كاثينون

يُزرع القات في منطقة القرن الأفريقي وشبه الجزيرة العربية منذ آلاف السنين. ويُستخدم عادةً للمضغ لما يُسببه من شعور بالنشوة. وقد طُرح المكون الفعال لأول مرة عام 1930، عندما تم تحديد الكاثين كقلويد سائد في النبات. ^{[ 6 ]} كان يُعتقد أن الكاثين هو المكون الفعال الرئيسي في القات حتى ستينيات القرن الماضي، عندما تبيّن أن كمية الكاثين في أوراق القات غير كافية لإحداث التأثيرات الملحوظة. في عام 1975، قام مختبر الأمم المتحدة للمخدرات بتحليل أوراق القات من اليمن وكينيا ومدغشقر ، ووجد أدلة على وجود قلويد مختلف، وهو الكاثينون. [ ^{6 ] يشبه} الكاثينون الكاثين جزيئيًا، ولكنه أكثر وفرة في النباتات الصغيرة. وقد دفع هذا الاكتشاف العلماء إلى التكهن بأن الكاثينون هو المكون الفعال الحقيقي في القات. ^{[ 6 ]}

أُجريت دراسة عام 1994 لاختبار تأثيرات الكاثينون. أُعطي ستة متطوعين لم يسبق لهم مضغ القات عينة من القات النشط وعينة وهمية خالية من الكاثينون . ^{[ 7 ]} حلل الباحثون الحالة المزاجية للمشاركين ومستويات نشاطهم وضغط دمهم قبل وبعد تناول القات أو الدواء الوهمي. أظهر هذا التحليل أن الكاثينون يُحدث تأثيرات شبيهة بالأمفيتامين، مما دفع الباحثين إلى تأكيد أن الكاثينون، وليس الكاثين، هو المكون النشط في أوراق القات. ^{[ 7 ]}

يمضغ أكثر من 20 مليون شخص في شبه الجزيرة العربية وشرق أفريقيا أوراق القات يوميًا. ويُعدّ القات جزءًا هامًا من ثقافة واقتصاد هذه المنطقة، لا سيما في إثيوبيا (حيث يُعتقد أن القات نشأ)، وكينيا، وجيبوتي ، والصومال، واليمن. يمضغه الرجال عادةً خلال الحفلات أو التجمعات الاجتماعية الأخرى أثناء تدخين السجائر وشرب الشاي. كما يستخدمه المزارعون والعمال الآخرون في فترة ما بعد الظهر للتخفيف من التعب والجوع خلال اليوم. ويعمل القات كمضاد للتعب، تمامًا مثل الكافيين الموجود في فنجان قهوة قوي. ومن المعروف أن الطلاب والسائقين يستخدمونه للبقاء متيقظين لفترات أطول. ^{[ 8 ]}

للحصول على التأثير المطلوب، يُنصح بمضغ أوراق القات طازجة، إذ تحتوي الأوراق الطازجة على تركيز أعلى من الكاثينون. يؤدي الانتظار لفترة طويلة بعد الزراعة قبل مضغ الورقة إلى تحلل الكاثينون وتحوله إلى شكله الأقل فعالية، الكاثين. ونظرًا لضرورة المضغ السريع، فقد كانت هذه العادة شائعة تاريخيًا في المناطق التي ينمو فيها نبات القات فقط. إلا أنه في السنوات الأخيرة، ومع تطور النقل البري والجوي، انتشر مضغ القات في جميع أنحاء العالم.

تُعدّ زراعة القات في اليمن صناعةً مربحةً للغاية للمزارعين. وتختلف نباتات القات في نموها تبعًا للمناخ الذي تُزرع فيه، وينتج كل نبات كمياتٍ مختلفةً من الكاثينون. ^{[ 9 ]} وينمو القات عمومًا بشكلٍ أفضل في المناخات الساحلية الحارة. في اليمن، يُسمى نبات القات نسبةً إلى المنطقة التي يُزرع فيها. ويحتوي نبات القات النهمي على أعلى تركيزٍ معروفٍ من الكاثينون، حيث يبلغ 342.5  ملغ/100  غرام. ^{[ 9 ]}

دوليًا، يعتبر الكاثينون دواءً مدرجًا في الجدول الأول بموجب اتفاقية المؤثرات العقلية . ^{[ 10 ]} في عام 1993 تقريبًا، أضافت إدارة مكافحة المخدرات الكاثينون إلى الجدول الأول من قانون المواد الخاضعة للرقابة.

يُعدّ بيع القات قانونيًا في بعض الولايات القضائية، ولكنه غير قانوني في ولايات أخرى (انظر: القات (التنظيم) ). كما استُخدمت الكاثينونات المُستبدلة غالبًا كمكوّن رئيسي في خلطات المخدرات الترفيهية المعروفة باسم " أملاح الاستحمام " في الولايات المتحدة. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

يوضح الجدول أدناه مدى قانونية القات والكاثينون في مختلف البلدان:

وُجد أن الكاثينون يحفز إطلاق الدوبامين ويثبط إعادة امتصاص الأدرينالين والنورأدرينالين والسيروتونين في الجهاز العصبي المركزي . تُصنف هذه النواقل العصبية جميعها ضمن أحاديات الأمين ، وتشترك في البنية العامة لحلقة عطرية ومجموعة أمينية متصلة بجزيء كربوني مزدوج. ^{[ 9 ]} ولأن الكاثينون جزيء كاره للماء ، فإنه يستطيع عبور أغشية الخلايا والحواجز الأخرى بسهولة، بما في ذلك الحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 34 ]} تسمح له هذه الخاصية بالتفاعل مع ناقلات أحاديات الأمين في الشق المشبكي بين الخلايا العصبية . يحفز الكاثينون إطلاق الدوبامين من مستحضرات الجسم المخطط في الدماغ، والتي تم وسمها مسبقًا إما بالدوبامين أو بسلائفه. ^{[ 35 ]} وهو على وجه التحديد عامل مُطلق للنورأدرينالين والدوبامين ، على غرار الأمفيتامين . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

تُحفّز نواتج أيض الكاثينون، الكاثين والنورإبيدرين، الجهاز العصبي المركزي أيضًا، ولكن بتأثيرات أضعف بكثير. ^{[ 36 ]} ويمكن مواجهة تأثيرات الكاثينون على الجسم بتناول مضاد لمستقبلات الدوبامين قبل ذلك . ^{[ 36 ]} يمنع هذا المضاد الدوبامين المشبكي الذي يُفرزه الكاثينون من إحداث تأثيره عن طريق الارتباط بمستقبلات الدوبامين.

يمكن أن يؤثر الكاثينون أيضًا على تركيز الكولين في الأمعاء والمجاري التنفسية عن طريق حجب مستقبلات الأدرينالين قبل المشبكية (مستقبلات ألفا ₂ الأدرينالينية) وتنشيط مستقبلات 5-HT7 ، مما يثبط انقباض العضلات الملساء . ^{[ 34 ]} كما يمكن أن يسبب جفاف الفم، وتشوش الرؤية، وارتفاع ضغط الدم ومعدل ضربات القلب. ^{[ 9 ]}

الكاثينون مُحفِّز ضعيف لمستقبل الأمينات النزرة المرتبط 1 (TAAR1) في الفئران والجرذان والبشر. ^{[ 37 ] [ 38 ]} وعلى النقيض من الكاثينون، فإن معظم الكاثينونات الأخرى ليست مُحفِّزات لمستقبل TAAR1 البشري. ^{[ 39 ] [ 38 ]} قد يُثبِّط تنشيط مستقبل TAAR1 ذاتيًا ويُقيِّد التأثيرات أحادية الأمين للعوامل المُحرِّرة للأمينات الأحادية التي تمتلك خاصية تنشيط مستقبل TAAR1. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

تُفصل أوراق القات عن ساق النبتة وتُكبس على شكل كرة في الخد ثم تُمضغ. يُطلق المضغ عصارة من الأوراق، تحتوي على قلويد الكاثينون. يمر امتصاص الكاثينون بمرحلتين: الأولى في الغشاء المخاطي للفم ، والثانية في المعدة والأمعاء الدقيقة . ^{[ 7 ]} تُعد المعدة والأمعاء الدقيقة بالغة الأهمية في امتصاص القلويدات المُتناولة. ^{[ 7 ]} بعد حوالي 2.3 ساعة من مضغ أوراق القات، يصل تركيز الكاثينون في بلازما الدم إلى ذروته. يبلغ متوسط ​​زمن بقائه في الجسم 5.2  ±  3.4 ساعة. ^{[ 7 ]} يبلغ نصف عمر إطراح الكاثينون 1.5  ±  0.8 ساعة. ^{[ 7 ]} يُعد نموذج الحجرتين للامتصاص والإطراح الأنسب لوصف هذه البيانات. مع ذلك، لا يُسترد في البول سوى 7% كحد أقصى من الكاثينون المُتناول. ^{[ 7 ]} يشير هذا إلى أن الكاثينون يتحلل في الجسم. ثبت أن الكاثينون يتحول بشكل انتقائي إلى نورإيفيدرين R,S-(-) والكاثين. ينتج الكاثين عن اختزال مجموعة الكيتون في الكاثينون، ويتم هذا الاختزال بواسطة إنزيمات في الكبد. ونظرًا لتحلل الكاثينون تلقائيًا، يجب مضغه طازجًا بعد زراعته. ^{[ 7 ]}

أول توثيق لاستخدام نبات القات في الطب ورد في كتاب نشره طبيب عربي في القرن العاشر الميلادي. ^{[ 9 ]} استُخدم القات كمضاد للاكتئاب لما يسببه من شعور بالسعادة والنشاط. كما أظهرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن مضغ القات المزمن قد يُسبب الإدمان. ^{[ 9 ]} في هذه الدراسات، دُرِّبت القرود على الضغط على رافعة للحصول على مكافأة من المخدر. ومع ازدياد اعتماد القرود، زاد عدد مرات ضغطها على الرافعة. ^{[ 9 ]}

يختلف مضغ القات وتأثيرات الكاثينون على الجسم من شخص لآخر، ولكن هناك نمط عام من السلوك يظهر بعد تناول الكاثينون الطازج: ^{[ 9 ]}

1. مشاعر النشوة التي تدوم من ساعة إلى ساعتين
2. مناقشة قضايا خطيرة وزيادة في الانفعال
3. خيال نشط للغاية
4. اكتئاب
5. التهيج، وفقدان الشهية ، والأرق

هناك آثار أخرى لا تتعلق بالجهاز العصبي المركزي. قد يُصاب مُتعاطي القات بالإمساك وحرقة المعدة بعد جلسة تعاطيه. تشمل الآثار طويلة المدى للكاثينون أمراض اللثة أو سرطان الفم ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والاكتئاب. [ 9 ^{] تشمل أعراض} انسحاب الكاثينون الهبات الساخنة ، والخمول ، ورغبة شديدة في تعاطي المخدر لمدة يومين على الأقل. ^{[ 9 ]}

تبدأ عملية تخليق الكاثينون في القات باستخدام L- فينيل ألانين ، وتُنفَّذ الخطوة الأولى بواسطة إنزيم L-فينيل ألانين أمونيا لياز (PAL)، الذي يفصل مجموعة أمونيا ويُكوِّن رابطة ثنائية بين ذرتي كربون، مُكَوِّنًا حمض السيناميك . ^{[ 41 ]} بعد ذلك، يمكن للجزيء أن يسلك مسارًا إما أكسدة بيتا أو مسارًا غير أكسدة بيتا. يُنتج مسار أكسدة بيتا بنزويل-CoA، بينما يُنتج المسار غير أكسدة بيتا حمض البنزويك . ^{[ 41 ]} يمكن تحويل كلا الجزيئين إلى 1-فينيل بروبان-1،2-ديون عن طريق تفاعل تكثيف يُحفِّزه إنزيم مُعتمد على ثيامين ثنائي الفوسفات (ThDP) مع البيروفات ، مُنتجًا ثاني أكسيد الكربون (CO2 ₎ . ^{[ 41 ]} يخضع مركب 1-فينيل بروبان-1،2-ديون لتفاعل ناقل أمين لاستبدال مجموعة الكيتون بمجموعة الأمونيا، مُكَوِّنًا (S)-كاثينون. ثم يخضع (S)-كاثينون لتفاعل اختزال لإنتاج الكاثين أو النورإفيدرين، وهما مركبان أقل فعالية ولكنهما متشابهان بنيويًا، ويوجدان أيضًا في النبات. ^{[ 41 ]}

إلى جانب مساري الأكسدة بيتا وغير بيتا، يمكن أن تتم عملية التخليق الحيوي للكاثينون عبر مسار يعتمد على مرافق الإنزيم أ (CoA). في الواقع، يُعدّ هذا المسار مزيجًا بين المسارين الرئيسيين، إذ يبدأ كمسار الأكسدة بيتا، ثم عند فقدان مرافق الإنزيم أ، يُستكمل التخليق في مسار غير بيتا. في هذا المسار، يرتبط حمض الترانس-سيناميك الناتج من فينيل ألانين بمرافق الإنزيم أ (CoA)، تمامًا كما في بداية مسار الأكسدة بيتا. ^{[ 41 ]} ثم يخضع لعملية إضافة الماء عند الرابطة المزدوجة. بعد ذلك، يفقد هذا الناتج مرافق الإنزيم أ لإنتاج بنزالدهيد ، وهو مركب وسيط في مسار غير بيتا. يتحول البنزالدهيد إلى حمض البنزويك، ويستكمل باقي عملية التخليق. ^{[ 41 ]}

تخليق S-كاثينون نقي ضوئياً

الكاثينون الراسيمي من البروبيوفينون عبر الوسيط المبروم ألفا

آليتان لتخليق الكاثينون

يمكن إنتاج الكاثينون صناعيًا من البروبيوفينون عبر تفاعل فريدل-كرافتس للأَسْيَلَة بين حمض البروبيونيك والبنزين. ^{[ 34 ]} يمكن برومة البروبيوفينون الناتج ، واستبدال البروم بالأمونيا لإنتاج خليط راسيمي من الكاثينون. يتطلب إنتاج الكاثينون النقي ضوئيًا (S) اتباع استراتيجية تركيبية مختلفة. تبدأ هذه الطريقة التركيبية بأستلة النيتروجين للحمض الأميني النشط ضوئيًا ، S-ألانين. ^{[ 34 ]} ثم يُستخدم خماسي كلوريد الفوسفور (PCl5 _{) لكلورة} الحمض الكربوكسيلي لتكوين كلوريد الأسيل. في الوقت نفسه، يُجرى تفاعل فريدل-كرافتس للأَسْيَلَة على البنزين باستخدام محفز كلوريد الألومنيوم . أخيرًا، تُزال مجموعة الأسيتيل الواقية بالتسخين مع حمض الهيدروكلوريك لتكوين الكاثينون النقي ضوئيًا (S-(-)). ^{[ 34 ]}

يمكن استخلاص الكاثينون من نبات القات ( Catha edulis )، أو تصنيعه من ألفا - بروموبروبيونفينون (الذي يُصنع بسهولة من بروبيونفينون ). ولأن الكاثينون أمين أولي وكيتون في آنٍ واحد ، فهو عرضةٌ جدًا للتَكَاثِير ، خاصةً كقاعدة حرة معزولة من المواد النباتية. ^{[ 42 ] [ 43 ]} هذه الثنائيات غير فعالة دوائيًا ، ويؤدي التَكَاثِير السريع إلى تقليل كميات الكاثينون الفعالة في القات غير الطازج. ^{[ 42 ] [ 43 ]} وينطبق التكوين السريع للثنائيات أيضًا على الكاثينونات الأخرى غير المُستبدلة بمجموعة N، مثل ميثيلين ديوكسي كاثينون (MDC؛ نورميثيلون). ^{[ 42 ] [ 43 ]}

يتشابه تركيب الكاثينون إلى حد كبير مع تركيب جزيئات أخرى. عند اختزال الكيتون، يتحول إلى كاثين إذا احتفظ بتكوينه الفراغي، أو إلى نورإفيدرين إذا انعكس تكوينه الفراغي. الكاثين هو شكل أقل فعالية من الكاثينون، والاختزال التلقائي للكاثينون هو السبب في أن نباتات القات الأكبر سنًا ليست منشطة مثل النباتات الأصغر. الكاثينون والأمفيتامين متقاربان في أن الأمفيتامين يفتقر فقط إلى مجموعة الكيتون C=O. ^{[ 44 ]} الكاثينون مرتبط بنيويًا بالميثكاثينون ، بنفس الطريقة التي يرتبط بها الأمفيتامين بالميثامفيتامين . يختلف الكاثينون عن الأمفيتامين بوجود ذرة أكسجين كيتونية (C=O) في الموضع β (بيتا) من السلسلة الجانبية. استُخدمت تقنيات HPLC-CD الكيرالية لتحديد التكوين المطلق للمتزامرات الضوئية في تطوير الكاثينونات الحلقية القائمة على ألفا-تيترالون، وهو نهج قد يُسهم في تطوير نظائر دوائية ذات فعالية مضادة للاكتئاب. ^{[ 45 ]} مادة الكاثين المقابلة هي منبه أقل قوة. يُعزى انخفاض فعالية أوراق القات مع مرور الوقت إلى التحول الفيزيولوجي الحيوي من الكاثينون إلى الكاثين. تحتوي الأوراق الطازجة على نسبة أعلى من الكاثينون إلى الكاثين مقارنةً بالأوراق المجففة، مما يُفسر تأثيراتها النفسية الأقوى.

توجد العديد من مشتقات الكاثينون التي تتضمن إضافة مجموعة R إلى الطرف الأميني للجزيء. ولبعض هذه المشتقات استخدامات طبية أيضًا. يُعد البوبروبيون أحد أكثر مضادات الاكتئاب شيوعًا، وبنيته هي الكاثينون مع مجموعة بيوتيل ثالثية مرتبطة بالنيتروجين وذرة كلور مرتبطة بحلقة البنزين في الوضع ميتا بالنسبة لسلسلة الكربون الرئيسية. ^{[ 44 ]}

تُعدّ مشتقات الكاثينون الأخرى من الأدوية ذات التأثير النفسي القوي. ومن هذه الأدوية الميثيلون ، وهو دواء يشبه في تركيبه MDMA .