الإبيترانسكريبتوم

الموسوعة الحرة

في مجال البيولوجيا الجزيئية ، يشمل الإبيترانسكريبتوم جميع التعديلات البيوكيميائية التي تطرأ على الحمض النووي الريبوزي ( الترانسكريبتوم ) داخل الخلية . [ 1 ] قياسًا على علم التخلق الذي يصف "التغيرات ذات الأهمية الوظيفية في الجينوم التي لا تتضمن تغييرًا في تسلسل النيوكليوتيدات "، يشمل علم الإبيترانسكريبتوم جميع التغيرات ذات الأهمية الوظيفية في الترانسكريبتوم التي لا تتضمن تغييرًا في تسلسل النيوكليوتيدات الريبوزية . وبالتالي، يمكن تعريف الإبيترانسكريبتوم بأنه مجموعة هذه التغيرات ذات الأهمية الوظيفية.

توجد أنواع عديدة من تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA) التي تؤثر على التعبير الجيني . تحدث هذه التعديلات لأنواع كثيرة من الحمض النووي الريبوزي الخلوي، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر، الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، والحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، والحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA). يُعد تعديل N6- ميثيل الأدينوزين (m6A ) أكثر تعديلات mRNA شيوعًا وفهمًا في الوقت الحالي ، وقد لوحظ حدوثه بمعدل ثلاث مرات في كل جزيء mRNA.

يركز العمل حاليًا على تحديد أنواع ومواقع تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، [ 2 ] وتحديد ما إذا كانت لهذه التعديلات وظيفة، وإن كانت كذلك، فما هي آلية عملها . على غرار الإبيجينوم ، يحتوي الإبيترانسكريبتوم على "كتاب" و"محو" تُعلِّم الحمض النووي الريبوزي، و"قارئات" تُترجم هذه العلامات إلى وظائف. إحدى الوظائف التي تم توضيحها تتضمن إنزيم أدينوزين دي أميناز (ADAR) ، الذي يعمل على الحمض النووي الريبوزي. يؤثر ADAR على سلسلة من العمليات الخلوية، بما في ذلك التضفير البديل، والحمض النووي الريبوزي الميكروي، وجهاز المناعة الفطرية ، ويؤدي إلى إعادة ترميز البروتين، وخاصةً للمستقبلات المهمة في الجهاز العصبي المركزي . [ 3 ]

التعديلات الكيميائية للحمض النووي الريبي

N6- ميثيل أدينوزين ( m6A )

يشير مصطلح m6A إلى مثيلة النيتروجين في الموضع 6 من قاعدة الأدينوزين في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). اكتُشف هذا التعديل عام 1974، [ 4 ] وهو أكثر تعديلات mRNA شيوعًا في حقيقيات النوى ؛ [ 5 ] إذ تحتوي معظم جزيئات mRNA على ما يقارب ثلاثة بقايا m6A . [ 6 ] مع ذلك، لا تحتوي بعض نسخ mRNA على أي بقايا m6A على الإطلاق، بينما قد تحتوي نسخ أخرى على 10 بقايا أو أكثر. [ 7 ] وقد صِيغ مصطلح "إبيترانسكريبتوم" بعد إجراء مسح شامل لمواقع m6A على مستوى النسخ ، [ 8 ] [ 9 ] ولكنه لا يستبعد بالضرورة وجود تعديلات أخرى على mRNA بعد النسخ. ولا يزال من غير الواضح حاليًا كيف تنظم الخلية مستوى مثيلة m6A داخليًا ، وما هو المحفز الذي تستجيب له . ومع ذلك، من المعروف أن مستويات هذه العلامة فوق النسخية تتغير ديناميكيًا أثناء التطور الجنيني. علاوة على ذلك، يمكن للمحفزات البيئية مثل الإجهاد أن تغير أيضًا مستويات m 6 A. [ 10 ]

تتشابه ميثيلومات m6A في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) للكائنات حقيقية النواة المختلفة في سمتين رئيسيتين. أولاً، توجد هذه العلامة عادةً في التسلسل R[G>A]m6AC [ U>A>C>] أو RRm6ACH . ثانياً، تتركز هذه العلامة في مناطق محددة من النسخ الجيني ؛ حيث توجد غالباً بالقرب من كودونات التوقف ، وفي المناطق غير المترجمة 3'، وفي الإكسونات الداخلية الطويلة . [ 6 ] ومع ذلك، تختلف مستويات m6A بين أنواع الحمض النووي الريبوزي المختلفة داخل الخلية الواحدة، وبين أنواع الخلايا المختلفة لنفس الكائن الحي. وقد وُصفت الآليات التي تتحكم في إضافة m6A إلى بعض أنواع الحمض النووي الريبوزي، بينما لا تزال آليات أخرى مجهولة. [ 10 ]

الكُتّاب والقُرّاء والممحاة

في حقيقيات النوى، يتضمن استخدام m6A على mRNA وجود مُركّب ميثيل ترانسفيراز ، يُطلق عليه عادةً اسم "الكاتب"، يقوم بإضافة مجموعة الميثيل . [ 11 ] يتم التعرف على هذا التعديل m6A بواسطة بروتينات خاصة تُعرف باسم "القارئات". [ 12 ] يختلف عدد القارئات بين الكائنات الحية المختلفة. والجدير بالذكر أنه في الفقاريات، يُعتقد أن وجود بروتينات تُصنف على أنها "ماسحات" يُسهّل إزالة m6A، مما يُتيح تنظيمًا ديناميكيًا لترسيب m6A على mRNA. [ 11 ]

تُضاف علامة m6A بواسطة مُركّب كتابة ميثيل ترانسفيراز am6A بعد النسخ. يتكون هذا المُركّب من METTL3 و METTL14 والبروتين المرتبط بورم ويلمز 1 (WTAP) وKIAA1429 و RBM15 . [ 12 ] يُعدّ METTL3 الوحدة الفرعية المحفزة ، بينما يُشارك METTL14 في استقرار المُركّب واستقطاب الحمض النووي الريبوزي (RNA). يُعدّ WTAP ضروريًا أيضًا للمساعدة في استقطاب الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) ، بينما يُشارك RBM15 ونظيره RBM15B فقط في استقطاب الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل (lncRNA). لا يزال دور RBM15 وRBM15B في استقطاب أنواع أخرى من الحمض النووي الريبوزي إلى مُركّب ميثيل ترانسفيراز غير معروف. [ 13 ] مواقع التعرّف المُحدّدة للكُتّاب غير معروفة، ولكن التسلسل الأدنى المطلوب هو 5'-Rm6AC - 3'. [ 7 ] اقتُرح أن يكون METTL3 أيضًا "قارئًا" لعلامة m6A . وتتمركز هذه الوظيفة في السيتوبلازم ، حيث تُعزز استقطاب eIF3 . [ 11 ] أشار اكتشاف مُركب METTL3 إلى أن إضافة m6A قد تكون عملية مُنظمة، وهو ما كان محوريًا لتقدم مجال علم ما فوق النسخ واهتمام الباحثين به. [ 14 ]

تعمل بروتينات عائلة نطاق YTH كـ"قارئات" لـ m6A . وقد كان لدراسة هذه البروتينات دورٌ أساسي في فهم وظائف وتأثيرات مثيلة mRNA. [ 12 ] وقد ثبت أن ثلاثة بروتينات من عائلة نطاق YTH البشرية تتمتع بألفة ارتباط أعلى مع mRNA المثيل. [ 15 ] يؤثر بروتين YTHDF2 على mRNA عن طريق توجيه mRNA المثيل من مسار الترجمة إلى مواقع تحلل mRNA. ونتيجةً لذلك، يرتبط وجود m6A على mRNA بنصف عمر أقصر مقارنةً بـ mRNA غير المثيل.

حتى الآن، تم تحديد نوعين من "المزيلات" لعلامة m6A. الأول هو ALKBH5، وهو إنزيم مزيل لمجموعة الميثيل موجود في الثدييات، ويزيل مجموعة الميثيل من m6A . [ 12 ] أما الثاني فهو البروتين المرتبط بكتلة الدهون والسمنة ( FTO )، وهو إنزيم مزيل لمجموعة الميثيل يحول m6A إلى أدينوزين . يُفضل FTO إزالة مجموعة الميثيل من m6A الأقرب إلى غطاء mRNA. [ 12 ] تتكون هذه العملية التأكسدية من ثلاث خطوات ومركبين وسيطين: N6- هيدروكسي ميثيل أدينوزين (hm6A ) وN6- فورميل أدينوزين (f6A ) . يوجد FTO عادةً في البقع النووية؛ ومع ذلك، في بعض الأنواع، يمكن العثور على مستويات منخفضة منه في السيتوبلازم. [ 6 ] يرتبط خلل وظيفة FTO بتغيرات في وزن الجسم والأمراض، بينما تعاني الفئران المعدلة وراثيًا بحذف جين Alkbh5 من ضعف الخصوبة. [ 15 ] تعكس هاتان الحقيقتان مدى أهمية التنظيم السليم لتعديل m6A لوظائف الجسم الطبيعية. علاوة على ذلك، يمكن أن تؤدي الطفرات في جين FTO إلى إخفاقات في النمو، وضمور الدماغ، واضطرابات فسيولوجية في مرحلة البلوغ. [ 10 ]

دور في دورة حياة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)

يُعدّ مثيلة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) أمرًا بالغ الأهمية طوال دورة حياته، بدءًا من إضافة ذيل عديد الأدينين البديل (APA) لبعض النسخ. غالبًا ما تقع مواقع m6A في الإكسون الأخير ، وتحديدًا في المنطقة غير المترجمة 3' (3'-UTR). يُعزز وجود m6A في 3'-UTR استخدام موقع APA القريب، مما ينتج عنه منطقة 3'-UTR أقصر. قد يتأثر تضفير نسخ ما قبل mRNA بـ m6A ، [ 16 ] على الرغم من أن هذا التأثير قد يختلف باختلاف الأنظمة البيولوجية. [ 17 ] علاوة على ذلك، يعتمد تصدير mRNA الناضج من النواة على m6A ؛ فعند تثبيط "كاتبات" m6A ، يحدث تأخير في تصدير mRNA الناضج. مع ذلك، لا يعتمد التصدير النووي الطبيعي على m6A فقط ، بل تشارك أيضًا علامات mRNA أخرى مثل 5'-ميثيل سيتوزين (m5C ) . [ 11 ]

تُؤثر علامة m6A بشكل ملحوظ على ديناميكيات الترجمة . [ 18 ] وتتعدد الطرق التي تُساهم بها m6A في كفاءة الترجمة. فعلى سبيل المثال، يُعدّل هذا التعديل خطوات متعددة في عملية دمج الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA). من جهة، يُبطئ تحلل GTP بواسطة عامل الاستطالة Tu (EF-Tu) بمقدار 12 ضعفًا، وتفاعل نقل الببتيديل بمقدار الضعف. كما يُؤدي إلى زيادة كمية GTP المُتحللة لكل عملية نقل ببتيديل بمقدار 1.5 ضعف، مما يُشير إلى الحاجة إلى تدقيق مُكثف. علاوة على ذلك، ولأنها مجرد قاعدة أدينوزين مُعدلة، فإن m6A تُشكل أزواجًا قاعدية مع اليوريدين أثناء فك الشفرة. مع ذلك، يُعيق مثيلة الأدينوزين استيعاب الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) واستطالة الترجمة. عندما يتفاعل الكودون المُعدَّل بـ m6A مع الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) الخاص به (الحمض النووي الريبوزي الناقل الذي يحمل الكودون المضاد المُكمِّل لكودون مُعيَّن)، فإنه يتصرف كتفاعل كودون شبه مُطابق بدلاً من تفاعل الكودون المُطابق. ويتضح ذلك في تأخر استيعاب الحمض النووي الريبوزي الناقل، والذي يعتمد على كلٍّ من موقع m6A في كودونات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ودقة الترجمة. وبشكل عام، يؤدي هذا التعديل m6A إلى خسارة حركية بمقدار 18 ضعفًا. [ 18 ] باختصار، تكون ديناميكيات استطالة الترجمة أبطأ بالنسبة للكودونات التي تحتوي على m6A ، وتؤثر المواقع المختلفة لهذه النيوكليوتيدات المُعدَّلة في كودونات الحمض النووي الريبوزي الرسول على ديناميكيات فك الشفرة بطرق مختلفة.

مع ذلك، يمكن لهذه العلامة أيضًا أن تزيد من كفاءة الترجمة. يحفز بروتين YTHDF1، وهو "قارئ" لعلامة m6A ، ارتباط الحمض النووي الريبوزي الرسول المعدل بالريبوسوم . علاوة على ذلك، فإنه يستقطب عامل بدء الترجمة eIF3 إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول بشكل مستقل عن METTL3. بالإضافة إلى ذلك، يعمل eIF3 أيضًا كـ"قارئ" لعلامة am6A الموجودة في منطقة 5'-UTR من الحمض النووي الريبوزي الرسول، مما يؤدي إلى استقطاب معقد ما قبل بدء الترجمة 40S . [ 14 ] يشارك هذا التفاعل في الترجمة غير المعتمدة على غطاء 5'، والتي تحدث أثناء استجابة الخلية للإجهاد الحراري . [ 11 ]

يُعدّل مثيلة m6A أيضًا استقرار mRNA. [ 19 ] يرتبط بروتين YTHDF2 ، وهو بروتين قارئ، بـ mRNAs المحتوية على m6A ويقلل من استقرارها عن طريق استقطابها إلى أجسام P ، في عملية تُسمى تحلل mRNA المعتمد على المثيلة. [ 11 ] هذه العملية ضرورية لتحليل نسخ عوامل النسخ المسؤولة عن القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا بسرعة ، لتمكين الخلية الجذعية متعددة القدرات من التمايز إلى سلالة خلوية محددة. [ 20 ] يؤدي انخفاض مستويات m6A في أجنة الفئران إلى موت الجنين خلال المراحل المبكرة من النمو. [ 10 ]

دور N6- ميثيل الأدينوزين (m6A ) في التضفير البديل

تظهر الإكسونات في الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي باللون الأزرق، بينما تظهر الإنترونات (التسلسل غير المشفر) باللون الأحمر. أ) تتضمن عملية التضفير البديل إزالة الإنترونات من نسخة الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي. ب) يتم مثيلة الأدينين، مما يُشكل تعديل m6A . ج) يقع تعديل m6A في حلقة جذعية غنية باليوريدين في الحمض النووي الريبوزي، مما يقلل من استقرار الحلقة ويزيد من إمكانية الوصول إلى الخيوط المفردة. يستطيع بروتين HNRNPC (المشارك في معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي) الآن الارتباط بالمنطقة الغنية باليوريدين الأكثر سهولة في الوصول إليها على الحلقة (موقع ارتباط HNRNPC)، مما يؤدي إلى استئصال الإنترون.

قد توجد أحيانًا تراكيب الحلقة الجذعية في الإنترونات . تعمل بقايا m6A الموجودة في هذه الحلقات الجذعية على إضعاف تفاعلات اقتران القواعد داخل الساق، مما يُغير بنية mRNA. تُعرف هذه الظاهرة باسم مفتاح m6A . [ 12 ] يلعب وسم m6A دورًا هامًا في التضفير البديل ، حيث يزيد من إمكانية وصول بروتين hnRNPC إلى موقع ارتباطه. بروتين hnRNPC هو بروتين رابط للـRNA ، يرتبط بكل من RNA النووي غير المتجانس (hnRNA) و pre-mRNA للمشاركة في معالجة pre-mRNA . يرتبط hnRNPC بمنطقة غنية باليوريدين في الإنترونات، والتي عادةً ما تُشكل حلقات جذعية. يؤدي عدم استقرار الحلقة الجذعية إلى كشف موقع ارتباط hnRNPC، مما يزيد من إمكانية وصول البروتين إلى المنطقة. [ 21 ] نظرًا لأن بروتين hnRNPC يجب أن يرتبط بالرنا الرسول الأولي (pre-mRNA) ليؤدي وظيفته، فإن زيادة إمكانية الوصول إليه تعني زيادة نشاطه. لذلك، فإن بقايا m6A الموجودة في الحلقات الجذعية للإنترونات تعزز نشاط hnRNPC، مما يؤدي إلى زيادة التضفير البديل. وقد أظهرت الأدلة الداعمة لهذا الادعاء أن انخفاض مستويات m6A في النسخ الجيني يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في ارتباط hnRNPC. [ 12 ]

يؤدي m6A أدوارًا إضافية في التضفير البديل ، حيث يعمل كموقع ارتباط لـ YTHDC1 (يرتبط YTHDC1 ببقايا m6A الموجودة في الإكسونات البديلة). ويؤدي YTHDC1 دورًا مزدوجًا في التضفير البديل. أولًا، يستقطب عامل التضفير الغني بالسيرين والأرجينين 3 (SRSF3)، الذي يعزز تضمين الإكسون. ثانيًا، يمنع YTHDC1 ارتباط SRSF10، وهو بروتين يشارك في تخطي الإكسون . [ 12 ]

نظراً لدور m6A في التضفير البديل، تحتوي جزيئات ما قبل mRNA على مستويات أعلى من m6A مقارنةً بجزيئات mRNA الناضجة. علاوة على ذلك، يكون m6A أكثر وفرةً في جزيئات mRNA التي تخضع للتضفير البديل مقارنةً بالجينات التي تُشفّر نظيراً واحداً . ويعود ذلك إلى أن جزيئات mRNA المُضفّرة بديلاً غنية بمواقع ارتباط METTL3. يتأثر التضفير في فئران Mettl3 المُعدّلة جينياً ، مما يؤدي إلى زيادة تواتر حذف الإكسونات واحتفاظ الإنترونات. [ 11 ] مع ذلك، فإن m6A ليس عامل تضفير عام غير مُحدد، بل يُشارك فقط في التضفير البديل لأنواع مُحددة من mRNA وlncRNA. [ 10 ]

أدوار أخرى لـ m 6 A

لا يقتصر وجود m6A على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، بل يحتوي أيضًا على العديد من أنواع الحمض النووي الريبوزي غير المشفر. على سبيل المثال، يُعدّ XIST ، وهو الحمض النووي الريبوزي غير المشفر الطويل (lncRNA) الذي يبدأ تعطيل الكروموسوم X ، غنيًا بـ m6A . يتم التعرف على هذه الـ m6A وربطها ببروتين YTHDC1 ذي نطاق YTH. ويتأثر إسكات الكروموسوم X بواسطة XIST سلبًا عندما لا يكون XIST معدلًا بـ m6A . [ 11 ]

تشارك جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) التي تحتوي على m6A في آليات إصلاح تلف الحمض النووي (DNA) الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية . عند تلف الحمض النووي، تتراكم نسخ poly(A)+ التي تحتوي على العديد من بقايا m6A في المنطقة المتضررة. وهذا يُسهّل وصول بروتينات إصلاح الحمض النووي، مثل بوليميراز الحمض النووي K، لتتمكن من أداء وظيفتها. [ 11 ]

مرض

تؤدي التغييرات في المسارات المؤدية إلى إضافة أو إزالة علامة m6A إلى ضعف التعبير الجيني والوظيفة الخلوية، مما قد يؤدي إلى المرض.

تتغير مستويات m6A الطبيعية في عدد من أنواع السرطان . ويؤدي انخفاض مستويات m6A نتيجةً لتثبيط METTL3 و/أو METTL14 إلى تنشيط عدد من الجينات الورمية ، مثل الجين المشفر لمجال ADAM19 (مجال الميتالوببتيداز 19). علاوة على ذلك، يؤدي فقدان m6A أيضًا إلى تثبيط الجينات الكابتة للأورام مثل مثبط كينازات السيكلين المعتمدة 2A (CDKN2A) وجين سرطان الثدي 2 (BRCA2). من ناحية أخرى، تثبط المستويات المرتفعة من m6A تطور الورم في أنواع معينة من السرطان. [14] بالإضافة إلى ذلك ، ارتبطت تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة ( SNPs ) على الجين المشفر لـ FTO بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي والبنكرياس . كما تساهم مستويات m6A المتغيرة في زيادة تكاثر الخلايا الجذعية لسرطان الثدي الناتج عن نقص الأكسجين. [ 22 ] بالنظر إلى كل شيء، قد يكون "الكتاب" و"الممحاة" لعلامة m 6 A أهدافًا دوائية محتملة جيدة في علاج السرطان .

تتأثر الاضطرابات الأيضية أيضًا بعلامة m6A نظرًا لدور بروتين FTO. يؤدي فرط التعبير عن FTO إلى زيادة كتلة الجسم والدهون ، بينما يؤدي فقدانه إلى انخفاض كتلة الجسم الخالية من الدهون . مع ذلك، لا تزال الآليات التي تؤثر بها تغيرات التعبير عن FTO على كتلة الجسم والدهون غير مفهومة. [ 14 ]

لا تزال الأبحاث الحالية حول النسخ الجيني لـ m6a تكشف عن آثار m6a وتأثيراته اللاحقة للوظائف الفسيولوجية على حوادث السكتة الدماغية الإقفارية. ويبدو أن الاستجابات التي تتوسطها الخلايا الدبقية الصغيرة والإنزيمات المزيلة للميثيل، بما في ذلك FTO وALKBH5، تُسهم في حدوث تغييرات في النسخ الجيني لـ m6a في الدماغ. كما تم تحديد اضطرابات المزاج، مثل اضطراب الاكتئاب الشديد ، كعمليات مرضية مرتبطة بتغيرات النسخ الجيني لـ m6a. [ 23 ]

N1-ميثيل أدينوزين ( m1A )

يُعدّ N1-ميثيل أدينوزين نيوكليوزيدًا مُعدَّلًا، حيث تُضاف مجموعة ميثيل إلى ذرة النيتروجين رقم 1 (N1) في قاعدة الأدينوزين . يُضفي هذا التعديل شحنة موجبة على ذرة النيتروجين المُضاف إليها مجموعة الميثيل، لأن النيتروجين المُعدَّل يتبرع بزوج الإلكترونات الحرّ لذرة الكربون في مجموعة الميثيل لتكوين رابطة . يُعتقد أن تعديل N1-ميثيل أدينوزين يُنظِّم استقرار الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) والحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA)، كما يُحتمل أن يُغيِّر تفاعلات البروتين مع الحمض النووي الريبوزي أو البنى الثانوية للحمض النووي الريبوزي. يؤدي هذا التعديل إلى انصهار الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلاسل، نتيجةً للتغيرات في بنيته. يُعدّ تعديل N1-ميثيل أدينوزين أقل شيوعًا من تعديل m6A ، حيث تحتوي النسخ المُعدَّلة عادةً على تعديل m1A واحد فقط ، بينما قد تحتوي النسخ المُعدَّلة على عدة بقايا m6A . [ 24 ]

شهدت دراسات هذه التعديلات تقدماً بطيئاً بسبب نقص المنهجية السليمة لتحديد مواقعها والتعرف عليها. وقد طُوّرت بعض الطرق، مثل MeRIP-seq و m1A-ID-seq، ولكن لا يزال من غير الممكن تحديد الأدينوزين المُعدَّل تحديداً. ولمحاولة تحديد هذه التعديلات تحديداً، طُوّرت أداة حاسوبية تُسمى RAMPed، تعتمد على البيانات المُولَّدة من هذه الطرق. [ 25 ]

مرض

يُعد تعديل بروتين m1a ذا أهمية بالغة نظرًا لارتباطه الوثيق ببيولوجيا السرطان وتكوّن الأورام. ويمكن تصنيف دور m1a ضمن فئات التكاثر، والغزو، وموت الخلايا، والبيئة الدقيقة للورم، أو استقلاب السرطان. وقد وُجد أن تكاثر الخلايا السرطانية يُحفّز بواسطة عوامل مُعدّلة مُحدّدة لبروتين m1a. فعلى سبيل المثال، وُجد أن مُنظِّم TRMT6 يُفرط في التعبير لدى الأفراد المصابين بالورم الدبقي، وهو نوع من السرطان يتميّز بالتكاثر غير الطبيعي للخلايا الدبقية في الدماغ أو الحبل الشوكي. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن تنظيم ALKBH3 يدعم ويعزز قدرة الخلايا السرطانية على غزو الأنسجة في بعض أنواع سرطان الثدي والمبيض. [ 26 ]

5-ميثيل سيتوزين (m 5 C)

يُعدّ 5-ميثيل سيتوزين ، الذي يُختصر عادةً إلى "m5C " ، تعديلًا كيميائيًا تم اكتشافه لأول مرة في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA). ومنذ ذلك الحين، وُجد 5-ميثيل سيتوزين في العديد من التراكيب الخلوية المختلفة، بدءًا من أنواع مختلفة من الحمض النووي الريبوزي (RNA) وصولًا إلى الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA). وقد تم تحديد نوعين مختلفين من إنزيمات "كتابة" m5C في الحمض النووي الريبوزي: ناقل ميثيل الحمض النووي الريبوزي NOP2/SUN (NSUN) وناقل ميثيل الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين-2 (DNMT-2). ومن الجدير بالذكر أن DNMT-2 هو بروتين ينتمي إلى عائلة DNMT ، التي تضم ثلاثة إنزيمات DNMT أخرى (1 و3a و3b) معروفة بنشاطها في مثيلة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) على مستوى الجينوم. وبشكل فريد، يُعدّ DNMT-2 إنزيم DNMT الوحيد الذي تم تأكيد قدرته على مثيلة كل من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA)، على الرغم من أن وظيفته الإجمالية في مثيلة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) أقل بكثير من نظائره. [ 27 ] على الرغم من تحديد هؤلاء الكُتّاب، إلا أنه لا توجد حتى الآن "مُزيلات" معروفة لـ m5C ؛ بمعنى أوسع، هذا يعني أن تحويل 5-ميثيل سيتوزين إلى سيتوزين لم يُلاحظ في الحمض النووي الريبوزي (RNA). [ 28 ] توجد تعديلات 5-ميثيل سيتوزين عادةً على بُعد 100 نيوكليوتيد تقريبًا من مواقع بدء الترجمة. قد يُقدّم هذا بعض التوضيحات حول الغرض من هذه التعديلات؛ على سبيل المثال، قد يُشير هذا إلى أن هذه التعديلات مهمة للتحكم في مصير الحمض النووي الريبوزي، مثل ما إذا كان سيُترجم أم لا في حالة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). مع ذلك، فإن الغرض الدقيق من المَثْيَلَة في سيتوزينات مُحددة في الحمض النووي الريبوزي غير معروف حاليًا. أحد الاحتمالات هو أن m5C قد يكون مرتبطًا بنقل الحمض النووي الريبوزي، نظرًا لأن عامل التصدير Aly/REF هو بروتين معروف بارتباطه بـ m5C . [ 28 ] من ناحية أخرى، قد ترتبط تعديلات m5C بتنظيم الجينات المشاركة في استقلاب الطاقة والدهون، من خلال تعديل مصير ترجمة الحمض النووي الريبوزي (RNA) بشكل عام. [ 15 ]

الأدينوزين إلى الإينوزين

وُصفت تعديلات الأدينوزين إلى الإينوزين (A-to-I) قبل ظهور علم ما فوق النسخ. وتُعدّ هذه التعديلات شائعة جدًا في أنسجة وخلايا الجهاز العصبي، وقد تؤدي الاختلالات في عملية إزالة الأمين هذه إلى مجموعة متنوعة من الأمراض البشرية. وقد ثبت أن إزالة الأمين من A-to-I تُسبب تغييرات في بنية الحمض النووي الريبوزي (RNA) بشكل عام، أو تُسبب تغييرات في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) المُشفّر للبروتينات، على الرغم من أن التغييرات في الكودونات والأحماض الأمينية التي تُشفّرها ليست شائعة. [ 29 ] يُمكن الاطلاع على وصف مُفصّل لتحرير الحمض النووي الريبوزي A-to-I في صفحة تحرير الحمض النووي الريبوزي .

كويوسين

التركيب الكيميائي للكويوسين

الكيوين (Q) هو نيوكليوتيد مُعدَّل في الموضع 34 من الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) (الكيووزين هو اسم النيوكليوزيد ، بينما الكيوين هو اسم النيوكليوتيد). تُعدّ تعديلات النيوكليوتيدات في الحمض النووي الريبوزي الناقل شائعة، إذ يُعتبر من أكثر أنواع الحمض النووي الريبوزي تعديلًا، وقد تمّ تحديد ما يقارب 80 نوعًا من النيوكليوتيدات المُعدَّلة. الكيوزين هو نسخة مُعدَّلة بشكل كبير من الجوانوزين (G). [ 30 ] من المعروف أن لتعديلات الحمض النووي الريبوزي الناقل قدرةً على التحكم في التعبير الجيني وتعديله. ينشأ تنظيم التعبير الجيني عادةً من بعض التغييرات الهيكلية في بنية الحلقة الجذعية للحمض النووي الريبوزي الناقل. ربما يكون التعديل الذي يخضع له الحمض النووي الريبوزي الناقل قد تطوّر كرد فعل على الكودونات النادرة، ويُعاكس الحمض النووي الريبوزي الناقل انزياحات الإطار باستخدام القواعد المُعدَّلة. تؤثر تعديلات أخرى مماثلة على النيوكليوتيدات على قدرة الحمض النووي الريبوزي الناقل على بدء الترجمة، مما يُعيق التعبير الجيني. [ 31 ]

يُعدّ هذا التعديل واسع الانتشار، إذ يُوجد بين مجموعة متنوعة من الكائنات الحية، مما يُشير إلى احتمال حدوث تطور تقاربي في تكوين هذا النيوكليوزيد. لا تستطيع الخلايا حقيقية النواة تصنيع الكيوزين، لذا فهي تعتمد على بدائيات النوى في الميكروبيوم لإنتاجه وزيادة توافره داخل الجسم. ويرتبط انخفاض مستويات الكيوزين في الموضع 34 (Q34) بتطور الأورام. [ 32 ]

2′-O-ميثلة

يشير مصطلح 2'-O-methylation إلى مثيلة مجموعة الهيدروكسيل 2' في الريبوز ضمن نيوكليوتيد الحمض النووي الريبوزي (RNA). [ 33 ] توجد هذه المثيلة في غطاء 5' لجزيئات mRNA في حقيقيات النوى العليا. [ 34 ] وهي تُسهم في التمييز بين جزيئات mRNA الذاتية وغير الذاتية. [ 15 ] [ 35 ] في غياب علامة 2'-O-methylation، يُحفز الجهاز المناعي مستويات أعلى من نشاط الإنترفيرون من النوع الأول . [ 34 ] [ 15 ] على الرغم من أن هذا التعديل ليس معروفًا حاليًا بأنه استجابة لظاهرة معينة، إلا أن آلياته لا تزال غير مفهومة تمامًا نظرًا لصعوبة دراسة جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة. مع ذلك، يُمكن تنظيم تأثير هذا التعديل على استقرار الحمض النووي الريبوزي لتعديل مستويات النسخ.

عملية اليوريدين الكاذب

يُعدّ السودويوريدين (Ψ، 5-ريبوزيل يوراسيل) أكثر تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA) وفرةً؛ بل إنه كان يُعتبر في وقتٍ ما "النيوكليوتيد الخامس". يوجد هذا المتماثل لليوريدين في أنواعٍ مختلفة من الحمض النووي الريبوزي، مثل الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA)، والحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، والحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snoRNA)، وغيرها الكثير. [ 28 ] يزيد السودويوريدين من استقرار الحمض النووي الريبوزي المُعدَّل بجعل هيكل السكر-الفوسفات أكثر صلابةً، وبتسهيل تفاعلات تكديس القواعد (يحتوي السودويوريدين على مانح رابطة هيدروجينية إضافي). فيما يتعلق بتفاعلات أزواج قواعد واتسون-كريك ، يكون زوج قاعدة السودويوريدين-الأدينوزين أكثر استقرارًا من زوج قاعدة اليوريدين-الأدينوزين؛ لذلك، يزيد السودويوريدين من الاستقرار. [ 29 ] بالإضافة إلى زيادة استقرار الحمض النووي الريبوزي، يُشارك هذا التعديل أيضًا في تنظيم الترجمة. تحتوي جميع كودونات التوقف في حقيقيات النوى على يوريدين واحد (UAA، UAG، وUGA). يؤدي تحويل هذا اليوريدين إلى يوريدين كاذب إلى تثبيط إنهاء الترجمة وتوليد كودونات معنى غير متوقعة. [ 28 ] [ 29 ] تؤثر عملية اليوريدين الكاذب الاصطناعية على وظيفة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA): فهي تُغير الشفرة الوراثية من خلال جعل اقتران القواعد غير التقليدي ممكنًا في مركز فك شفرة الريبوسوم . [ 36 ]

تُحفز تفاعلات البسودويوريديليشن بواسطة إنزيمات تحتوي على نطاق سينثاز البسودويوريدين؛ وقد تم تحديد 13 إنزيمًا من هذا النوع في الإنسان، تُعرف باسم إنزيمات تخليق البسودويوريدين (PUS). ويمكن أن تكون هذه الإنزيمات معتمدة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) أو غير معتمدة عليه، وذلك بحسب الحاجة إلى جزيء RNA صغير لتوجيه الإنزيم إلى هدفه. إضافةً إلى ذلك، تعمل إنزيمات PUS المختلفة في حجيرات خلوية مختلفة. فعلى سبيل المثال، يتواجد كل من PUS4 (المعروف أيضًا باسم TRUB1، العضو 1 من عائلة سينثاز البسودويوريدين TruB) و PUS7 ، المسؤولان عن معظم تفاعلات البسودويوريديليشن في mRNA، في النواة أو السيتوبلازم. في المقابل، تتواجد العديد من إنزيمات PUS، مثل PUS1 وTRUB2، في الميتوكوندريا ، حيث تُعدّل عددًا من جزيئات mRNA الميتوكوندرية (mt-mRNA). [ 28 ] في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، يقوم كل من PUS1 وPUS7 بتعديل اليوريدين الثاني في تسلسل UGUAR المتفق عليه، طالما أن هذا التسلسل يقع في منطقة ذات بنية محددة للغاية من الحمض النووي الريبوزي الناقل. [ 37 ]

حتى الآن، لم يتم تحديد أي مواد ماصة أو قارئة لليوريدين الكاذب. ويُعتقد أن عملية إضافة اليوريدين الكاذب هي على الأرجح عملية غير قابلة للانعكاس. [ 29 ]

يوجد البسودويوريدين بكثرة في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، إذ تحتوي جميع جزيئات tRNA تقريبًا على بسودويوريدين واحد على الأقل. ولأن إضافة البسودويوريدين تحدث أثناء المعالجة الطبيعية لـ tRNA، فلا يُعتبر علامة فوق جينية. مع ذلك، يعمل البسودويوريدين كعلامة فوق جينية في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والحمض النووي الريبوزي غير المشفر (ncRNA) في الدماغ، حيث يستجيب البسودويوريدين في هذين النوعين من الحمض النووي الريبوزي بشكل ديناميكي للإجهاد والتمايز الخلوي، [ 22 ] مما يُعطي سببًا للاعتقاد بأن البسودويوريدين قد يعمل كآلية تنظيمية مهمة لوظيفة الحمض النووي الريبوزي. [ 38 ] يمكن أن يكون البسودويوريدين في mRNA محفوظًا، أو خاصًا بالأنسجة، أو قابلًا للتحفيز، مما يعكس المرونة والوظيفة التنظيمية. [ 29 ] علاوة على ذلك، يزداد التعبير عن TRBU1، الذي يُعبر عنه بشكل رئيسي في الدماغ، نتيجةً للتكييف الخوفي. بالإضافة إلى ذلك، يزداد التعبير عن الحمض النووي الريبي غير المشفر اللازم لتوجيه إنزيمات PUS المعتمدة على الحمض النووي الريبي استجابةً للخوف. [ 22 ]

طرق الكشف عن اليوريدين الكاذب وتسلسله

توجد ثلاث تقنيات رئيسية لتحديد مواقع البسودويوريدين في الحمض النووي الريبوزي (RNA) بدقة، وهي: Pseudo-seq وΨ-seq وPSI-seq. تعتمد جميع هذه الطرق على التفاعل الفريد بين البسودويوريدين ومركب N-سيكلوهكسيل-N'-(2-مورفولينوإيثيل) كاربودي إيميد ميثو-p-تولوين سلفونات (CMCT). يُجزأ الحمض النووي الريبوزي المراد تحليله ويُحضن مع CMCT. على الرغم من قدرة CMCT على تكوين روابط تساهمية مع بقايا اليوراسيل (U) والجوانين (G) واليوريدين (Ψ)، إلا أن Ψ-CMC فقط هو المقاوم للتحلل القلوي (بينما يتحلل كل من U-CMC وG-CMC). بعد ذلك، تُجرى عملية النسخ العكسي للحصول على مكتبة cDNA، حيث تنتهي سلاسل cDNA بنوكليوتيد واحد بعد بقايا البسودويوريدين. سيُحدد تسلسل الجيل التالي لمكتبة cDNA موقع بقايا البسودويوريدين المُعدلة في الحمض النووي الريبوزي. لتحقيق ذلك، يتم تحضير مكتبتين من الحمض النووي المكمل (cDNA)، إحداهما خضع فيها الحمض النووي الريبوزي (RNA) لمعالجة CMC، والأخرى لم تخضع لهذه المعالجة. تشير الاختلافات في طول القراءات بين المكتبتين إلى مواقع بقايا Ψ. [ 28 ] [ 37 ] هناك طريقة أخرى تُسمى CeU-Seq، تستخدم مشتقًا مُبيوتينيًا من CMCT. تُمكّن هذه الطريقة من تنقية وإثراء النسخ المُبيوتينية (النسخ المُعدلة باليوريدين الكاذب) باستخدام أعمدة الستربتافيدين ، مما يُقلل حجم المكتبة ويزيد الحساسية. [ 29 ]

تشمل طرق الكشف الأخرى عن اليوريدين الكاذب الانقسام المحدد للموقع والوسم الإشعاعي متبوعًا بالاستخلاص بمساعدة الربط والكروماتوغرافيا ذات الطبقة الرقيقة ( SCARLET ) وقياس الطيف الكتلي.

تعديلات خاصة بأنواع مختلفة من الحمض النووي الريبي (RNA)

الحمض النووي الريبوزي (rRNA)

يشكل الحمض النووي الريبوزي ( rRNA ) المكون الحمضي النووي للريبوسومات. تحدث تعديلات على الحمض النووي الريبوزي في وحول مركز نقل الببتيديل ، وهو الموقع النشط للريبوسوم . تشمل بعض هذه التعديلات اليوريدينات الكاذبة، ومثيلة 2'-O على سكريات السلسلة الرئيسية، والقواعد الميثيلية . لا تزال التأثيرات البيولوجية لهذه التعديلات على جزيء الحمض النووي الريبوزي غير معروفة تمامًا، ولكن إحدى الفرضيات تشير إلى أنها تُسهم في استقرار بنية الريبوسوم وتعزيز وظيفته، خاصةً أثناء تكوينه. علاوة على ذلك، قد تُغير هذه التعديلات الخصائص الكيميائية للحمض النووي الريبوزي بحيث تُفضل البنية الثلاثية الصحيحة. تمنع مثيلة 2'-O تحلل السلسلة الرئيسية ؛ ويبدو أن التعديلات الأخرى الملحوظة تُسهم أيضًا في استقرار البنى الثانوية للحمض النووي الريبوزي ومنع تلف خيوطه. كما تُسهم مثيلة 2'-O في زيادة قوى تكديس القواعد ، مما يُعزز استقرار البنية الثانوية والثلاثية للحمض النووي الريبوزي. تُعد هذه التعديلات في الحمض النووي الريبوزي (rRNA) مجتمعةً ضرورية لوظيفة الريبوسوم. [ 15 ]

الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)

نموذج ثلاثي الأبعاد للبنية الصليبية المعقدة لـ tRNA

تحتوي جزيئات الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) ، وهي جزيئات الحمض النووي الريبوزي التي تشارك في عملية الترجمة ، على أكبر عدد من التعديلات مقارنةً بأي نوع آخر من الحمض النووي الريبوزي، حيث يحتوي ما يصل إلى ربع النيوكليوسيدات في هذه الجزيئات على نوع من التعديلات في حقيقيات النوى. [ 15 ] وهناك عدة أسباب معروفة لهذا التنوع الكبير في التعديلات الموجودة في tRNA. أولًا، تُسهّل هذه التعديلات التمييز بين جزيئات tRNA المختلفة، مثل فصل tRNA البادئ Met عن tRNA المُطيل Met. علاوة على ذلك، تُعزز هذه التعديلات استقرار tRNA بشكل عام. وقد أظهرت بعض الدراسات أن تعديلات tRNA قد تكون ديناميكية وقابلة للتكيف مع تغيرات البيئة. ومن الأمثلة على ذلك مثيلة مجموعات السيتوزين بواسطة إنزيم ناقل ميثيل tRNA (Trm4 ) استجابةً لنقص العناصر الغذائية في الجسم. يُعد التركيب الصليبي لـ tRNA بالغ الأهمية لوظيفته العامة، ويتم الحفاظ على هذا التركيب المعقد من خلال التعديلات اللاحقة للنسخ. من الأمثلة الرئيسية على ذلك مثيلة الغوانوزين عند نقاط الالتقاء في بنية الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA). تؤثر هذه المثيلة على البنية الثلاثية العامة عن طريق تعطيل أي روابط هيدروجينية تقليدية (روابط هيدروجينية تمثل أزواج قواعد واتسون-كريك التقليدية)، مما يُنشئ حلقة في قلب الحمض النووي الريبوزي الناقل. وتُعد تعديلات أخرى أساسية لإنشاء الانحناءات الشديدة في البنية والحفاظ عليها. [ 39 ]

الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)

يُعدّ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) حلقة الوصل بين الشفرة الوراثية والبروتينات الناتجة، فهو يحمل المعلومات الضرورية التي تُترجم إلى بروتينات. من المرجح أن تكون التعديلات التي تُجرى على الشفرة الوراثية الفعلية ضارة؛ لذا، يُفضّل إجراء تعديلات طفيفة، مثل المثيلة، على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) (مع ذلك، لا تزال التعديلات موجودة في جميع أنحاء الجينوم). الأنواع الأربعة الرئيسية للتعديلات التي تُجرى على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) هي: N7-ميثيل غوانين (عند غطاء 5' )، وN6- ميثيل أدينوزين ، و5-ميثيل سيتوزين ، و2'-O-ميثيل . يُبيّن التعديل الذي يُلاحظ عند غطاء 5' بوضوح كيف يمكن أن تؤثر التعديلات على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) على وظيفته، إذ يُعدّ غطاء 5' ضروريًا لبدء عملية الترجمة. لذلك، قد تؤثر التعديلات، مثل N7-ميثيل غوانين أثناء معالجة الحمض النووي الريبوزي، على غطاء 5' على قدرة الريبوسوم على بدء عملية الترجمة. من المهم ملاحظة أن ليس كل التعديلات التي تحدث على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) هي تعديلات فوق جينية، فبعضها، مثل غطاء N7-ميثيل غوانوزين، هو تعديل للحمض النووي الريبوزي .

تُظهر جزيئات mRNA ظاهرة تُعرف باسم "نسبة التعديل". وتحدث هذه النسبة عندما تحتوي نسبة معينة من النسخ على تعديل محدد في موقع تعديل معين. عادةً، في ظل ظروف الخلية الطبيعية، تكون نسبة التعديل منخفضة جدًا، حيث يوجد عدد قليل جدًا من النسخ التي تحمل تعديلات محددة. ومع ذلك، مع تغير ظروف الخلية، قد تتغير نسبة النسخ المعدلة أيضًا. [ 40 ] وكما هو الحال مع أنواع الحمض النووي الريبوزي الأخرى، تؤثر التعديلات على البنية العامة لجزيء mRNA. وقد يؤدي تغيير بنيته إلى تغيير مساره. على سبيل المثال، قد يكون من المُقدّر أن تُترجم نسخة طبيعية؛ ولكن إدخال قاعدة معدلة قد يُخلّ ببنيتها ويُغيّر مسارها، وقد تصبح هذه النسخة مُستهدفة للتحلل. [ 40 ]

تعديلات الحمض النووي الريبي غير المشفر القصير (sncRNA)

قد تحدث تعديلات أيضًا في جزيئات الحمض النووي الريبوزي غير المشفرة القصيرة، بما في ذلك الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA) والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA). [ 41 ] [ 15 ] ومع ذلك، فإن هذه التعديلات أقل شيوعًا من تلك التي تحدث في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) والحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA). [ 41 ]

الحمض النووي الريبي النووي القصير (snRNA)

لوحظ أن بعض جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA) المُعالَجة بالتضفير العابر تحتوي على غطاء من N2 , N2,7- ثلاثي ميثيل غوانوزين. [ 41 ] يُعد هذا التعديل الخاص بغطاء الغوانوزين نادرًا في جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير. التضفير العابر هو ظاهرة يتم فيها ربط الإكسونات من نسختين أوليّتين مختلفتين من الحمض النووي الريبوزي معًا. [ 42 ] وقد شوهدت هذه المتغيرات النادرة أثناء نمو دودة C. elegans ، وهي مرتبطة بالبوليسومات . [ 41 ] لا تزال كيفية تنظيم هذا التعديل في أنواع معينة من الخلايا ووظيفته الدقيقة غير معروفة إلى حد كبير، على الرغم من أنه يُعتقد أن هذا التعديل قد يُساعد في تحديد مجموعة فرعية خاصة من جزيئات الحمض النووي الريبوزي المنظمة بثلاثي ميثيل غوانوزين. [ 41 ]

الميكرو آر إن إيه (miRNA)

لوحظ أن بعض جزيئات miRNA في النباتات تحتوي على مثيلة 2'-O ، وهي تعديل على سكر الريبوز يُضاف بواسطة إنزيم ميثيل ترانسفيراز HEN1. يُعتقد أن هذا التعديل يحمي جزيء miRNA من التعدد اليوريديل ، الذي قد يؤدي إلى تحلله لاحقًا. [ 15 ]

بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن جزيئات pri-miRNA تحتوي على m6A . قد يؤثر هذا التعديل القابل للعكس على موقعها الخلوي ووظيفتها أثناء معالجة miRNA. [ 15 ]

الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر (lncRNA)

تضم عائلة الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر أنواعًا مختلفة من الحمض النووي الريبوزي، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر، الحمض النووي الريبوزي الدائري (circRNA)، والحمض النووي الريبوزي النووي غير المشفر الطويل (lncRNA)، والحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر بين الجينات، والحمض النووي الريبوزي المعزز . وقد سهّل تطوير تقنيات التسلسل من الجيل التالي دراسة الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA) نظرًا لقلة شيوعه في الخلية مقارنةً بأنواع الحمض النووي الريبوزي الأخرى).

أظهرت الدراسات أن تعديل الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA) يؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني ومعدل الطفرات. [ 43 ] يُعدّ كلٌّ من 5-ميثيل سيتوزين (m5C ) ، وN6- ميثيل أدينوزين (m6A ) ، واليوريدين الكاذب، من أكثر التعديلات شيوعًا ودراسةً في lncRNA. [ 28 ] من المرجح أن تؤثر التعديلات على بنية النيوكليوتيدات على بنية lncRNA وتُعدِّل وظيفتها العامة. وتُعدّ دراسة قابلية هذه التعديلات للانعكاس مجالًا بحثيًا نشطًا. تؤثر هذه التعديلات على مجموعة متنوعة من الخصائص، بما في ذلك وظيفة lncRNA وبدء عملية الترجمة. وقد ثبت أن تعديلات lncRNA تؤثر على موقعها داخل الخلية، وبينما لا توجد عادةً تراكيب معقدة، مثل بنية الصليب في الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA)، في lncRNA، إلا أن التعديلات قد تُغيّر بنيتها وتؤثر على وظيفتها العامة والمسار الذي تسلكه. [ 15 ]

علم النسخ الفيروسي

علم تعديلات النسخ الفيروسي هو مجال يدرس تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA) في النسخ الفيروسية التي لا تؤثر على تسلسل النسخة ولكنها ذات أهمية وظيفية. حتى الآن، ركزت الدراسات على النسخ الفيروسية للفيروسات التي تصيب الثدييات . يجب أن تعمل النسخ الفيروسية للثدييات داخل خلايا الثدييات، لذا يجب أن تكتسب نفس العلامات فوق الجينية الموجودة في الخلية المضيفة . ولتحقيق ذلك، تستخدم الفيروسات العديد من الإنزيمات المعدلة للحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الموجودة في الخلايا المضيفة. [ 37 ]

m6A في النسخ الفيروسية

يُعدّ تعديل m6A أكثر تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA) شيوعًا في فيروسات الثدييات ، وقد تمّ تحديده لأول مرة في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لفيروس الإنفلونزا عام 1976. [ 11 ] كشف التحليل فوق النسخي للنسخ الفيروسية عن تشابه مستويات m6A في النسخ الفيروسية والخلوية. مع ذلك، في بعض الفيروسات، مثل الفيروس الغدي-2 ، تكون مستويات m6A أعلى في الحمض النووي الريبوزي الرسول الفيروسي. [ 37 ] وكما هو الحال مع الحمض النووي الريبوزي الخلوي، يُضاف m6A بشكل أساسي في النواة بواسطة METTL3، بمساعدة العديد من العوامل المساعدة مثل METTL14 وWTAP وKIAA1429 وRBM15/RMB15B. تُظهر دراسة حديثة وجود m6A في المستضد T الصغير لفيروس الورم الحليمي لخلايا ميركل (MCPyV) في سرطان خلايا ميركل، وهو سرطان جلدي قاتل. [ 44 ]

أُجريت معظم الدراسات حول علامة m6A الفيروسية على فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) . [ 13 ] على الرغم من ارتفاع معدل الطفرات في هذا الفيروس، فقد حُفظت مواقع m6A تطوريًا . ويعود ذلك إلى أن m6A يشارك في تنظيم مراحل متعددة من دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية. فبالإضافة إلى وظائفه الطبيعية في تضفير ما قبل mRNA، والتصدير النووي، واستقرار mRNA ، والترجمة، فإن هذه العلامة تثبط أيضًا تعرف مستقبلات تول-لايك ومستقبلات RIG-1 على النسخ الفيروسية. ونتيجة لذلك، تؤثر m6A إيجابًا على تكاثر الفيروس. [ 7 ] من ناحية أخرى، ينظم فيروس نقص المناعة البشرية أيضًا إضافة علامة m6A إلى عدد من mRNAs الخلوية. فعلى سبيل المثال، تم تحديد 56 نسخة خلوية تحتوي فقط على m6A أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. ولا يزال تأثير هذه العلامة على النسخ الخلوية خلال مسار العدوى الفيروسية غير معروف. [ 37 ]

على الرغم من أن النسخ الفيروسية الموسومة بـ m6A تشارك في تنظيم التعبير الجيني لعدد من الفيروسات المختلفة، إلا أن الآليات التي يحدث بها ذلك لم تُحدد بعد. وحتى الآن، تم اقتراح ثلاثة نماذج محتملة. [ 13 ]

على الرغم من أن METTL3 وMETTL14 يتمركزان في الغالب في النواة، إلا أنهما موجودان أيضًا في السيتوبلازم، حيث يقومان بمثيلة جينومات ونسخ فيروسات الحمض النووي الريبي السيتوبلازمية. وعلى عكس الفيروسات النووية، فإن فقدان m6A في فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV، وهو فيروس حمض نووي ريبي سيتوبلازمي) يزيد من إنتاج فيروسات HCV المعدية، مما يشير إلى أن علامة m6A في هذا الفيروس تحديدًا لها تأثير سلبي على إنتاج الفيروس. ومع ذلك، في فيروسات حمض نووي ريبي سيتوبلازمية أخرى مثل فيروس حمى الضنك وفيروس الحمى الصفراء ، تم اختيار مواقع m6A خلال التطور، مما يوحي بأن علامة m6A مفيدة لهذه الفيروسات. [ 7 ]

بما أن m6A يعزز تكاثر الفيروس، يمكن استخدامه كهدف للعلاج المضاد للفيروسات . يكمن التحدي الرئيسي في استهداف هذه العلامة في النسخ الفيروسية دون إحداث آثار كبيرة على الخلايا المضيفة، حيث ستُستنفد علامات m6A الخلوية الموجودة بشكل طبيعي . يمكن استخدام مثبط إنزيم S-أدينوزيل هوموسيستين (SAC) هيدرولاز، وهو 3-ديزا أدينوزين (DAA)، كدواء مضاد للفيروسات، لأنه يثبط إضافة m6A . [ 7 ] ومع ذلك، لم يُحدد بعد ما إذا كان لهذا الدواء أي آثار جانبية غير مرغوب فيها. [ 13 ]

N6,2 -O-ثنائي ميثيل أدينوزين ( m6Am )

تعديلات أخرى على النسخ الفيروسية

لا يُعدّ m6A التعديل الوحيد على الحمض النووي الريبي (RNA) الموجود في الحمض النووي الريبي الفيروسي. فعلى سبيل المثال، يوجد N6,2-O-ثنائي ميثيل الأدينوزين (m6Am ) في فيروس الإنفلونزا وفيروس الهربس البسيط من النوع الأول ، على الرغم من أن تأثير هذه العلامة على دورة حياة هذه الفيروسات لا يزال غير معروف. وقد أُبلغ مؤخرًا عن أستلة السيتيدينات على الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV -1) بواسطة إنزيم NAT10. [ 45 ] ومن التعديلات الأخرى الشائعة في فيروسات كورونا ، والفيروسات المصفرة، وفيروسات الجدري (جميعها فيروسات سيتوبلازمية) مثيلة 2'-O لجزيئات الريبوز. ويتم تحفيز إضافة هذه العلامة بواسطة ناقل ميثيل فيروسي. ترتبط مثيلة 2'-O بمستقبل تول-7 (TLR-7) وتُثبّطه، وهو مستقبل يُشارك في تنشيط إنتاج السيتوكينات الالتهابية . علاوة على ذلك، يُمكّن هذا التعديل الحمض النووي الريبي الفيروسي من التهرب من التأثيرات المضادة للفيروسات لبروتينات IFIT ، وهي عائلة من البروتينات المحفزة بالإنترفيرون والتي تحد من تكاثر الفيروس. [ 13 ]

مودوميكس

MODOMICS هي قاعدة بيانات شاملة تحتوي على معلومات حول تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA). توفر MODOMICS المعلومات التالية: التركيب الكيميائي للحمض النووي الريبوزي المُعدَّل، ومسارات تعديل الحمض النووي الريبوزي، وموقع التعديلات في تسلسلات الحمض النووي الريبوزي، والإنزيمات المسؤولة عن هذه التعديلات، وبيانات كروماتوغرافيا السائل/مطياف الكتلة (LC/MS) للحمض النووي الريبوزي المُعدَّل. اعتبارًا من نوفمبر 2017، احتوت قاعدة البيانات على 163 تعديلًا مختلفًا للحمض النووي الريبوزي، بالإضافة إلى 340 إنزيمًا وعاملًا مساعدًا مختلفًا مشاركًا في هذه التعديلات. تصنف قاعدة البيانات هذه مسارات تعديل الحمض النووي الريبوزي وفقًا لنقطة بدايتها. وقد كانت بيانات LC/MS مفيدة جدًا في تحديد الكتلة النوعية للحمض النووي الريبوزي المُعدَّل، مما يُسهِّل عملية تحديد التعديل. [ 46 ]

RMBase، ENCORE

موسوعة ENCORE (موسوعة النسخ الجيني للـRNA) هي نسخة مطورة من RMBase، وهي منصة شاملة للنسخ الجيني تتضمن عشرات البرامج والأدوات الجديدة، لفك شفرة نمط التوزيع، والملف الجيني، وآليات التكوين الحيوي، والوظائف التنظيمية، والتفاعلات، والحفظ التطوري، وبروتينات القراءة الجديدة لأكثر من 70 نوعًا مختلفًا من تعديلات الحمض النووي الريبوزي (RNA) من خلال تحليل آلاف بيانات التسلسل عالي الإنتاجية. [ 47 ] [ 48 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ روسيلو-تورتيلا م، فيرير ج، إستيلر م (يوليو 2020). "علم ما فوق النسخ في تكوين الدم والأورام الدموية الخبيثة" . اكتشاف سرطان الدم . 1 (1): 26-31 . doi : 10.1158/2643-3249.BCD-20-0032 . PMC 8447282. PMID 34661141 .  
  2. ↑ روس ر، كاو إكس، يو إن، ليمباخ بي إيه (2016). "تحديد تسلسل التعديلات الكيميائية للحمض النووي الريبوزي الناقل باستخدام كروماتوغرافيا السائل المقترنة بقياس الطيف الكتلي" . طرق . 107 ( 107): 73-78 . doi : 10.1016/j.ymeth.2016.03.016 . PMC 5014671. PMID 27033178 .  
  3. ↑ تاجادود م، جانتش م ف، ليشت ك (مارس 2016). " النسخ الجيني الديناميكي: تعديل A إلى I يُعدِّل المعلومات الوراثية" . كروموسوما . 125 (1): 51-63 . doi : 10.1007/s00412-015-0526-9 . PMC 4761006. PMID 26148686 .  
  4. ↑ ديروسير ر، فريديريتشي ك، روتمان ف (أكتوبر 1974). "تحديد النيوكليوسيدات الميثيلية في الحمض النووي الريبوزي الرسول من خلايا ورم نوفيكوف الكبدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 71 (10): 3971-3975 . Bibcode : 1974PNAS...71.3971D . doi : 10.1073/pnas.71.10.3971 . PMC 434308. PMID 4372599 .  
  5. ↑ بوكار، ج. أ. (2005). "التخليق الحيوي والأدوار الوظيفية للنيوكليوسيدات الميثيلية في الحمض النووي الريبوزي الرسول حقيقي النواة". ضبط دقيق لوظائف الحمض النووي الريبوزي عن طريق التعديل والتحرير . مواضيع في علم الوراثة المعاصر. المجلد 12. سبرينغر، برلين، هايدلبرغ. الصفحات 141-177 . doi : 10.1007/b106365 . ISBN   9783540244950.
  6. 1 2 3 يو واي، ليو جيه، هي سي (يوليو 2015). "مثيلة الأدينوزين N6 في الحمض النووي الريبي في تنظيم التعبير الجيني بعد النسخ" . الجينات والتطور . 29 (13): 1343-1355 . doi : 10.1101/gad.262766.115 . PMC 4511210. PMID 26159994 .  
  7. 1 2 3 4 5 كينيدي إي إم، كورتني دي جي، تساي كيه، كولين بي آر (مايو 2017). "علم النسخ الفيروسي" . مجلة علم الفيروسات . 91 (9) e02263-16: e02263–16. doi : 10.1128/jvi.02263-16 . PMC 5391447. PMID 28250115 .  
  8. ↑ ماير كيه دي، ساليتور واي، زومبو بي، إليمينتو أو، ماسون سي إي، جافري إس آر (يونيو 2012). "تحليل شامل لمثيلة الحمض النووي الريبوزي الرسول يكشف عن وفرة في المناطق غير المترجمة 3' وبالقرب من كودونات التوقف" . مجلة الخلية . 149 (7): 1635-1646 . doi : 10.1016/j.cell.2012.05.003 . PMC 3383396. PMID 22608085 .  
  9. ↑ دومينيسيني د، موشيتش-موشكوفيتز س، شوارتز س، سالمون-ديفون م، أونغار ل، أوزنبرغ س، سيزاركاس ك، جاكوب-هيرش ج، أماريلجيو ن، كوبيك م، سوريك ر، ريشافي ج (أبريل 2012). "طوبولوجيا ميثيلومات الحمض النووي الريبوزي m6A في الإنسان والفأر كما كشفت عنها تقنية m6A-seq". مجلة نيتشر . 485 (7397): 201-206 . Bibcode : 2012Natur.485..201D . doi : 10.1038/nature11112 . PMID 22575960. S2CID 3517716 .  
  10. 1 2 3 4 5 نواك ، ف.، وكاليغاري، ف. (2018). "علم ما فوق النسخ: آلية تنظيمية جديدة لتطور الدماغ ووظيفته" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب . 12 85. doi : 10.3389/fnins.2018.00085 . PMC 5826231. PMID 29515357 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 بير إي، ريشافي جي، دومينيسيني دي (ديسمبر 2017). "علم ما فوق النسخ: تنظيم استقلاب الحمض النووي الريبوزي الرسول من خلال التعديلات". الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 41 : 93-98 . doi : 10.1016/j.cbpa.2017.10.008 . PMID 29125941 . 
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 روينانت، جيه واي، وسولر، إم (يونيو 2017). "6A في الحمض النووي الريبوزي الرسول: آلية قديمة لضبط التعبير الجيني بدقة" (ملف PDF) . اتجاهات في علم الوراثة . 33 (6): 380-390 . doi : 10.1016/j.tig.2017.04.003 . PMID 28499622 . 
  13. 1 2 3 4 5 غونزاليس-فان هورن إس آر، سارنو بي (يونيو 2017). "ترك البصمة: دور تعديلات الأدينوزين في دورة حياة فيروسات الحمض النووي الريبي" . مجلة Cell Host & Microbe . 21 (6): 661-669 . doi : 10.1016/j.chom.2017.05.008 . PMC 5555051. PMID 28618265 .  
  14. 1 2 3 4 باتيستا ، بي. جيه. (يونيو 2017). "6-ميثيل أدينوزين وآثاره في الأمراض البشرية" . علم الجينوم، علم البروتينات والمعلوماتية الحيوية . 15 (3): 154-163 . doi : 10.1016/j.gpb.2017.03.002 . PMC 5487527. PMID 28533023 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 وانغ إكس، وهي سي (أكتوبر 2014). "تعديلات الحمض النووي الريبوزي الديناميكية في التنظيم ما بعد النسخ" . الخلية الجزيئية . 56 (1): 5-12 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.09.001 . PMC 7129666. PMID 25280100 .  
  16. ↑ أدهيكاري، سمير؛ شياو، وين؛ تشاو، يونغ ليانغ؛ يانغ، يون غوي (28-06-2016). "m6A: إشارة لتضفير mRNA" . بيولوجيا الحمض النووي الريبوزي . 13 (9): 756-759 . doi : 10.1080/15476286.2016.1201628 . ISSN 1547-6286 . PMC 5013988. PMID 27351695 .   
  17. ↑ كي، شينغدونغ؛ بانديا-جونز، إيمي؛ سايتو، يوهكي؛ فاك، جون جيه؛ فاغبو، كاثرين بروبرغ؛ جيولا، شاي؛ حنا، جاكوب إتش؛ بلاك، دوغلاس إل؛ دارنيل، جيمس إي؛ دارنيل، روبرت بي. (15 مايو 2017). "تُودَع تعديلات m6A على الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA ) وهي غير ضرورية لعملية التضفير، ولكنها تُحدِّد معدل دوران السيتوبلازم" . الجينات والتطور . 31 (10): 990-1006 . doi : 10.1101/gad.301036.117 . ISSN 0890-9369 . PMC 5495127. PMID 28637692 .   
  18. 1 2 تشوي جيه، إيونغ كيه دبليو، ديميرسي إتش، تشين جيه، بيتروف إيه، برابهاكار إيه، أوليري إس إي، دومينيسيني دي، ريشافي جي، سولتيس إس إم، إهرنبرغ إم، بوغليسي جيه دي (فبراير 2016). "إن N(6)-ميثيل الأدينوزين في الحمض النووي الريبوزي الرسول يعطل اختيار الحمض النووي الريبوزي الناقل وديناميكيات الترجمة والاستطالة" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 23 (2): 110-115 . doi : 10.1038/nsmb.3148 . PMC 4826618. PMID 26751643 .  
  19. ↑ وانغ إكس، لو زد، غوميز إيه، هون جي سي، يو واي، هان دي، فو واي، باريسيان إم، داي كيو، جيا جي، رين بي، بان تي، هي سي (يناير 2014). "تنظيم استقرار الحمض النووي الريبوزي الرسول المعتمد على N6-ميثيل أدينوزين" . نيتشر . 505 ( 7481): 117-20 . Bibcode : 2014Natur.505..117W . doi : 10.1038/nature12730 . PMC 3877715. PMID 24284625 .  
  20. ↑ تشاو بي إس، هي سي (فبراير 2015). "مصير الخلايا الجذعية عبر مثيلة الحمض النووي الريبوزي: m6A يوجه قدرة الخلايا الجذعية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا" . علم الأحياء الجينومي . 16 (1) 43. doi : 10.1186/s13059-015-0609-1 . PMC 4336730. PMID 25723450 .  
  21. ↑ ليو ن، تشو كي آي، باريسيان م، داي كيو، دياتشينكو ل، بان ت (يونيو 2017). "يُغير N6-ميثيل الأدينوزين بنية الحمض النووي الريبي لتنظيم ارتباط بروتين منخفض التعقيد" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 45 (10): 6051-6063 . doi : 10.1093/nar/ gkx141 . PMC 5449601. PMID 28334903 .  
  22. 1 2 3 لايتون إل جيه، كي كي، زاجاكوفسكي إي إل، إدموندز جيه، سبيتالي آر سي، بريدي تي دبليو (مارس 2018). " اللدونة العصبية المعتمدة على الخبرة، والتعلم، والذاكرة في عصر علم ما فوق النسخ" . الجينات، الدماغ والسلوك . 17 (3) e12426. doi : 10.1111/gbb.12426 . PMC 5858957. PMID 28926184 .  
  23. ↑ هان، فاي (15 فبراير 2024). "تعديل N6-ميثيل أدينوزين في السكتة الدماغية الإقفارية: الوظائف، والتنظيم، والإمكانات العلاجية" . هيليون . 10 (3) e25192. doi : 10.1016/j.heliyon.2024.e25192 . ISSN 2405-8440 . PMC 10840115. PMID 38317953 .   
  24. ^ Dominissini D، Nachtergaele S، Moshitch-Moshkovitz S، Peer E، Kol N، Ben-Haim MS، Dai Q، Di Segni A، Salmon-Divon M، Clark WC، Zheng G، Pan T، Solomon O، Eyal E، Hershkovitz V، Han D، Doré LC، Amariglio N، Rechavi G، He C (فبراير 2016). "ميثيلومي N (1) - ميثيل أدينوسين الديناميكي في الرنا الرسول حقيقي النواة" . طبيعة . 530 (7591): 441– 6. بيب كود : 2016Natur.530..441D . دوى : 10.1038 / طبيعة 16998 . بمك 4842015 . بميد 26863196 .  
  25. ↑ تشين و، لين هـ (ديسمبر 2016). " التطورات الحديثة في تحديد تعديلات الحمض النووي الريبي" . الحمض النووي الريبي غير المشفر . 3 (1): 1. doi : 10.3390/ncrna3010001 . PMC 5831996. PMID 29657273 .  
  26. ^ ليو، يافينغ؛ تشانغ، شوجون. جاو ، شياو هوي. رو، يي؛ قو، شينيو؛ هو ، شينجون (2024/01/30). "التقدم البحثي لتعديل N1-ميثيلادينوسين RNA في السرطان" . الاتصالات الخلوية والإشارات . 22 (1): 79. دوى : 10.1186/s12964-023-01401-z . ISSN 1478-811X . بمك 10826226 . بميد 38291517 .   
  27. ↑ شيفر م، ليكو ف (فبراير 2010). "حل لغز Dnmt2". كروموسوما . 119 (1): 35-40 . doi : 10.1007/s00412-009-0240-6 . PMID 19730874. S2CID 24475853 .  
  28. 1 2 3 4 5 6 7 جاكوب ر، زاندر س، غوتشنر ت (نوفمبر 2017). "الجانب المظلم من الإبيترانسكريبتوم: التعديلات الكيميائية في الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 18 (11): 2387. doi : 10.3390/ijms18112387 . PMC 5713356. PMID 29125541 .  
  29. 1 2 3 4 5 6 شفيق أ، شومان يو، إيفرز إم، سيبريت تي، بريس تي (يناير 2016). "علم ما فوق النسخ الناشئ للحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1859 (1): 59-70 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2015.10.019 . hdl : 1885/220056 . PMID 26541084 . 
  30. ↑ موريس آر سي، إليوت إم إس (1 سبتمبر 2001). "تعديل الكيوزين في الحمض النووي الريبوزي الناقل: حالة للتطور التقاربي". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 74 ( 1-2 ): 147-159 . doi : 10.1006/mgme.2001.3216 . PMID 11592812 . 
  31. ↑ بيرسون، بي سي (يونيو 1993). "تعديل الحمض النووي الريبوزي الناقل كآلية تنظيمية" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 8 (6): 1011-1016 . doi : 10.1111/j.1365-2958.1993.tb01645.x . PMID 7689685. S2CID 33048883 .  
  32. ↑ غوستيلو إي إم، فينديكس إف إيه، أغريس بي إف (أبريل 2008). "تعديلات الحمض النووي الريبوزي الناقل تُنظّم التعبير الجيني" . الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 11 (2): 134-140 . doi : 10.1016/j.mib.2008.02.003 . PMC 2408636. PMID 18378185 .  
  33. ↑ كيس تي (يوليو 2001). "تعديل ما بعد النسخ للحمض النووي الريبوزي الخلوي الموجه بواسطة الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير" . مجلة EMBO . 20 (14): 3617-22 . doi : 10.1093/emboj/20.14.3617 . PMC 125535. PMID 11447102 .  
  34. 1 2 زوست ر، سيرفانتس-باراغان ل، هابجان م، ماير ر، نيومان ب.و، زيبور ج، سزريتر ك.ج، بيكر س.ك ، بارشيه و، دايموند م.س، سيديل س.ج، لودفيج ب، ثيل ف (فبراير 2011). "يوفر مثيلة الريبوز 2'-O بصمة جزيئية للتمييز بين الحمض النووي الريبوزي الرسول الذاتي وغير الذاتي اعتمادًا على مستشعر الحمض النووي الريبوزي Mda5" . علم المناعة الطبيعي . 12 (2): 137-143 . doi : 10.1038/ni.1979 . PMC 3182538. PMID 21217758 .  
  35. ^ Daffis S، Szretter KJ، Schriewer J، Li J، Youn S، Errett J، Lin TY، Schneller S، Zust R، Dong H، Thiel V، Sen GC، Fensterl V، Klimstra WB، Pierson TC، Buller RM، Gale M، Shi PY، Diamond MS (نوفمبر 2010). "مثيلة 2'-O لغطاء الرنا المرسال الفيروسي تتجنب تقييد المضيف من قبل أفراد عائلة IFIT" . طبيعة . 468 (7322): 452– 6. بيب كود : 2010Natur.468..452D . دوى : 10.1038 / طبيعة 09489 . بمك 3058805 . بميد 21085181 .  
  36. ↑ ماير ، يو تي (يناير 2011). "التعديل اليوريدي الكاذب يصبح تنظيميًا" . مجلة EMBO . 30 (1): 3-4 . doi : 10.1038/emboj.2010.323 . PMC 3020123. PMID 21206510 .  
  37. 1 2 3 4 5 بيريرا-مونتيسينوس سي، فالينتي-إتشيفيريا إف، سوتو-ريفو آر (أبريل 2017). "التنظيم Epitranscriptomic للتكاثر الفيروسي" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1860 (4): 460-471 . دوى : 10.1016/j.bbagrm.2017.02.002 . بميد 28219769 . 
  38. ↑ زارينغهلام م، بابافاسيليو ف.ن (سبتمبر 2016). "التفاعل بين اليوريدين الكاذب وتقنية التسلسل من الجيل التالي" . طرق . 107 : 63-72 . doi : 10.1016/j.ymeth.2016.03.001 . PMID 26968262 . 
  39. ↑ فاري في واي، إيرويسال إي آر، ناريندران إيه، ساراتشان كيه إل، أغريس بي إف (مارس 2017). "التنوع الكيميائي والتشكيلي للنيوكليوسيدات المعدلة يؤثر على بنية ووظيفة الحمض النووي الريبوزي الناقل" . الجزيئات الحيوية . 7 (1): 29. doi : 10.3390/biom7010029 . PMC 5372741. PMID 28300792 .  
  40. ١-٢ لويس سي جيه، بان تي، كالسوترا إيه (مارس ٢٠١٧). "تعديلات الحمض النووي الريبي وبنيته تتعاون لتوجيه تفاعلات الحمض النووي الريبي مع البروتين" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . ١٨ (٣): ٢٠٢-٢١٠ . doi : 10.1038/nrm.2016.163 . PMC 5542016. PMID 28144031 .  
  41. 1 2 3 4 5 لي إس، ماسون سي إي (2014). "المشهد التنظيمي المحوري لتعديلات الحمض النووي الريبي" . المراجعة السنوية لعلم الجينوم وعلم الوراثة البشرية . 15 (1): 127-150 . doi : 10.1146/annurev-genom-090413-025405 . PMID 24898039 . 
  42. ↑ بروزيك جيه بي، فان دورين كيه، هيرش دي، ستيتز جيه إيه (أكتوبر 1988). "الوصل العابر يتضمن شكلاً جديداً من جسيمات البروتين النووي الريبوزي الصغيرة". نيتشر . 335 ( 6190): 559-62 . Bibcode : 1988Natur.335..559B . doi : 10.1038/335559a0 . PMID 2971142. S2CID 4373131 .  
  43. ↑ ويلوز جيه إي، سون وو إتش، سبيكتور دي إل (يوليو 2009). " الرنا غير المشفر الطويل: مفاجآت وظيفية من عالم الرنا" . الجينات والتطور . 23 (13): 1494-1504 . doi : 10.1101/gad.1800909 . PMC 3152381. PMID 19571179 .  
  44. ^ Orouji E، Peitsch WK، Orouji A، Houben R، Utikal J (يناير 2020). "تعديل 6A RNA: YTHDF1 في سرطان خلايا ميركل" . السرطان . 12 (1): 202. دوى : 10.3390 / سرطانات 12010202 . بمك 7016651 . بميد 31947544 .  
  45. ↑ تساي ك، جاغوفا فاسوديفان أ.أ، مارتينيز كامبوس س، إيمري أ، سوانستروم ر، كولين ب.ر (أغسطس 2020). "أسيتلة بقايا السيتيدين تعزز التعبير الجيني لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول عن طريق زيادة استقرار الحمض النووي الريبي الفيروسي" . مجلة Cell Host & Microbe . 28 (2): 306–312.e6. doi : 10.1016/j.chom.2020.05.011 . PMC 7429276. PMID 32533923 .  
  46. ^ Boccaletto P، Machnicka MA، Purta E، Piatkowski P، Baginski B، Wirecki TK، de Crécy-Lagard V، Ross R، Limbach PA، Kotter A، Helm M، Bujnicki JM (يناير 2018). "MODOMICS: قاعدة بيانات لمسارات تعديل الحمض النووي الريبي (RNA). تحديث 2017" . أبحاث الأحماض النووية . 46 (د1): د303 – د307. دوى : 10.1093/nar/gkx1030 . بمك 5753262 . بميد 29106616 .  
  47. ↑ شوان، جيه جيه؛ صن، دبليو جيه؛ لين، بي إتش؛ تشو، كيه آر؛ ليو، إس؛ تشنغ، إل إل؛ كو، إل إتش؛ يانغ، جيه إتش (4 يناير 2018). "RMBase v2.0: فك شفرة خريطة تعديلات الحمض النووي الريبوزي من بيانات تسلسل الإبيترانسكريبتوم" . أبحاث الأحماض النووية . 46 (D1): D327– D334 . doi : 10.1093/nar/gkx934 . PMC 5753293. PMID 29040692 .  
  48. ↑ صن، دبليو جيه؛ لي، جيه إتش؛ ليو، إس؛ وو، جيه؛ تشو، إتش؛ كو، إل إتش؛ يانغ، جيه إتش (4 يناير 2016). "RMBase: مورد لفك شفرة مشهد تعديلات الحمض النووي الريبي من بيانات التسلسل عالي الإنتاجية" . أبحاث الأحماض النووية . 44 (D1): D259-65. doi : 10.1093/nar/gkv1036 . PMC 4702777. PMID 26464443 .  

للمزيد من القراءة