حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية

حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية ( FMF ) هي اضطراب التهابي وراثي . ^{[ 3 ] : 149} حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية مرض التهابي ذاتي ناتج عن طفرات في جين حمى البحر الأبيض المتوسط ​​(MEFV)، الذي يُشفّر بروتينًا مكونًا من 781 حمضًا أمينيًا يُسمى البيرين . ^{[ 4 ]} على الرغم من أن جميع المجموعات العرقية معرضة للإصابة بحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية، إلا أنها عادةً ما تصيب الأشخاص من أصول متوسطية ، بما في ذلك سكان بلاد الشام ، واليهود السفارديم ، واليهود المزراحيين ، واليهود الأشكناز ، ^{[ 5 ] [ 6 ]} والآشوريين ، والأرمن ، والأذربيجانيين ، والدروز ، والأكراد ، واليونانيين ، والأتراك ، والإيطاليين . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

أُطلق على هذا الاضطراب أسماء مختلفة، منها التهاب الأغشية المصلية المتعدد الانتيابي العائلي، والتهاب الصفاق الدوري ، والتهاب الأغشية المصلية المتعدد المتكرر، والتهاب الصفاق الانتيابي الحميد، والمرض الدوري أو الحمى الدورية، ومرض ريمان الدوري أو متلازمة ريمان، ومرض سيغال-كاتان-مامو، ومرض وولف الدوري. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} تجدر الإشارة إلى أن مصطلح "الحمى الدورية" قد يشير أيضاً إلى أي من متلازمات الحمى الدورية .

يقع جين MEFV على الذراع القصير للكروموسوم 16 ( 16p13). يمكن أن تُسبب العديد من الطفرات المختلفة في جين MEFV هذا الاضطراب. من غير المرجح أن تُسبب طفرة واحدة المرض. يُعد وجود طفرتين (إما نسخة من كلا الوالدين أو طفرتين مختلفتين، واحدة من كل والد) الحد الأدنى للتشخيص الجيني لحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية، على الرغم من أن نسبة قليلة من الحالات المُشخصة سريريًا تحمل طفرة واحدة فقط. ^{[ 1 ]} يبقى معظم الأفراد الذين تنطبق عليهم معايير التشخيص الجيني لحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية بدون أعراض أو غير مُشخصين. ولا يزال من غير المعروف ما إذا كان ذلك بسبب جينات مُعدِّلة أو عوامل بيئية. ^{[ 6 ]}

تُعزى جميع الحالات تقريبًا إلى طفرة في جين حمى البحر الأبيض المتوسط ​​(MEFV) الموجود على الكروموسوم 16 ، والذي يُشفّر بروتينًا يُسمى البيرين أو المارينوسترين . وتؤدي طفرات مختلفة في هذا الجين إلى الإصابة بحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية، مع العلم أن بعض الطفرات تُسبب أعراضًا أكثر حدة من غيرها. وتحدث الطفرات بشكل رئيسي في الإكسونات 2 و3 و5 و10. ^{[ 2 ]}

وظيفة البيرين غير معروفة تمامًا، ولكن باختصار، هو بروتين يرتبط بالبروتين المُحَوِّل ASC والشكل الأولي لإنزيم كاسبيز-1 لتكوين مُركبات بروتينية متعددة تُسمى الإنفلاماسومات استجابةً لبعض أنواع العدوى. في الأفراد الأصحاء، يُعد تجميع الإنفلاماسومات بوساطة البيرين (الذي يؤدي إلى كاسبيز-1) ومعالجة وإفراز السيتوكينات المُحفزة للالتهاب (مثل إنترلوكين-18 (IL-18) وإنترلوكين -1β ) استجابةً للسموم المعوية من بعض أنواع البكتيريا. ^{[ 17 ]} تؤدي طفرات اكتساب الوظيفة في جين MEFV إلى زيادة نشاط البيرين في الجسم، مما يزيد من تكوين الإنفلاماسومات. ^{[ 18 ]}

في حالته الأساسية، يبقى البيرين غير نشط بفضل بروتين مرافق (ينتمي إلى عائلة بروتينات 14.3.3 ) مرتبط بالبيرين عبر بقايا السيرين المفسفرة . ^{[ 19 ] [ 20 ]} يُعدّ نزع الفسفرة من البيرين شرطًا أساسيًا لتنشيط جسيم البيرين الالتهابي. يؤدي تعطيل بروتينات RhoA GTPases (بواسطة السموم البكتيرية ، على سبيل المثال) إلى تعطيل كينازات PKN1 / PKN2 ونزع الفسفرة من البيرين. ^{[ 21 ]} في الأشخاص الأصحاء، لا تُسبب خطوة نزع الفسفرة وحدها تنشيط جسيم البيرين الالتهابي. على النقيض من ذلك، في مرضى حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية، يكفي نزع الفسفرة من السيرين لتحفيز تنشيط جسيم البيرين الالتهابي. ^{[ ٢٢ ]} يشير هذا إلى وجود تنظيم ثنائي المستوى، وأن آلية التنظيم الثانية (المستقلة عن الفسفرة وإزالة الفسفرة) تعاني من قصور لدى مرضى حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية. من المحتمل أن يكون هذا القصور موجودًا في نطاق B30.2 ( الإكسون ١٠)، حيث تقع معظم الطفرات المسببة للأمراض المرتبطة بحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية. ويُرجح أن يكون الخلل ناتجًا عن تفاعل هذا النطاق مع الهيكل الخلوي ( الأنيبيبات الدقيقة )، كما يتضح من فعالية الكولشيسين . ^{[ ٢٣ ]}

لا يُعرف على وجه اليقين ما الذي يُحفز هذه النوبات تحديدًا ، أو لماذا يؤدي فرط إنتاج الإنترلوكين-1 إلى ظهور أعراض معينة في أعضاء محددة، مثل المفاصل أو التجويف البريتوني . ^{[ 2 ]} ومع ذلك، فقد ثبت أن نواتج أيض الهرمونات الستيرويدية ( البريجنانولون والإيتيوكولانولون ) تُنشط جسيم البيرين الالتهابي في المختبر من خلال التفاعل مع نطاق B30.2 (المشفر بواسطة الإكسون 10). ^{[ 24 ]}

يُشخَّص المرض سريريًا بناءً على تاريخ النوبات النموذجية، لا سيما لدى المرضى المنتمين إلى المجموعات العرقية التي ينتشر فيها داء حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية بشكل أكبر. يُلاحظ وجود استجابة حادة خلال النوبات، مع ارتفاع مستويات البروتين المتفاعل C ، وزيادة عدد خلايا الدم البيضاء ، وعلامات أخرى للالتهاب . في المرضى الذين لديهم تاريخ طويل من النوبات، تُعد مراقبة وظائف الكلى ذات أهمية بالغة للتنبؤ بالفشل الكلوي المزمن . ^{[ 2 ]}

يتوفر أيضًا اختبار جيني للكشف عن الطفرات في جين MEFV . يكشف تسلسل الإكسونات 2 و3 و5 و10 من هذا الجين عن ما يقدر بنحو 97% من جميع الطفرات المعروفة. ^{[ 2 ]}

يُعدّ اختبار " ميتارامينول التحفيزي" (MPT) اختبارًا نوعيًا وحساسًا للغاية لتشخيص حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية (FMF) ، حيث  يُعطى المريض جرعة واحدة من ميتارامينول مقدارها 10 ملغ عن طريق التسريب الوريدي. ويُشخّص المرض إيجابيًا إذا ظهرت على المريض أعراض نموذجية، وإن كانت أخفّ حدة، لحمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية خلال 48 ساعة. ولأن اختبار ميتارامينول التحفيزي أكثر نوعية من كونه حساسًا، فإنه لا يُشخّص جميع حالات حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية، مع أن النتيجة الإيجابية لهذا الاختبار قد تكون مفيدة. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

تكون النوبات محدودة ذاتيًا، وتتطلب مسكنات للألم ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية (مثل ديكلوفيناك ). ^{[ 2 ]} يقلل الكولشيسين ، وهو دواء يُستخدم بشكل أساسي في علاج النقرس ، من وتيرة النوبات لدى مرضى حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية. ولا تزال الآلية الدقيقة التي يثبط بها الكولشيسين النوبات غير واضحة. ورغم أن هذا الدواء له آثار جانبية (مثل آلام البطن وآلام العضلات )، إلا أنه قد يُحسّن بشكل ملحوظ من جودة حياة المرضى. وتتراوح الجرعة عادةً بين 1 و2  ملغ يوميًا. ويؤخر علاج الكولشيسين تطور داء النشواني. ويجري حاليًا دراسة الإنترفيرون كطريقة علاجية. ^{[ 2 ]} وينصح البعض بالتوقف عن تناول الكولشيسين قبل الحمل وأثناءه، ولكن البيانات غير متسقة، بينما يرى آخرون أنه من الآمن تناول الكولشيسين أثناء الحمل. ^{[ 27 ]}

تُقاوم حوالي 5-10% من حالات حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية العلاج بالكولشيسين وحده. في هذه الحالات، أثبتت إضافة أناكينرا إلى نظام الكولشيسين اليومي نجاحًا. ^{[ 28 ]} كما ثبتت فعالية كاناكينوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد للإنترلوكين-1 بيتا ، في السيطرة على نوبات الحمى ومنعها لدى مرضى حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية المقاومة للكولشيسين، وفي متلازمتين إضافيتين من متلازمات الحمى المتكررة ذاتية الالتهاب: نقص كيناز الميفالونات ( متلازمة فرط الغلوبولين المناعي د ، أو HIDS ) ومتلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم ( TRAPS ). ^{[ 29 ]}

يؤثر مرض حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية على مجموعات من الناس الذين ينحدرون من بلاد الشام أو شرق البحر الأبيض المتوسط ​​(ومن هنا جاء اسمه)؛ ولذلك فهو أكثر انتشارًا بين أولئك الذين ينحدرون من مناطق تشمل العرب والأرمن واليهود (وخاصة السفارديم والمزراحيين ، وبدرجة أقل اليهود الأشكناز ) والأتراك . ^{[ 5 ] [ 2 ] [ 30 ] [ 31 ]}

وصف شيبارد سيغال، أخصائي الحساسية في مدينة نيويورك ، نوبات التهاب الصفاق لأول مرة عام 1945، وأطلق عليها اسم "التهاب الصفاق الانتيابي الحميد"، نظرًا لأن مسار المرض كان حميدًا في جوهره. ^{[ 32 ]} وقدّم الدكتور هوبارت ريمان ، الذي كان يعمل في الجامعة الأمريكية في بيروت ، صورة أكثر شمولًا أطلق عليها اسم "المرض الدوري". ^{[ 33 ] [ 34 ]} وفي عام 1952، وصف الطبيبان الفرنسيان هنري مامو وروجر كاتان المرض بشكله الكامل مع مضاعفات كلوية. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

• قائمة الأمراض الجلدية
• متلازمات الشرى

• معلومات بروتوبيديا 2wl1 حول جين MEFV .
• GeneReview/NIH/UW دخول على حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية
• حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية (FMF)  - المعهد الوطني الأمريكي لالتهاب المفاصل والأمراض العضلية الهيكلية والجلدية