول النتن".
- ^ الشكل 11-4 في: رود فلاور؛ همفري ب. رانج؛ مورين م. ديل؛ ريتر، جيمس م. (2007). علم الأدوية لدى رانج وديل . إدنبرة: تشرشل ليفينجستون. رقم ISBN 978-0-443-06911-6.
- ^ Edenberg, Howard J.; McClintick, Jeanette N. (2018). "Alcohol Dehydrogenases, Aldehyde Dehydrogenases, and Alcohol Use Disorders: A Critical Review". Alcoholism: Clinical and Experimental Research . 42 (12): 2281–2297. doi :10.1111/acer.13904. ISSN 1530-0277. PMC 6286250. PMID 30320893 .
- ^ ab Thomasson HR, Edenberg HJ, Crabb DW, Mai XL, Jerome RE, Li TK, Wang SP, Lin YT, Lu RB, Yin SJ (أبريل 1991). "الجينات الخاصة بالكحول وديهيدروجينيز الألدهيد وإدمان الكحول لدى الرجال الصينيين". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 48 (4): 677-81. PMC 1682953. PMID 2014795 .
- ^ Steinmetz CG, Xie P, Weiner H, Hurley TD (مايو 1997). "بنية ألدهيد ديهيدروجينيز الميتوكوندريا: المكون الجيني لنفور الإيثانول". البنية . 5 (5): 701–11. doi : 10.1016/S0969-2126(97)00224-4 . PMID 9195888.
- ^ Yokoyama A, Muramatsu T, Ohmori T, Yokoyama T, Okuyama K, Takahashi H, Hasegawa Y, Higuchi S, Maruyama K, Shirakura K, Ishii H (أغسطس 1998). "السرطانات المرتبطة بالكحول وألدهيد ديهيدروجينيز-2 لدى مدمني الكحول اليابانيين". Carcinogenesis . 19 (8): 1383–7. doi : 10.1093/carcin/19.8.1383 . PMID 9744533.
- ^ دانسيك، جاريت؛ فاريسلي، لوكمان؛ تولان، فيسيل؛ فلاهوبولوس، سبيروس (2023). "جينات ألدهيد ديهيدروجينيز كأهداف محتملة قابلة للتنفيذ في سرطان الدم النخاعي الحاد". جينات (بازل) . 14 (9): 1807. doi : 10.3390/genes14091807 . PMC 10531322. PMID 37761947 .
- ^ ديمير، هيل؛ دولجار، أوزجيكان؛ جول، بوجرا تايجون؛ تورنا، هاندي؛ إلفان، سينور (2018-11-07). "القيمة التنبؤية لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز 1 (ALDH1) في سرطانات الثدي الغازية". المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 18 (4): 313-319. doi : 10.17305/bjbms.2018.3094 . ISSN 1840-4812. PMC 6252102. PMID 29924962 .
- ^ كامينو ك، ناجازاكا ك، إيماجاوا م، ياماموتو ه، يونيدا ه، يوكي أ، كيتامورا س، ناميكاتا ك، ميكي ت، أوتا س (يونيو 2000). "نقص إنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز الميتوكوندريا يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر في وقت متأخر بين السكان اليابانيين". اتصالات البحوث الكيميائية الحيوية والفيزيائية الحيوية . 273 (1): 192-6. doi :10.1006/bbrc.2000.2923. PMID 10873585.
- ^ Grünblatt E, Riederer P (فبراير 2016). "Aldehyde dehydrogenase (ALDH) in Alzheimer's and Parkinson's disease". مجلة النقل العصبي . 123 (2): 83-90. doi :10.1007/s00702-014-1320-1. PMID 25298080. S2CID 24270982.
- ^ Wood PL (سبتمبر 2006). "التنكس العصبي وحمل الألدهيد: من المفهوم إلى العلاج". مجلة الطب النفسي وعلوم الأعصاب . 31 (5): 296-7. PMC 1557683. PMID 16951732 .
- ^ Fitzmaurice AG, Rhodes SL, Lulla A, Murphy NP, Lam HA, O'Donnell KC, Barnhill L, Casida JE, Cockburn M, Sagasti A, Stahl MC, Maidment NT, Ritz B, Bronstein JM (يناير 2013). "تثبيط ألدهيد ديهيدروجينيز كآلية مسببة للأمراض في مرض باركنسون". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (2): 636–41. Bibcode :2013PNAS..110..636F. doi : 10.1073/pnas.1220399110 . PMC 3545765. PMID 23267077 .
- ^ Wey MC, Fernandez E, Martinez PA, Sullivan P, Goldstein DS, Strong R (2012). "التنكس العصبي والخلل الحركي لدى الفئران التي تفتقر إلى نازعات هيدروجين الألدهيد السيتوبلازمية والميتوكوندريالية: الآثار المترتبة على مرض باركنسون". PLOS ONE . 7 (2): e31522. Bibcode :2012PLoSO...731522W. doi : 10.1371/journal.pone.0031522 . PMC 3284575. PMID 22384032 .
- ^ Elharram A, Czegledy NM, Golod M, Milne GL, Pollock E, Bennett BM, Shchepinov MS (ديسمبر 2017). "الأحماض الدهنية غير المشبعة المعززة بالديوتيريوم تعمل على تحسين الإدراك في نموذج فأري لمرض الزهايمر المتقطع". مجلة FEBS . 284 (23): 4083-4095. doi :10.1111/febs.14291. PMC 5716852. PMID 29024570.
روابط خارجية
- ألدهيد + ديهيدروجينيز في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ( MeSH)
