المؤشرات الحيوية (الطب)

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

في الطب، يُعد المؤشر الحيوي مقياسًا قابلًا للقياس لشدة حالة مرضية معينة أو وجودها. ويمكن تعريفه بأنه "تغير خلوي أو كيميائي حيوي أو جزيئي في الخلايا أو الأنسجة أو السوائل، يمكن قياسه وتقييمه للدلالة على العمليات البيولوجية الطبيعية، أو العمليات المرضية، أو الاستجابات الدوائية للتدخل العلاجي". [ 1 ] وبشكل أعم، يُشير المؤشر الحيوي إلى أي شيء يمكن استخدامه كمؤشر على حالة مرضية معينة أو حالة فسيولوجية أخرى للكائن الحي. ووفقًا لمنظمة الصحة العالمية، قد يكون المؤشر كيميائيًا أو فيزيائيًا أو بيولوجيًا، وقد يكون القياس وظيفيًا أو فسيولوجيًا أو كيميائيًا حيويًا أو خلويًا أو جزيئيًا. [ 2 ]

يمكن أن يكون المؤشر الحيوي مادة تُدخل إلى الكائن الحي كوسيلة لفحص وظائف الأعضاء أو جوانب أخرى من الصحة. على سبيل المثال، يُستخدم كلوريد الروبيديوم في الوسم النظائري لتقييم تروية عضلة القلب. كما يمكن أن يكون مادة يشير اكتشافها إلى حالة مرضية معينة، فوجود جسم مضاد قد يدل على وجود عدوى . وبشكل أكثر تحديدًا، يشير المؤشر الحيوي إلى تغير في التعبير عن بروتين أو حالته، يرتبط بخطر الإصابة بمرض ما أو تطوره، أو باستجابة المرض لعلاج معين. يمكن أن تكون المؤشرات الحيوية خصائص بيولوجية مميزة أو جزيئات يمكن الكشف عنها وقياسها في أجزاء من الجسم كالدم أو الأنسجة. وقد تشير إلى عمليات طبيعية أو مرضية في الجسم. [ 3 ] يمكن أن تكون المؤشرات الحيوية خلايا أو جزيئات أو جينات أو نواتج جينية أو إنزيمات أو هرمونات محددة. كما يمكن أن تُستخدم وظائف الأعضاء المعقدة أو التغيرات المميزة العامة في البنى البيولوجية كمؤشرات حيوية. على الرغم من حداثة مصطلح المؤشرات الحيوية، إلا أنها تُستخدم في البحوث ما قبل السريرية والتشخيص السريري منذ فترة طويلة. [ 4 ] فعلى سبيل المثال، تُعد درجة حرارة الجسم مؤشرًا حيويًا معروفًا للحمى، ويُستخدم ضغط الدم لتحديد خطر الإصابة بالسكتة الدماغية. ومن المعروف أيضًا أن مستويات الكوليسترول تُعد مؤشرًا حيويًا ومؤشرًا لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، وأن البروتين المتفاعل C ( CRP ) يُعد مؤشرًا للالتهاب.

تُعدّ المؤشرات الحيوية مفيدةً في نواحٍ عديدة، منها قياس تطور المرض، وتقييم أنجع الأنظمة العلاجية لنوعٍ مُحدد من السرطان، وتحديد قابلية الإصابة بالسرطان على المدى الطويل أو احتمالية عودته. [ 5 ] تُحدد المؤشرات الحيوية مسار تطور المرض بدءًا من مراحله الطبيعية الأولى . كما تُقيّم قابلية الإصابة بالمرض وشدته، مما يُتيح التنبؤ بالنتائج، وتحديد التدخلات العلاجية، وتقييم الاستجابات العلاجية. ومن منظور الطب الشرعي وعلم الأوبئة، تُقدم المؤشرات الحيوية رؤىً فريدة حول العلاقات بين عوامل الخطر البيئية. [ 1 ] وقد يكون هذا العامل كيميائيًا أو فيزيائيًا أو بيولوجيًا. في المصطلحات الجزيئية، يُعرَّف المؤشر الحيوي بأنه "مجموعة فرعية من المؤشرات التي يمكن اكتشافها باستخدام تقنيات علم الجينوم، وعلم البروتينات، أو تقنيات التصوير". وتلعب المؤشرات الحيوية أدوارًا رئيسية في علم الأحياء الطبي، إذ تُساعد في التشخيص المبكر، والوقاية من الأمراض، وتحديد أهداف الأدوية، ودراسة استجابة الجسم لها، وغيرها. وقد تم تحديد العديد من المؤشرات الحيوية لأمراض مختلفة، مثل بروتين LDL في الدم لقياس الكوليسترول، وضغط الدم ، وجين P53 [ 6 ] ، وإنزيمات MMPs [ 7 ] كمؤشرات للأورام السرطانية.

من الضروري التمييز بين المؤشرات الحيوية المرتبطة بالمرض والمؤشرات الحيوية المرتبطة بالأدوية . تُشير المؤشرات الحيوية المرتبطة بالمرض إلى التأثير المحتمل للعلاج على المريض (مؤشر خطر أو مؤشرات حيوية تنبؤية)، أو ما إذا كان المرض موجودًا بالفعل (مؤشر حيوي تشخيصي)، أو كيفية تطور هذا المرض في حالة فردية بغض النظر عن نوع العلاج (مؤشر حيوي تشخيصي). تُساعد المؤشرات الحيوية التنبؤية في تقييم الاستجابة الأكثر ترجيحًا لنوع معين من العلاج، بينما تُظهر المؤشرات التشخيصية تطور المرض مع العلاج أو بدونه. [ 8 ] في المقابل، تُشير المؤشرات الحيوية المرتبطة بالأدوية إلى ما إذا كان الدواء سيكون فعالًا لدى مريض معين وكيف سيتعامل جسم المريض معه.

إلى جانب المؤشرات المعروفة منذ زمن طويل، كتلك المُدرجة والمقاسة بموضوعية في تعداد الدم ، توجد العديد من المؤشرات الحيوية الحديثة المستخدمة في مختلف التخصصات الطبية. ويجري حاليًا عمل مكثف لاكتشاف وتطوير مؤشرات حيوية مبتكرة وأكثر فعالية. وقد أصبحت هذه المؤشرات الحيوية "الجديدة" أساسًا للطب الوقائي، أي الطب الذي يتعرف على الأمراض أو خطر الإصابة بها مبكرًا، ويتخذ تدابير وقائية محددة لمنع تطورها. كما تُعتبر المؤشرات الحيوية مفتاحًا للطب الشخصي ، وهو علاجات مصممة خصيصًا لكل مريض على حدة، ما يتيح تدخلًا فعالًا للغاية في مسار المرض. وغالبًا ما تشير هذه المؤشرات الحيوية إلى تغيرات في العمليات الأيضية.

يُعدّ المؤشر الحيوي "الكلاسيكي" في الطب مُؤشِّرًا مخبريًا يُمكن للطبيب استخدامه للمساعدة في اتخاذ القرارات التشخيصية واختيار مسار العلاج. على سبيل المثال، يُعتبر الكشف عن بعض الأجسام المضادة الذاتية في دم المريض مؤشرًا حيويًا موثوقًا لأمراض المناعة الذاتية ، كما يُعدّ الكشف عن عوامل الروماتويد مؤشرًا تشخيصيًا هامًا لالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) لأكثر من 50 عامًا. [ 9 ] [ 10 ] ولتشخيص هذا المرض المناعي الذاتي ، تُعدّ الأجسام المضادة للبروتينات السيترولينية في الجسم ذات قيمة خاصة. يُمكن الكشف عن هذه الأجسام المضادة ( ACPAs ) في الدم قبل ظهور الأعراض الأولى لالتهاب المفاصل الروماتويدي . ولذلك، فهي مؤشرات حيوية قيّمة للغاية للتشخيص المبكر لهذا المرض المناعي الذاتي. [ 11 ] بالإضافة إلى ذلك، فإنها تشير إلى ما إذا كان المرض يهدد بأن يكون شديدًا مع حدوث أضرار جسيمة في العظام والمفاصل، [ 12 ] [ 13 ] وهو أداة مهمة للطبيب عند تقديم التشخيص ووضع خطة العلاج.

تتزايد المؤشرات على أن الأجسام المضادة للببتيدات السيترولينية (ACPAs) قد تكون مفيدة للغاية في مراقبة نجاح علاج التهاب المفاصل الروماتويدي. [ 14 ] وهذا من شأنه أن يُتيح الاستخدام الدقيق للعلاجات الحديثة التي تعتمد على الأدوية البيولوجية . ويأمل الأطباء في أن يتمكنوا قريبًا من تصميم علاجات التهاب المفاصل الروماتويدي بما يتناسب مع كل مريض على حدة.

بحسب هاوبل وآخرون، سيصبح التنبؤ بالاستجابة للعلاج الهدف الأهم لأبحاث المؤشرات الحيوية في الطب. ومع تزايد عدد العوامل البيولوجية الجديدة ، يتزايد الضغط لتحديد المعايير الجزيئية، مثل الأجسام المضادة للبروتينات السيترولينية (ACPAs)، التي لا تُسهم فقط في توجيه القرار العلاجي، بل تُساعد أيضًا في تحديد أهم الأهداف التي ينبغي اختبار العوامل البيولوجية الجديدة عليها في الدراسات السريرية. [ 15 ]

في عام ١٩٩٨، اعتمدت مجموعة دراسة تابعة للمعاهد الوطنية للصحة التعريف التالي للمؤشرات الحيوية: "خاصية تُقاس وتُقيّم بموضوعية كمؤشر على العمليات البيولوجية الطبيعية، أو العمليات المرضية، أو الاستجابات الدوائية للتدخل العلاجي". في الماضي، كانت المؤشرات الحيوية في المقام الأول مؤشرات فسيولوجية مثل ضغط الدم أو معدل ضربات القلب. ومؤخرًا، أصبح مصطلح "المؤشر الحيوي" مرادفًا للمؤشر الحيوي الجزيئي، مثل ارتفاع مستضد البروستات النوعي كمؤشر حيوي جزيئي لسرطان البروستات، أو استخدام فحوصات الإنزيمات كاختبارات لوظائف الكبد. وقد ازداد الاهتمام مؤخرًا بأهمية المؤشرات الحيوية في علم الأورام، بما في ذلك دور جين KRAS في سرطان القولون والمستقيم وأنواع السرطان الأخرى المرتبطة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) . في المرضى الذين تُظهر أورامهم وجود جين KRAS المتحور، يكون بروتين KRAS، الذي يُشكل جزءًا من مسار إشارات EGFR، نشطًا دائمًا. يؤدي فرط نشاط إشارات مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) إلى استمرار الإشارات في المراحل اللاحقة، حتى عند تثبيط الإشارات في المراحل السابقة بواسطة مثبط EGFR، مثل سيتوكسيماب (إربيتوكس)، مما ينتج عنه استمرار نمو وانتشار الخلايا السرطانية. ويساعد فحص حالة جين KRAS في الورم (النمط البري مقابل الطفرة) على تحديد المرضى الذين سيستفيدون أكثر من العلاج بسيتوكسيماب.

لا يتوفر العلاج الفعال حاليًا إلا لنسبة ضئيلة من مرضى السرطان. إضافةً إلى ذلك، يُشخَّص العديد من مرضى السرطان في مرحلة متقدمة يصعب فيها العلاج. تتمتع المؤشرات الحيوية بقدرة كبيرة على تحسين الكشف عن السرطان وعملية تطوير الأدوية. كما تُمكّن هذه المؤشرات الأطباء من وضع خطط علاجية فردية لكل مريض، مما يسمح لهم بتخصيص الأدوية وفقًا لنوع الورم. وبذلك، تتحسن استجابة المرضى للأدوية، ويقلّ تأثيرها السام، وتنخفض التكاليف المرتبطة باختبار العلاجات المختلفة وعلاج آثارها الجانبية. [ 16 ]

تشمل المؤشرات الحيوية أيضًا استخدام المؤشرات الجزيئية للتعرض البيئي في الدراسات الوبائية، مثل فيروس الورم الحليمي البشري، أو بعض مؤشرات التعرض للتبغ، مثل 4-(ميثيل نيتروزامينو)-1-(3-بيريديل)-1-بيوتانون (NNK). وحتى الآن، لم يتم تحديد أي مؤشرات حيوية لسرطان الرأس والرقبة .

متطلبات المؤشرات الحيوية

في الأمراض المزمنة، التي قد يتطلب علاجها تناول المرضى للأدوية لسنوات، يُعد التشخيص الدقيق بالغ الأهمية، لا سيما عند توقع آثار جانبية قوية للعلاج. في هذه الحالات، تزداد أهمية المؤشرات الحيوية، لأنها قادرة على تأكيد التشخيص الصعب أو حتى تسهيله من الأساس. [ 17 ] تبدأ العديد من الأمراض، مثل مرض الزهايمر والتهاب المفاصل الروماتويدي ، غالبًا بمرحلة مبكرة خالية من الأعراض. ​​لدى هؤلاء المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض، قد تختلف احتمالية ظهور الأعراض لاحقًا. في هذه الحالات، تساعد المؤشرات الحيوية على تحديد الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بشكل موثوق وفي الوقت المناسب، بحيث يمكن علاجهم إما قبل ظهور المرض أو في أسرع وقت ممكن بعده. [ 18 ] [ 19 ]

لاستخدام المؤشرات الحيوية في التشخيص، يجب أن تكون عينة المادة سهلة الحصول عليها قدر الإمكان. قد تكون هذه العينة عينة دم يسحبها الطبيب، أو عينة بول أو لعاب، أو حتى قطرة دم مثل تلك التي يسحبها مرضى السكري من أطراف أصابعهم لمراقبة مستوى السكر في الدم بانتظام.

لضمان سرعة بدء العلاج، تُعدّ سرعة الحصول على نتيجة اختبار المؤشرات الحيوية أمرًا بالغ الأهمية. ويُعتبر الاختبار السريع ، الذي يُظهر النتيجة في غضون دقائق معدودة، هو الأمثل. وهذا يُتيح للطبيب مناقشة الخطوات التالية مع المريض، وبدء العلاج فورًا بعد الاختبار إذا لزم الأمر.

بطبيعة الحال، يجب أن تكون طريقة الكشف عن المؤشر الحيوي دقيقة وسهلة التنفيذ قدر الإمكان. وقد لا تختلف نتائج المختبرات المختلفة اختلافًا كبيرًا، ويجب أن يكون المؤشر الحيوي قد أثبت فعاليته في تشخيص الأمراض المتأثرة والتنبؤ بمآلها وتقييم مخاطرها في دراسات مستقلة.

يحتاج المؤشر الحيوي للاستخدام السريري إلى حساسية ونوعية جيدة على سبيل المثال ≥0.9، ونوعية جيدة على سبيل المثال ≥0.9 [ 20 ] على الرغم من أنه ينبغي اختيارها مع مراعاة السكان، لذا فإن القيمة التنبؤية الإيجابية والقيمة التنبؤية السلبية أكثر أهمية.

تصنيف وتطبيق المؤشرات الحيوية

يمكن تصنيف المؤشرات الحيوية بناءً على معايير مختلفة.

بناءً على خصائصها، يمكن تصنيفها على أنها مؤشرات حيوية للتصوير (CT، PET، MRI) أو مؤشرات حيوية جزيئية بثلاثة أنواع فرعية: متطايرة ، مثل التنفس، [ 21 ] وسوائل الجسم ، أو مؤشرات حيوية للخزعة .

تشير المؤشرات الحيوية الجزيئية إلى المؤشرات الحيوية غير التصويرية التي لها خصائص فيزيائية حيوية، مما يسمح بقياسها في العينات البيولوجية (مثل البلازما، والمصل، والسائل النخاعي ، وغسل القصبات الهوائية ، والخزعة) وتشمل المؤشرات الحيوية القائمة على الأحماض النووية مثل الطفرات الجينية أو تعدد الأشكال وتحليل التعبير الجيني الكمي ، والببتيدات، والبروتينات، ومستقلبات الدهون، والجزيئات الصغيرة الأخرى.

يمكن تصنيف المؤشرات الحيوية أيضًا بناءً على استخدامها، مثل المؤشرات الحيوية التشخيصية (مثل التروبونين القلبي لتشخيص احتشاء عضلة القلب )، ومؤشرات تحديد مراحل المرض (مثل الببتيد الناتريوتيكي الدماغي لفشل القلب الاحتقاني )، ومؤشرات التنبؤ بمآل المرض (مثل مؤشرات السرطان)، ومؤشرات مراقبة الاستجابة السريرية للتدخل العلاجي (مثل الهيموجلوبين السكري HbA1c لعلاج داء السكري). وتشمل فئة أخرى من المؤشرات الحيوية تلك المستخدمة في اتخاذ القرارات في المراحل المبكرة لتطوير الأدوية . فعلى سبيل المثال، تُعد المؤشرات الحيوية للديناميكا الدوائية مؤشرات لاستجابة دوائية معينة، وهي ذات أهمية خاصة في دراسات تحسين الجرعات.

الصفوف الدراسية

توجد أربع فئات واسعة من المؤشرات الحيوية وهي: المؤشرات الحيوية التشخيصية، والمؤشرات الحيوية التنبؤية، والمؤشرات الحيوية التنبؤية، والمؤشرات الحيوية الدوائية.

التشخيص

تُقدّم المؤشرات الحيوية التشخيصية معلومات مستقلة عن التدخلات الطبية لتحديد وجود المرض أو عدمه، أو لتحديد حالة فئة فرعية/نمط فرعي منه. [ 22 ] ومن الأمثلة على ذلك اختبار المؤشرات الحيوية الدموية لإصابات الدماغ الرضية ، والذي يتضمن قياس مستويات إنزيم يوبيكويتين كاربوكسي-تيرمينال هيدرولاز L1 العصبي (UCH-L1) والبروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) للمساعدة في تشخيص وجود آفات دماغية لدى مرضى إصابات الدماغ الرضية المتوسطة إلى الخفيفة، والتي لا يمكن تشخيصها عادةً إلا باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للرأس. [ 23 ]

التنبؤ

توفر المؤشرات الحيوية التنبؤية معلومات مستقلة عن التدخلات العلاجية حول حالة المرض وتوقع مآله. ويمكن لهذه المؤشرات أن تدل على الأفراد في المرحلة الكامنة من مسار المرض، مما يسمح بالعلاج الأمثل والوقاية حتى زوال المرض. وتُقدم هذه المؤشرات معلومات عن حالة المرض من خلال قياس المؤشرات الداخلية التي تزيد أو تقلل من احتمالية الإصابة به. على سبيل المثال، يُعد ضغط الدم والكوليسترول من المؤشرات الحيوية لأمراض القلب والأوعية الدموية . [ 1 ] ويمكن أن تكون هذه المؤشرات مباشرة أو غير مباشرة في مسار المرض. فإذا كانت المؤشر الحيوي التنبؤي خطوة مباشرة في هذا المسار، فهو أحد عوامل المرض أو نواتج حدوثه. أما إذا كانت مرتبطة بشكل غير مباشر بالمرض، فقد تكون مرتبطة بتغير ناتج عن التعرض لعامل ما، أو بعامل غير معروف مرتبط بالتعرض أو بالمرض. [ 24 ]

تنبؤي

تقيس المؤشرات الحيوية التنبؤية تأثير الدواء وتحدد ما إذا كان يحقق فعاليته المتوقعة، لكنها لا تقدم أي معلومات مباشرة عن المرض. [ 24 ] تتميز هذه المؤشرات بحساسية ونوعية عاليتين؛ لذا فهي تزيد من دقة تشخيص تأثير الدواء أو السم في موضع محدد، وذلك بتجنب تحيز الذاكرة والذاتية لدى الأشخاص المعرضين له. على سبيل المثال، عند تعرض شخص ما لدواء أو سم، فإن تركيز هذا الدواء أو السم في الجسم، أو الجرعة الفعالة بيولوجيًا ، يوفر تنبؤًا أدق بتأثيره مقارنةً بتقدير أو قياس السم من مصدره أو بيئته الخارجية. [ 1 ]

الديناميكا الدوائية

تُستخدم المؤشرات الحيوية للديناميكا الدوائية لقياس التفاعل المباشر بين الدواء ومستقبله. وتكشف هذه المؤشرات عن آليات عمل الدواء، ومدى تأثيره المرجو على بيولوجيا المرض، والجرعات البيولوجية المثلى، وآليات الاستجابة/المقاومة الفيزيولوجية. وتكتسب هذه المؤشرات أهمية خاصة في دراسة آليات عمل الأدوية في الخلايا السرطانية، حيث يمكن تقييم نقاط النهاية للديناميكا الدوائية للتدخلات الدوائية مباشرةً على أنسجة الورم. فعلى سبيل المثال، تشير مؤشرات فسفرة البروتين إلى تغيرات في كينازات البروتين المستهدفة وتفعيل جزيئات الإشارة اللاحقة. [ 25 ]

الأنواع

يمكن تصنيف المؤشرات الحيوية التي تم التحقق من صحتها بواسطة طرق علم الوراثة وعلم الأحياء الجزيئي إلى ثلاثة أنواع. [ 26 ]

اكتشاف المؤشرات الحيوية الجزيئية

تُعرَّف المؤشرات الحيوية الجزيئية بأنها مؤشرات حيوية يمكن اكتشافها باستخدام منصات أساسية ومقبولة، مثل علم الجينوم وعلم البروتينات . تتوفر العديد من تقنيات علم الجينوم وعلم البروتينات لاكتشاف المؤشرات الحيوية ، ويمكن الاطلاع على بعض التقنيات الحديثة الاستخدام في هذه الصفحة. إلى جانب منصات علم الجينوم وعلم البروتينات، تُعد تقنيات تحليل المؤشرات الحيوية، وعلم الأيض ، وعلم الدهون ، وعلم السكريات ، وعلم الإفرازات، من أكثر التقنيات شيوعًا في تحديد المؤشرات الحيوية.

التطبيقات السريرية

يمكن تصنيف المؤشرات الحيوية بناءً على تطبيقاتها السريرية إلى مؤشرات حيوية جزيئية، أو مؤشرات حيوية خلوية، أو مؤشرات حيوية تصويرية.

جزيئي

أربعة من الأنواع الرئيسية للعلامات الحيوية الجزيئية هي العلامات الحيوية الجينومية، والعلامات الحيوية النسخية، والعلامات الحيوية البروتينية، والعلامات الحيوية الأيضية.

المؤشرات الجينومية (المؤشرات الحيوية للحمض النووي)

تُحلل المؤشرات الحيوية الجينومية الحمض النووي من خلال تحديد التسلسلات غير المنتظمة في الجينوم ، وعادةً ما تكون عبارة عن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة . وتكتسب هذه المؤشرات أهمية خاصة في السرطان لأن معظم سلالات الخلايا السرطانية تحمل طفرات جسدية. ويمكن تمييز الطفرات الجسدية عن الطفرات الوراثية لأن الطفرة لا تحدث في جميع الخلايا، بل في الخلايا السرطانية فقط، مما يجعلها أهدافًا سهلة للعلاج.

تُعدّ المؤشرات الحيوية للحمض النووي ضرورية في التشخيص الطبي والطب الشخصي، وذلك بشكل أساسي نظرًا لثباتها وسهولة اكتشافها. وتُستخدم تقنيات مثل تسلسل الجينوم الكامل (WGS) ، وتسلسل الإكسوم الكامل (WES) ، والتهجين الموضعي الفلوري (FISH) ، وتفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) بشكل شائع لتحليل الحمض النووي وتحديد التغيرات الجينية مثل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) ، والتكرارات الترادفية القصيرة (STRs) ، والحذف، والإدخال، أو أي اختلافات أخرى على مستوى تسلسل الحمض النووي، مثل تغيرات عدد النسخ واندماج الجينات. [ 27 ]

أمثلة

من الأمثلة المعروفة لاستخدام المؤشرات الحيوية للحمض النووي الكشف عن طفرات جيني BRCA1 و BRCA2 لدى مريضات سرطان الثدي، مما يوجه استخدام التدابير الوقائية والعلاجات الموجهة. [ 28 ] تكمن ميزة المؤشرات الحيوية للحمض النووي في قدرتها على توفير سجل دائم للتغيرات الجينية، وهو أمر بالغ الأهمية لمراقبة المرض على المدى الطويل. [ 27 ]

المزايا والعيوب

على الرغم من أن المؤشرات الحيوية للحمض النووي مستقرة وشائعة الاستخدام، إلا أنها تعاني من عدة قيود. فطبيعتها الثابتة تعني أنها لا تستطيع عمومًا رصد التغيرات الديناميكية في التعبير الجيني أو الحالة الخلوية، وهي تغيرات بالغة الأهمية لفهم تطور المرض والاستجابة للعلاج. حتى في الحالات التي تحدث فيها اختلافات خاصة بالمرض، مثل الطفرات المرتبطة بالأورام، فإن المؤشرات الحيوية للحمض النووي لا تقدم سوى معلومات محدودة عن الحالة الفيزيولوجية الآنية للمرض. إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما تصف هذه المؤشرات الحالة البيولوجية المحتملة فقط، وليس الحالة الفيزيولوجية الفعلية للمرض.

علم النسخ الجيني (المؤشرات الحيوية للحمض النووي الريبوزي)

تُحلل المؤشرات الحيوية النسخية جميع جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وليس الإكسوم فقط . وتكشف هذه المؤشرات عن الهوية الجزيئية وتركيز الحمض النووي الريبوزي في خلية أو مجموعة خلايا محددة. يوفر تحليل التعبير الجيني للحمض النووي الريبوزي القائم على الأنماط قدرة تشخيصية وتنبؤية مُحسّنة في التنبؤ بالاستجابات العلاجية للأفراد. على سبيل المثال، تختلف معدلات البقاء على قيد الحياة لأنواع فرعية مُحددة من الحمض النووي الريبوزي لدى مريضات سرطان الثدي. [ 29 ]

توفر المؤشرات الحيوية للحمض النووي الريبوزي (RNA) منظورًا ديناميكيًا للنشاط الخلوي، إذ ترصد أنماط التعبير الجيني والعمليات التنظيمية. وتُستخدم تقنيات مثل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-Seq) وتسلسل الإكسوم للحمض النووي الريبوزي (RNA-exome) لاكتشاف هذه المؤشرات الحيوية، بهدف توفير رؤى معمقة حول مستويات التعبير الجيني وتنظيمه. ويمكن لهذه المؤشرات الحيوية أن تكشف عن تغيرات التعبير الجيني المرتبطة بوظائف بيولوجية متنوعة، مثل تطور الأمراض والاستجابة للأدوية. [ 30 ]

أمثلة

على سبيل المثال، يُعدّ جين مستضد سرطان البروستاتا 3 (PCA3) مؤشرًا حيويًا عالي التخصص، يرتفع مستواه في سرطان البروستاتا. ونظرًا لعدم وجود إطار قراءة مفتوح واسع النطاق، يُعتقد أن هذا الجين يُعبّر عن حمض نووي ريبوزي غير مشفر . [ 31 ] يقيس اختبار PCA3، المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص بـ PCA3 مُقاسًا بالنسبة لمستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص بـ PSA في عينة بول. هذا الاختبار غير جراحي، ويساعد الأطباء على اتخاذ قرارات أكثر استنارة بشأن إجراء الخزعة. [ 32 ]

المزايا والعيوب

تتفوق المؤشرات الحيوية القائمة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) على المؤشرات الحيوية القائمة على الحمض النووي (DNA) لأنها توفر صورة آنية لحالة الخلية، وتستطيع رصد التعبير عن الحمض النووي الريبوزي غير المشفر (non-crypto RNA) المشارك في تنظيم الجينات. وتشمل بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي جميع أنواع الحمض النووي الريبوزي من جميع الجينات المُعبر عنها، مما يوفر معلومات بيولوجية متعددة الأبعاد.

مع ذلك، فإن المؤشرات الحيوية القائمة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) لها حدودها مقارنةً بأنواع المؤشرات الحيوية الأخرى. فبينما تُعدّ في كثير من الأحيان أكثر إفادة من المؤشرات الحيوية القائمة على الحمض النووي (DNA)، إلا أن تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) أكثر تكلفةً ويستغرق وقتًا أطول. وبالمقارنة مع المؤشرات الحيوية البروتينية، قد توفر المؤشرات الحيوية القائمة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) حساسيةً ودقةً أعلى، لكن تقنيات تحليل البروتين، مثل التلوين بالأجسام المضادة، أسرع وأقل تكلفة. وعلى الرغم من هذه المفاضلات، تظل المؤشرات الحيوية القائمة على الحمض النووي الريبوزي (RNA) ذات قيمة عالية لدراسة التغيرات الخلوية الديناميكية والعمليات التنظيمية، مما يجعلها أدوات أساسية في الطب الدقيق.

البروتينات

يُتيح علم البروتينات التحليل الكمي والكشف عن التغيرات التي تطرأ على البروتينات أو المؤشرات الحيوية البروتينية. وتكشف المؤشرات الحيوية البروتينية عن مجموعة متنوعة من التغيرات البيولوجية، مثل تفاعلات البروتين-بروتين، والتعديلات ما بعد الترجمة، والاستجابات المناعية.

تُستخدم المؤشرات الحيوية البروتينية على نطاق واسع في التشخيص نظرًا لدورها المباشر في وظائف الخلايا ومساراتها. إذ تُوفر هذه المؤشرات معلومات مباشرة عن الحالة الوظيفية للخلايا والأنسجة، مما يُتيح فهمًا أعمق لآليات الأمراض. وتُستخدم تقنيات مثل قياس الطيف الكتلي ، والكيمياء المناعية النسيجية ، واختبار الإليزا ، وقياس التدفق الخلوي للكشف عن هذه المؤشرات، والتي بدورها تُشير إلى وجود البروتين وكميته. [ 33 ]

أمثلة

على سبيل المثال، في حوالي 20% من حالات سرطان الثدي ، تُظهر الخلايا السرطانية فرطًا في التعبير عن جين HER2 ، مما يؤدي إلى نمو ورم أكثر شراسة. يمكن تحديد حالة HER2 باستخدام تقنيتي IHC وFISH. تُعالج سرطانات الثدي الإيجابية لـ HER2 بعلاجات موجهة تستهدف بروتين HER2 تحديدًا، مما يثبط نمو الخلايا السرطانية. [ 34 ]

المزايا والعيوب

تتمثل ميزتها الرئيسية في قدرتها على عكس النشاط البيولوجي وحالة المرض بشكل مباشر، مما يسمح باستخدامها لمراقبة فعالية العلاج. تتميز البروتينات عمومًا بثباتها في ظروف متنوعة، مثل تقلبات درجات الحرارة ومستويات الحموضة المختلفة، مما يُسهّل تخزينها ونقلها. مع ذلك، تشمل التحديات التباين، والتكاليف المرتفعة، والصعوبات التقنية. على الرغم من فعالية طرق الكشف عن المؤشرات الحيوية البروتينية، إلا أنها ليست عالية الإنتاجية كطرق التسلسل، مما يحد من إمكانية تطبيقها على نطاق واسع في الدراسات الكبيرة. قد لا تعكس التغيرات في مستويات البروتين دائمًا التغيرات في التعبير الجيني بشكل مباشر، نظرًا لإمكانية إعادة تدوير البروتينات أو طول عمرها. [ 35 ]

خلوي

تتيح المؤشرات الحيوية الخلوية عزل الخلايا وفرزها وتحديد كميتها وتوصيفها بناءً على شكلها ووظائفها . تُستخدم هذه المؤشرات في كل من البيئات السريرية والمخبرية، ويمكنها التمييز بين عينة كبيرة من الخلايا بناءً على مستضداتها . ومن الأمثلة على تقنيات فرز المؤشرات الحيوية الخلوية فرز الخلايا المنشط بالفلورة . [ 36 ]

المؤشرات الحيوية البروتينية في الدم

تُستخدم المؤشرات الحيوية البروتينية في الدم بشكل شائع في الاختبارات التشخيصية لمراقبة بروتين واحد أو أكثر، مما يدل على وجود مرض أو اضطراب أو نمط فرعي محدد من المرض. كما يمكن لهذه المؤشرات الحيوية أن تُستخدم كعوامل تنبؤية، مما يوفر معلومات قيّمة حول مآل المرض. على سبيل المثال، يمكن أن يساعد كل من إنزيم يوبيكويتين كاربوكسي-تيرمينال هيدرولاز L1 العصبي (UCH-L1) والبروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP) في تشخيص وجود آفة دماغية لدى مرضى إصابات الدماغ الرضية المتوسطة إلى الخفيفة، والتي لا يمكن تشخيصها إلا باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للرأس. [ 37 ]

المؤشرات الحيوية التصويرية

تتيح المؤشرات الحيوية التصويرية الكشف المبكر عن الأمراض مقارنةً بالمؤشرات الحيوية الجزيئية، وتُسهّل البحث الانتقالي في سوق اكتشاف الأدوية. فعلى سبيل المثال، يُمكن تحديد نسبة المستقبلات التي يستهدفها الدواء، مما يُقلل الوقت والتكلفة اللازمين للبحث خلال مرحلة تطوير الدواء الجديد. كما أن المؤشرات الحيوية التصويرية غير جراحية، وهو ما يُعد ميزة سريرية لها مقارنةً بالمؤشرات الحيوية الجزيئية. ومن بين المؤشرات الحيوية القائمة على التصوير: الأشعة السينية ، والتصوير المقطعي المحوسب (CT)، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)، والتصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون واحد (SPECT)، والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). [ 38 ]

يجري تطوير العديد من المؤشرات الحيوية الجديدة التي تعتمد على تقنيات التصوير. تتميز هذه المؤشرات بمزايا عديدة، فهي عادةً غير جراحية، وتُنتج نتائج بديهية ومتعددة الأبعاد. وبفضل توفيرها بيانات نوعية وكمية، تُعدّ مريحة نسبياً للمرضى. وعند دمجها مع مصادر معلومات أخرى، تُصبح ذات فائدة كبيرة للأطباء في تشخيص الحالات.

يُعدّ تصوير القلب مجالًا نشطًا في أبحاث المؤشرات الحيوية. لطالما اعتُبر تصوير الأوعية التاجية ، وهو إجراء جراحي يتطلب إدخال قسطرة ، المعيار الذهبي لتشخيص تضيّق الشرايين، لكن العلماء والأطباء يأملون في تطوير تقنيات غير جراحية. يعتقد الكثيرون أن التصوير المقطعي المحوسب للقلب (CT) يمتلك إمكانات هائلة في هذا المجال، لكن الباحثين ما زالوا يحاولون التغلب على المشكلات المتعلقة بظاهرة " تكوّن ترسبات الكالسيوم "، وهي ظاهرة تتداخل فيها ترسبات الكالسيوم مع دقة الصورة. كما يجري البحث في تقنيات تصوير الأوعية الدموية الأخرى، بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) والتصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) والتصوير الطيفي بالأشعة تحت الحمراء القريبة .

تتضمن إحدى المؤشرات الحيوية التصويرية الجديدة استخدام فلوديوكسي جلوكوز الموسوم إشعاعيًا . يُمكن استخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لقياس أماكن امتصاص خلايا الجسم للجلوكوز. ومن خلال تتبع الجلوكوز، يستطيع الأطباء تحديد مواقع الالتهاب ، حيث تمتص البلاعم الموجودة هناك الجلوكوز بمستويات عالية. كما تمتص الأورام كميات كبيرة من الجلوكوز، لذا يُمكن استخدام هذه التقنية التصويرية لمراقبتها أيضًا. يُعد تتبع الجلوكوز الموسوم إشعاعيًا تقنية واعدة لأنه يقيس بشكل مباشر خطوة معروفة بأهميتها البالغة في الالتهاب ونمو الورم.

تصوير المؤشرات الحيوية للأمراض باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)

يتميز التصوير بالرنين المغناطيسي بدقة مكانية عالية جدًا، وهو بارع في التصوير المورفولوجي والوظيفي. مع ذلك، يعاني التصوير بالرنين المغناطيسي من بعض العيوب. أولًا، تبلغ حساسيته حوالي 10⁻³ مول/لتر إلى 10⁻⁵ مول /لتر، وهو ما قد يكون محدودًا للغاية مقارنةً بأنواع التصوير الأخرى. تنبع هذه المشكلة من ضآلة الفرق بين الذرات في حالة الطاقة العالية وحالة الطاقة المنخفضة. على سبيل المثال، عند 1.5 تسلا ، وهي شدة مجال مغناطيسي نموذجية للتصوير بالرنين المغناطيسي السريري، يبلغ الفرق بين حالتي الطاقة العالية والمنخفضة حوالي 9 جزيئات لكل مليوني ذرة. تشمل التحسينات لزيادة حساسية التصوير بالرنين المغناطيسي زيادة شدة المجال المغناطيسي، والاستقطاب الفائق عبر الضخ الضوئي أو الاستقطاب النووي الديناميكي. كما توجد أيضًا مجموعة متنوعة من مخططات تضخيم الإشارة القائمة على التبادل الكيميائي والتي تزيد من الحساسية.

لتحقيق التصوير الجزيئي للعلامات الحيوية للأمراض باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي، يلزم استخدام عوامل تباين موجهة للتصوير بالرنين المغناطيسي تتميز بخصوصية عالية وحساسية عالية. وقد خُصصت العديد من الدراسات لتطوير عوامل تباين موجهة للتصوير بالرنين المغناطيسي بهدف تحقيق التصوير الجزيئي. ويُستخدم عادةً الببتيدات أو الأجسام المضادة أو الروابط الصغيرة، بالإضافة إلى نطاقات بروتينية صغيرة، مثل الأجسام المضادة لـ HER-2 ، لتحقيق الاستهداف. ولتعزيز حساسية عوامل التباين، تُربط هذه الجزيئات الموجهة عادةً بعوامل تباين عالية الحمولة أو عوامل تباين ذات حساسية عالية. [ 39 ]

أمثلة

جنيني

تُعدّ المؤشرات الحيوية الجنينية بالغة الأهمية للأجنة، إذ يُحدَّد دور كل خلية من خلالها. وقد أُجريت أبحاثٌ حول استخدام الخلايا الجذعية الجنينية في الطب التجديدي. ويعود ذلك إلى إمكانية تعديل بعض المؤشرات الحيوية داخل الخلية (على الأرجح في المرحلة الثالثة من تكوينها) لتغيير دورها المستقبلي، وبالتالي خلق أدوار جديدة. ومن الأمثلة على المؤشرات الحيوية الجنينية بروتين Oct-4 . [ 40 ]

توحد

تُعدّ اضطرابات طيف التوحد معقدة؛ فالتوحد حالة طبية ذات أسباب متعددة ناتجة عن تفاعلات بين الظروف البيئية والاستعداد الوراثي. ويكمن التحدي في تحديد المؤشرات الحيوية المرتبطة باضطرابات طيف التوحد في أنها قد تعكس تغيرات جينية أو عصبية بيولوجية قد تكون نشطة إلى حدٍّ معين فقط. [ 41 ] تُظهر اضطرابات طيف التوحد أعراضًا سريرية وبنية جينية متباينة، مما أعاق تحديد عوامل الاستعداد الوراثي المشتركة. ومع ذلك، لا تزال العديد من الأبحاث جارية لمعرفة السبب الرئيسي وراء هذا التباين الجيني.

تحليل متعدد للخلايا السرطانية المنتشرة باستخدام منصة QuantiGene ViewRNA CTC

سرطان

تُعدّ المؤشرات الحيوية للسرطان ذات إمكانات هائلة في التدخلات العلاجية لمرضى السرطان. تتكون معظم هذه المؤشرات من بروتينات أو أجزاء متغيرة من الحمض النووي، وتُعبّر عنها جميع الخلايا، ولكن بمعدلات أعلى في الخلايا السرطانية. لم يتم التوصل بعد إلى مؤشر حيوي ورمي شامل، ولكن يوجد مؤشر حيوي لكل نوع من أنواع السرطان. تُستخدم هذه المؤشرات الحيوية لمتابعة صحة الأورام، ولكنها لا تُعدّ التشخيص الوحيد لأنواع معينة من السرطان. من أمثلة المؤشرات الورمية المستخدمة لمتابعة علاج السرطان: المستضد السرطاني المضغي (CEA) لسرطان القولون والمستقيم، ومستضد البروستات النوعي (PSA) لسرطان البروستات. [ 42 ] في عام 2014، حددت أبحاث السرطان الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) والحمض النووي الورمي المنتشر (ctDNA) كمؤشرات حيوية للأورام النقيلية ، تتميز بقدرات خاصة على التمايز الخلوي والتنبؤ بمآل المرض. يجب تسخير التكنولوجيا المبتكرة لتحديد القدرات الكاملة للخلايا السرطانية المنتشرة والحمض النووي المنتشر في الدم، ولكن فهم أدوارها يحمل في طياته إمكانية التوصل إلى فهم جديد لتطور السرطان وغزوه وانتشاره. [ 43 ]

النعاس القهري

ينجم داء النوم القهري من النوع الأول عن فقدان ما يقارب 70,000 خلية عصبية مُفرزة للأوركسين في منطقة ما تحت المهاد الجانبية ، مما يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في مستويات الأوركسين في السائل النخاعي مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. [ 44 ] يمكن قياس الأوركسين في السائل النخاعي عن طريق البزل القطني ، وتُعتبر مستويات الأوركسين في السائل النخاعي التي تزيد عن 200 بيكوغرام/مل طبيعية. [ 45 ] يُشخَّص المرضى الذين تُظهر عينة السائل النخاعي لديهم مستويات أوركسين أقل من 110 بيكوغرام/مل بداء النوم القهري من النوع الأول، حتى لو لم يُعانوا من نوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئ . [ 45 ] في المقابل، يُشخَّص المرضى الذين لديهم مستويات طبيعية من الأوركسين في السائل النخاعي، والذين يستوفون المعايير التشخيصية الأخرى لداء النوم القهري، بداء النوم القهري من النوع الثاني. في حال إصابة مريض تم تشخيصه مبدئيًا بالنوع الثاني من الناركوليبسيا بنوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئ أو انخفاض مستوى الأوركسين في السائل النخاعي لديه إلى أقل من 110 بيكوغرام/مل، يتم تحديث التشخيص إلى النوع الأول من الناركوليبسيا. [ 45 ] تتصل خلايا الأوركسين في منطقة ما تحت المهاد الجانبية بخلايا عصبية نورأدرينالية وسيروتونينية في الجهاز الشبكي المنشط الصاعد، والتي تعمل على تثبيط نوم حركة العين السريعة، لذا فإن فقدان هذه الخلايا العصبية قد يؤدي إلى أعراض مرتبطة بنوم حركة العين السريعة مثل شلل النوم، والهلوسات التنويمية، وفقدان التوتر العضلي المفاجئ. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

إصابة الدماغ الرضية

تُعدّ إصابات الدماغ الرضية اضطرابًا عصبيًا خطيرًا يحدث عندما يتعرض الدماغ لإصابة نتيجة قوة صادمة، مثل الصدمة الكهربائية أو موجة الضغط الانفجاري. وفيما يخص اضطرابات الجهاز العصبي المركزي، يُعتبر كلٌّ من إنزيم يوبيكويتين كاربوكسي-تيرمينال هيدرولاز L1 (UCH-L1) الموجود في جسم الخلية العصبية، والبروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP)، أول اختبار حيوي دموي معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA ) لتشخيص إصابات الدماغ الرضية الخفيفة المصحوبة باحتمالية وجود آفات دماغية. وقد اكتُشف هذان المؤشران الحيويان لأول مرة في مختبرات علم الأعصاب التابعة للدكتور كيفن ك. وانغ والدكتور رونالد ل. هايز في معهد ماكنايت للدماغ بجامعة فلوريدا خلال الفترة من 2003 إلى 2007. [ 49 ] هنا، تضمن اختبار المؤشرات الحيوية الدموية لإصابات الدماغ الرضية قياس مستويات بروتين GFAP العصبي (UCH-L1) وبروتين GFAP النجمي للمساعدة في تشخيص وجود آفات دماغية لدى مرضى إصابات الدماغ الرضية المتوسطة إلى الخفيفة، والتي لا يمكن تشخيصها عادةً إلا باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للرأس. [ 23 ] طورت شركة Banyan Biomarkers, Inc.، التي شارك في تأسيسها كل من الدكاترة وانغ وهايز ونانسي دينسلو، اختبار ELISA كيميائيًا ضوئيًا مُحسَّنًا لبروتين UCH-L1/GFAP، يُطلق عليه اسم Brain Trauma Indicator™ (BTI)؛ ويحتوي على مجموعتين - واحدة لكل من المؤشرين الحيويين - كاختبارات كيميائية ضوئية على جهاز Synergy 2 Multi-mode Reader (BioTek). شكلت هذه التحاليل أساسًا لتجربة سريرية محورية لإصابات الدماغ الرضية تُعرف باسم ALERT-TBI (ClinicalTrials.gov #NCT01426919). [ 50 ] تم تجنيد أكثر من 1900 بالغ مصاب بإصابات دماغية رضية، تتراوح درجة غلاسكو للغيبوبة لديهم بين 9 و15 (إصابة دماغية رضية خفيفة)، حيث تم سحب عينات دم منهم في غضون 12 ساعة من الإصابة لتحديد ما إذا كان اختبار UCH-L1/GFAP المزدوج يُمكن أن يُساعد في تشخيص وجود آفة دماغية لا يُمكن تشخيصها إلا باستخدام التصوير المقطعي المحوسب للرأس. تُظهر نتائج الدراسة أن اختبار BTI يتمتع بحساسية عالية (97.6%) وقيمة تنبؤية سلبية عالية (99.6%). [ 51 ] في فبراير 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام اختبار BTI لهذا المؤشر الخاص بالإصابات الدماغية الرضية الخفيفة. [ 52 ] [ 53 ]

قائمة المؤشرات الحيوية

بالترتيب الأبجدي

Potential disadvantages

Not all biomarkers should be used as surrogate endpoints to assess clinical outcomes. Biomarkers can be difficult to validate and require different levels of validation depending on their intended use. If a biomarker is to be used to measure the success of a therapeutic intervention, the biomarker should reflect a direct effect of that medicine.

See also

References

  1. 1234Mayeux R (April 2004). "Biomarkers: potential uses and limitations". NeuroRx. 1 (2): 182–188. doi:10.1602/neurorx.1.2.182. PMC 534923. PMID 15717018.
  2. ↑"WHO International Programme on Chemical Safety Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles".
  3. ↑"The Biomarkers Consortium". Foundation for the National Institutes of Health. Archived from the original on 2012-01-11. Retrieved 2021-05-31.
  4. ↑"Biomarker Discovery | LCG Biomarker Labs". Archived from the original on 2009-10-25. Retrieved 2010-01-27.
  5. ↑"Biomarker Technology Platforms for Cancer Diagnoses and Therapies". TriMark Publications, LLC. July 2014. Archived from the original on 2020-07-05. Retrieved 2014-08-19.
  6. ↑Loukopoulos P, Thornton JR, Robinson WF (May 2003). "Clinical and pathologic relevance of p53 index in canine osseous tumors". Vet. Pathol. 40 (3): 237–48. doi:10.1354/vp.40-3-237. PMID 12724563.
  7. ↑Loukopoulos P, Mungall BA, Straw RC, Thornton JR, Robinson WF (July 2003). "Matrix metalloproteinase-2 and -9 involvement in canine tumors". Vet. Pathol. 40 (4): 382–94. doi:10.1354/vp.40-4-382. PMID 12824510. S2CID 26506655.
  8. ↑ تيفاك ز، كوندراتوفيتش م، مانسفيلد إي (2010). " إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والطب الشخصي: منظور تنظيمي للتشخيص المختبري" . الطب الشخصي . 7 (5): 517-530 . doi : 10.2217/pme.10.53 . PMID 29776248. مؤرشف من الأصل في 26 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه في 1 مايو 2011 . 
  9. ↑ والير إي (مايو 2007). "حول وجود عامل في مصل الدم البشري يُنشّط التراص النوعي لكريات دم الأغنام. 1939". APMIS . 115 ( 5): 422-38 ، مناقشة 439. doi : 10.1111/j.1600-0463.2007.apm_682a.x . PMID 17504400. S2CID 221426678 .  
  10. ↑ روز إتش إم، راغان سي (مايو 1948). "التراص التفاضلي لكريات الدم الحمراء الطبيعية والمحسسة للأغنام بواسطة مصل مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي". وقائع جمعية علم الأحياء التجريبي والطب . 68 (1): 1-6 . doi : 10.3181/00379727-68-16375 . PMID 18863659. S2CID 36340687 .  
  11. ↑ بانغ هـ، إيغيرر ك، غوليارد أ، لوثكه ك، رودولف ب.إ، فريدنهاغن ج، وآخرون (2007). "الطفرة والسيترلة تُعدّلان الفيمينتين إلى مستضد ذاتي جديد لالتهاب المفاصل الروماتويدي". التهاب المفاصل والروماتيزم . 56 (8): 2503-11 . doi : 10.1002/art.22817 . PMID 17665451 .  
  12. ↑ زودوراي ب، سابو ز، كابيتاني أ، وآخرون (يناير 2010). "الأجسام المضادة الذاتية للبروتين/الببتيد المُسيتروليني وعلاقتها بالعوامل الوراثية والبيئية كمؤشرات على مآل المرض في التهاب المفاصل الروماتويدي". مجلة مراجعات المناعة الذاتية . 9 (3): 140-143 . doi : 10.1016/j.autrev.2009.04.006 . hdl : 2437/89144 . PMID 19427413 .  
  13. ↑Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC, et al. (January 2008). "Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides". Arthritis Rheum. 58 (1): 36–45. doi:10.1002/art.23188. PMID 18163519.
  14. ↑Nicaise Roland P, Grootenboer Mignot S, Bruns A, et al. (2008). "Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy". Arthritis Research & Therapy. 10 (6) R142. doi:10.1186/ar2570. PMC 2656247. PMID 19077182.
  15. ↑Häupl T, Stuhlmüller B, Grützkau A, Radbruch A, Burmester GR (January 2010). "Does gene expression analysis inform us in rheumatoid arthritis?". Ann Rheum Dis. 69 (Suppl 1): i37–42. doi:10.1136/ard.2009.119487. PMID 19995742. S2CID 46118871.
  16. ↑http://www.cancer-biomarkers.com/introduction
  17. ↑Pharma Matters White Paper: Establishing the standards in biomarker research (2008). Thomson Reuters
  18. ↑Craig-Schapiro R, Fagan AM, Holtzman DM (August 2009). "Biomarkers of Alzheimer's disease". Neurobiol. Dis. 35 (2): 128–40. doi:10.1016/j.nbd.2008.10.003. PMC 2747727. PMID 19010417.
  19. ↑Egerer K, Feist E, Burmester GR (March 2009). "The serological diagnosis of rheumatoid arthritis: antibodies to citrullinated antigens". Dtsch Ärztebl Int. 106 (10): 159–63. doi:10.3238/arztebl.2009.0159. PMC 2695367. PMID 19578391.
  20. ↑ براور، ف. (مارس 2011). "المؤشرات الحيوية: دلالات على الخباثة" . مجلة نيتشر . 471 (7339): ص19-21. Bibcode : 2011Natur.471S..19B . doi : 10.1038/471S19a . PMID: 21430715. S2CID : 4336555 .  
  21. ↑ ن. سيفا سوبرامانيام وآخرون. ظهور اختبار التنفس كطريقة تشخيصية جديدة غير جراحية للأمراض التنكسية العصبية، أبحاث الدماغ، المجلد 1691، 15 يوليو 2018، الصفحات 75-86، https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.04.017 مؤرشف في 26 يوليو 2024 على موقع Wayback Machine
  22. ↑ مجموعة عمل المؤشرات الحيوية F التابعة لإدارة الغذاء والدواء والمعاهد الوطنية للصحة (2016). "مورد BEST (المؤشرات الحيوية، ونقاط النهاية، وغيرها من الأدوات)" . المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية . PMID 27010052. مؤرشف من الأصل في 26 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه في 10 ديسمبر 2023 . 
  23. وانغ كيه كيه، كوبيسي إف، شكور زد، تيندال جيه (19 يناير 2021). "نظرة شاملة على إنزيم يوبيكويتين سي-تيرمينال هيدرولاز-L1 والبروتين الحمضي الليفي الدبقي كعلامات حيوية مزدوجة معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتقييم إصابات الدماغ الرضية" . مجلة الطب والجراحة الحادة . 19 ، 8(1) (1) e622. doi : 10.1002/ams2.622 . PMC 7814989. PMID 33510896 .  
  24. 1 2 غينور جيه إف، لونغو دي إل، تشابنر بي إيه (مايو 2014). "المؤشرات الحيوية للديناميكا الدوائية: هل هي قاصرة عن تحقيق الهدف؟". أبحاث السرطان السريرية . 20 (10). الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان: 2587-2594 . doi : 10.1158 /1078-0432.CCR-13-3132 . PMID 24831281. S2CID 153715 .  
  25. ↑ ساركير د، ووركمان ب (2007-01-01). "المؤشرات الحيوية الدوائية لعلاجات السرطان الجزيئية". التقدم في أبحاث السرطان . 96 : 213-268 . doi : 10.1016/S0065-230X(06)96008-4 . ISBN 978-0-12-006696-4PMID 17161682​​ 
  26. ↑ فرانك ر (2003). "المؤشرات الحيوية السريرية في اكتشاف الأدوية وتطويرها". مجلة نيتشر ريفيوز لاكتشاف الأدوية . 2 (7): 566-580 . doi : 10.1038/nrd1130 . PMID 12838269 . 
  27. 1 2 زيغلر أ، كوخ أ، كروكنبرغر ك، غروسهينيغ أ (2012-10-01). "الطب الشخصي باستخدام المؤشرات الحيوية للحمض النووي: مراجعة" . علم الوراثة البشرية . 131 (10): 1627-1638 . doi : 10.1007/s00439-012-1188-9 . ISSN 1432-1203 . PMC 3432208. PMID 22752797 .   
  28. ↑ كوتسوبولوس ج (ديسمبر 2018). "طفرات جين BRCA والوقاية من سرطان الثدي" . مجلة السرطانات . 10 (12): 524. doi : 10.3390/cancers10120524 . ISSN 2072-6694 . PMC 6315560. PMID 30572612 .   
  29. ↑ بلينكيرون سي، غولدشتاين إل دي، ثورن إن بي، سبيتيري آي، تشين إس إف، دانينغ إم جيه، وآخرون (2007). "تحديد أنماط التعبير الجيني للميكرو آر إن إيه في سرطان الثدي البشري يكشف عن مؤشرات جديدة لأنواع الأورام الفرعية" . علم الأحياء الجينومي . 8 (10) R214. doi : 10.1186/gb-2007-8-10-r214 . PMC 2246288. PMID 17922911 .   
  30. ↑ شي إكس، لي تي، هوانغ واي، صن جيه، تشو واي، يانغ واي، لو زد جيه (مارس 2017). " المؤشرات الحيوية للحمض النووي الريبوزي: آفاق الطب الدقيق للسرطان" . الحمض النووي الريبوزي غير المشفر . 3 (1): 9. doi : 10.3390/ncrna3010009 . ISSN 2311-553X . PMC 5832009. PMID 29657281 .   
  31. ↑ "PCA3" . شبكة أبحاث الكشف المبكر التابعة للمعهد الوطني للسرطان . تم الاطلاع عليه في 4 فبراير 2025 .
  32. ↑ لي د، شيم إس آر، آهن إس تي، أوه إم إم، مون دي جي، بارك إتش إس، تشيون جيه، كيم جيه دبليو (2020-10-01). "الأداء التشخيصي لاختبار مستضد سرطان البروستاتا 3 في سرطان البروستاتا: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي" . مجلة السرطان البولي التناسلي السريري . 18 (5): 402-408.e5. doi : 10.1016/j.clgc.2020.03.005 . ISSN 1558-7673 . PMID 32280028 .  
  33. ↑ سونداراج إس، راجاجوبال جي، سونداراماهالينجام بي، سوندار إم، ثانجام آر (23-06-2022)، "طرق الكشف عن البروتين في السرطان للتشخيص والتنبؤ والعلاج" ، الكشف عن البروتين ، IntechOpen، doi : 10.5772/intechopen.101050 ، ISBN 978-1-83969-353-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 2025-02-04
  34. ↑ "HER2 في سرطان الثدي: صحيفة حقائق المؤشرات الحيوية الصادرة عن الجمعية الأوروبية للأورام الطبية" . oncologypro.esmo.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 21 يناير 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 فبراير 2025 .
  35. ↑ بينيرو ج، رودريغيز فراغا ب س، فالس-مارغاريت ج، رونزانو ف، أكوستو ب، لامبيا جين ر، سانز ف، فورلونغ ل إ (2023). " مشهد المؤشرات الحيوية الجينومية والبروتينية في التجارب السريرية" . مجلة التكنولوجيا الحيوية الحاسوبية والبنيوية . 21 : 2110-2118 . doi : 10.1016/j.csbj.2023.03.014 . ISSN 2001-0370 . PMC 10036891. PMID 36968019 .   
  36. ↑ "تحليل المؤشرات الحيوية الخلوية - الصحة المناعية" . الصحة المناعية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25-11-2015 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24-11-2015 .
  37. ↑ وانغ كيه كيه، كوبيسي إف، شكور زد، تيندال جيه (19 يناير 2021). "نظرة شاملة على إنزيم يوبيكويتين سي-تيرمينال هيدرولاز-L1 والبروتين الحمضي الليفي الدبقي كعلامات حيوية مزدوجة وافقت عليها مؤخرًا إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتقييم إصابات الدماغ داخل الجمجمة لدى مرضى إصابات الدماغ الرضية" . مجلة الطب والجراحة الحادة . 8 (1) e622. doi : 10.1002/ams2.622 . PMC 7814989. PMID 33510896 .  
  38. ↑ "وعد المؤشرات الحيوية التصويرية" (ملف PDF) . توماس رويترز. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 14 يوليو 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 يوليو 2023 .
  39. ↑ Xue S, Qiao J, Pu F, Cameron M, Yang JJ (يناير 2013). "تصميم فئة جديدة من عوامل التباين للتصوير بالرنين المغناطيسي القائمة على البروتين للتصوير الجزيئي للعلامات الحيوية للسرطان" . Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol . 5 (2): 163–79 . doi : 10.1002/ wnan.1205 . PMC 4011496. PMID 23335551 .  
  40. ↑ ناغانو ك، يوشيدا ي، إيسوبي ت (أكتوبر 2008). "المؤشرات الحيوية لسطح خلايا الجذعية الجنينية" . علم البروتينات . 8 (19): 4025-4035 . doi : 10.1002/pmic.200800073 . PMID 18763704. S2CID 7030107 .  
  41. ↑ غولداني، أ.أ.، داونز، س.ر.، ويدجاجا، ف.، لوتون، ب.، هندري، ر.ل. (12 أغسطس/آب 2014). " المؤشرات الحيوية في التوحد" . مجلة فرونتيرز في الطب النفسي . 5 : 100. doi : 10.3389/fpsyt.2014.00100 . PMC 4129499. PMID 25161627 .  
  42. ↑ "مؤشرات الأورام" . المعهد الوطني للسرطان . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25-11-2015 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24-11-2015 .
  43. ↑ هابر، د. أ.، وفيلكوليسكو، ف. إ. (يونيو 2014). "تحليلات الدم للسرطان: الخلايا السرطانية المنتشرة والحمض النووي السرطاني المنتشر" . مجلة اكتشاف السرطان . 4 (6): 650-661 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-13-1014 . PMC 4433544. PMID 24801577 .  
  44. ↑ مينيو إي جيه (أكتوبر 2012). " دليل عملي لعلاج متلازمات النوم القهري وفرط النوم" . العلاجات العصبية . 9 (4): 739-752 . doi : 10.1007/s13311-012-0150-9 . PMC 3480574. PMID 23065655. على المستوى الفيزيولوجي المرضي ، بات من الواضح الآن أن معظم حالات النوم القهري المصحوبة بالشلل المفاجئ، ونسبة قليلة من الحالات (5-30 %) غير المصحوبة بالشلل المفاجئ أو المصحوبة بأعراض غير نمطية تشبه الشلل المفاجئ، ناجمة عن نقص في الهيبوكريتين (الأوركسين) ذي منشأ مناعي ذاتي على الأرجح. في هذه الحالات، بمجرد استقرار المرض، تكون غالبية الخلايا المنتجة للهيبوكريتين، والبالغ عددها 70,000 خلية، قد دُمرت، ويصبح الاضطراب غير قابل للعلاج.   
  45. 1 2 3 باراتو إل، بيتزا إف ، بلازي جي، دوفيلييه واي (أغسطس 2022). "النوم القهري". مجلة أبحاث النوم . 31 (4) e13631. doi : 10.1111/jsr.13631 . hdl : 11380/1280615 . PMID 35624073. كان يُطلق على النوع الأول من النوم القهري اسم "النوم القهري المصحوب بالشلل المفاجئ" قبل عام 2014 (الأكاديمية الأمريكية لطب النوم، 2005)، ولكن أُعيد تسميته إلى NT1 في التصنيف الدولي الثالث والأخير لاضطرابات النوم (الأكاديمية الأمريكية لطب النوم، 2014). ... يُعد انخفاض مستوى الهيبوكريتين-1 في السائل النخاعي الشوكي مؤشرًا حساسًا ودقيقًا للغاية لتشخيص النوع الأول من النوم القهري. ... يُعتبر جميع المرضى الذين لديهم مستويات منخفضة من هرمون الهيبوكريتين-1 في السائل النخاعي مصابين بالنوع الأول من التنكس العصبي (NT1)، حتى لو لم يُبلغوا عن نوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئ (في حوالي 10-20% من الحالات)، بينما يُعتبر جميع المرضى الذين لديهم مستويات طبيعية من هرمون الهيبوكريتين-1 في السائل النخاعي (أو بدون نوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئ عند عدم إجراء البزل القطني) مصابين بالنوع الثاني من التنكس العصبي (NT2) (باومان وآخرون، 2014). ... إذا ظهرت نوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئ بمرور الوقت لدى مريض مصاب بالنوع الثاني من التنكس العصبي (أحيانًا بعد سنوات عديدة)، أو إذا كان مستوى هرمون الهيبوكريتين-1 أقل من 110 بيكوغرام/مل (حتى بدون نوبات فقدان التوتر العضلي المفاجئ)، يُعاد تصنيف الحالة إلى النوع الأول من التنكس العصبي (NT1). 
  46. ↑ مالينكا آر سي، نيستلر إي جيه، هايمان إس إي، هولتزمان دي إم (2015). "الفصل 10: التحكم العصبي والهرموني العصبي في البيئة الداخلية". علم الأدوية العصبية الجزيئية: أساس لعلم الأعصاب السريري ( الطبعة الثالثة). نيويورك: ماكجرو هيل ميديكال. الصفحات 456-457 . ISBN   978-0-07-182770-6في الآونة الأخيرة ، تبيّن أن منطقة ما تحت المهاد الجانبية تلعب دورًا محوريًا في اليقظة. تحتوي الخلايا العصبية في هذه المنطقة على أجسام خلوية تُنتج ببتيدات الأوركسين (المعروف أيضًا باسم الهيبوكريتين) (الفصل 6). تمتد هذه الخلايا العصبية على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ، وتشارك في النوم واليقظة والتغذية والمكافأة وجوانب العاطفة والتعلم. في الواقع، يُعتقد أن الأوركسين يُعزز التغذية بشكل أساسي من خلال تعزيز اليقظة. تُعزى الطفرات في مستقبلات الأوركسين إلى الإصابة بالنوم القهري في نموذج حيواني (الكلاب)، كما أن تعطيل جين الأوركسين يُسبب النوم القهري في الفئران، ويُعاني البشر المصابون بالنوم القهري من انخفاض أو غياب مستويات ببتيدات الأوركسين في السائل النخاعي (الفصل 13). ترتبط خلايا منطقة ما تحت المهاد الجانبية بوصلات متبادلة مع الخلايا العصبية التي تُنتج النواقل العصبية أحادية الأمين (الفصل 6).
  47. ↑ مالينكا آر سي، نيستلر إي جيه، هايمان إس إي، هولتزمان دي إم (2015). "الفصل 13: النوم واليقظة". علم الأدوية العصبية الجزيئية: أساس لعلم الأعصاب السريري ( الطبعة الثالثة). ماكجرو هيل الطبية. ص 521. ISBN   978-0-07-182770-6يتكون الجهاز الصاعد المنشط (ARAS) من عدة دوائر عصبية مختلفة ، بما في ذلك المسارات الأحادية الأمينية الأربعة الرئيسية التي نوقشت في الفصل السادس. ينشأ مسار النورأدرينالين من النواة الزرقاء (LC) ونوى جذع الدماغ المرتبطة بها؛ وتنشأ الخلايا العصبية السيروتونينية من النواة الحمراء (RN) داخل جذع الدماغ أيضًا؛ وتنشأ الخلايا العصبية الدوبامينية من منطقة السقيف البطنية (VTA)؛ وينشأ مسار الهيستامين من الخلايا العصبية في النواة الحدبية الثديية (TMN) في منطقة ما تحت المهاد الخلفية. وكما نوقش في الفصل السادس، تمتد هذه الخلايا العصبية على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ من مجموعات محدودة من أجسام الخلايا. للنورأدرينالين والسيروتونين والدوبامين والهيستامين وظائف تنظيمية معقدة، وهي تعزز اليقظة بشكل عام. كما تُعد النواة المستعرضة (PT) في جذع الدماغ مكونًا مهمًا من مكونات الجهاز الصاعد المنشط. ويعزز نشاط الخلايا العصبية الكولينية في النواة المستعرضة (خلايا REM-on) نوم حركة العين السريعة، كما ذُكر سابقًا. أثناء اليقظة، يتم تثبيط خلايا REM-on بواسطة مجموعة فرعية من خلايا ARAS العصبية التي تحتوي على النورإبينفرين والسيروتونين والتي تسمى خلايا REM-off.
  48. ^ Mahlios J، De la Herrán-Arita AK، Mignot E (أكتوبر 2013). "أساس المناعة الذاتية للخدار" . الرأي الحالي في علم الأعصاب . 23 (5): 767-773 . دوى : 10.1016/j.conb.2013.04.013 . بمك 3848424 . بميد 23725858 .  
  49. ↑ "مؤشرات بانيان الحيوية: مزيج مثالي من التعاون" . أخبار جامعة فلوريدا . مؤرشف من الأصل في 26 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه في 10 ديسمبر 2023 .
  50. ↑ "تقييم المؤشرات الحيوية لإصابات الدماغ الرضية (ALERT-TBI)" . classic.clinicaltrials.gov . 11 ديسمبر 2020. مؤرشف من الأصل في 26 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه في 10 ديسمبر 2023 .
  51. ↑ بازاريان جيه جيه، بيبرثالر بي، ويلش آر دي، وآخرون (1 سبتمبر 2018). "مصل GFAP وUCH-L1 للتنبؤ بعدم وجود إصابات داخل الجمجمة في التصوير المقطعي المحوسب للرأس (ALERT-TBI): دراسة رصدية متعددة المراكز" . مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 17 (9): 782-789 . doi : 10.1016/S1474-4422(18)30231-X . PMID 30054151 . 
  52. ↑ "تقييم التصنيف التلقائي من الفئة الثالثة لمؤشر إصابات الدماغ من نوع بانيان DEN170045" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 ديسمبر 2023 .
  53. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُجيز تسويق أول اختبار دم للمساعدة في تقييم الارتجاج الدماغي لدى البالغين» . بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 24 مارس 2020. مؤرشف من الأصل في 9 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 ديسمبر 2023 .