مضاد مستقبلات H2

مضادات مستقبلات _{الهيستامين} H2 ، والتي تُعرف أحيانًا باسم H2RAs ^{[ 1 ]} وتُسمى أيضًا حاصرات H2 _، هي فئة من الأدوية التي تحجب عمل الهيستامين على مستقبلات الهيستامين H2 _في الخلايا الجدارية للمعدة . هذا يقلل من إنتاج حمض المعدة . يمكن استخدام مضادات مستقبلات H2 _في علاج عسر الهضم ، وقرحة المعدة ، ومرض الارتجاع المعدي المريئي . وقد تفوقت عليها مثبطات مضخة البروتون (PPIs). وُجد أن مثبط مضخة البروتون أوميبرازول أكثر فعالية في كل _من شفاء وتخفيف أعراض القرحة والتهاب المريء الارتجاعي من حاصرات H2 رانيتيدين وسيميتيدين . ^{[ 2 ]}

_{مضادات مستقبلات الهيستامين} H2 ، التي تنتهي جميع أسمائها بـ "-تيدين"، هي نوع من مضادات الهيستامين . مع ذلك، يشير مصطلح "مضادات الهيستامين" عادةً إلى مضادات مستقبلات _{الهيستامين} H1 ، التي تخفف من ردود الفعل التحسسية . ومثل مضادات مستقبلات الهيستامين H1 _، تعمل مضادات مستقبلات الهيستامين _H2 كمضادات عكسية وليست كمضادات للمستقبلات (باستثناء بوريماميد )، وذلك بسبب النشاط التكويني لهذه المستقبلات. ^{[ 3 ]}

طُوِّرَ مُضادُّ مستقبلات الهيستامين H2 النموذجي، المعروف باسم سيميتيدين، على يد _السير جيمس بلاك [ 4 ^{] في شركة} سميث، كلاين آند فرينش - المعروفة الآن باسم جلاكسو سميث كلاين - في منتصف إلى أواخر ستينيات القرن الماضي. طُرِحَ في الأسواق لأول مرة عام 1976 تحت الاسم التجاري تاجاميت ، ليصبح أول دواء يحقق مبيعات ضخمة . أدى استخدام علاقات التركيب الكمي بالنشاط (QSAR) إلى تطوير عوامل أخرى ، بدءًا من رانيتيدين ، الذي سُوِّقَ في البداية باسم زانتاك ، والذي كان يُعتقد أنه يتمتع بملف تعريف أفضل للآثار الجانبية (ثبت لاحقًا عدم صحته)، وتفاعلات دوائية أقل ، وفعالية أكبر.

• سيميتيدين (تاجاميت)
• رانيتيدين (زانتاك) (تم سحبه من السوق الأمريكية، وتم تعليق استخدامه في الاتحاد الأوروبي وأستراليا بسبب الملوثات المسرطنة)
• فاموتيدين (بيبسيد)
• نيزاتيدين (تازاك، أكسيد)
• روكساتيدين
• لافوتيدين (ستوجار، لافاكسيد، إيلدونج لافوتيدين)
• لافولتيدين (تم إيقاف استخدامه كمادة مسرطنة)
• نيبروتيدين (تم سحبه ^{[ 5 ]} لأنه يسبب تلف الكبد ^{[ 6 ]} )
• سوفوتيدين

كان السيميتيدين النموذج الأولي لمضادات مستقبلات الهيستامين H2، _والتي استُخدمت لاحقًا في تطوير أدوية أخرى. وقد مثّل السيميتيدين تتويجًا لمشروعٍ أُجري في شركة سميث، كلاين آند فرينش (SK&F؛ المعروفة الآن باسم جلاكسو سميث كلاين) بقيادة جيمس دبليو بلاك ، وسي روبن غانيلين ، وآخرين، بهدف تطوير مضاد لمستقبلات الهيستامين يُثبّط إفراز حمض المعدة.

في عام 1964، كان معروفًا أن الهيستامين يحفز إفراز حمض المعدة، وأن مضادات الهيستامين التقليدية لا تؤثر على إنتاج الحمض. انطلاقًا من هذه الحقائق، افترض علماء شركة SK&F وجود نوعين مختلفين من مستقبلات الهيستامين. أطلقوا على المستقبل الذي تؤثر عليه مضادات الهيستامين التقليدية اسم H1 _، وعلى المستقبل الذي يؤثر عليه الهيستامين لتحفيز إفراز حمض المعدة اسم _H2 .

استخدم فريق SK&F عملية تصميم كلاسيكية انطلاقًا من بنية الهيستامين. وتمّ تصنيع مئات المركبات المُعدّلة في محاولة لتطوير نموذج لمستقبل H2 الذي كان مجهولًا آنذاك _. وكان أول إنجاز هو Nα- ^غوانيل هيستامين، وهو مُضاد جزئي لمستقبل H2 _. ومن هذا الاكتشاف، تمّ تحسين نموذج المستقبل بشكلٍ أكبر، مما أدى في النهاية إلى تطوير بوريماميد ، وهو مُضاد تنافسي مُحدد لمستقبل H2 _. ويُعدّ بوريماميد أقوى بمئة ضعف من Nα- ^غوانيل هيستامين، مما يُثبت فعاليته على مستقبل _H2 .

كانت فعالية البوريماميد لا تزال منخفضة جدًا للإعطاء عن طريق الفم. وقد أدت الجهود المبذولة لتحسين بنيته، استنادًا إلى تعديل بنيته في المعدة نتيجة لثابت تفكك الحمض للمركب، إلى تطوير الميتياميد . كان الميتياميد عاملًا فعالًا، إلا أنه ارتبط بسمية كلوية غير مقبولة وندرة المحببات . وقد اقتُرح أن السمية ناتجة عن مجموعة الثيوريا ، وتم البحث في نظائر غوانيدين مماثلة حتى اكتشاف السيميتيدين، الذي أصبح أول مضاد لمستقبلات الهيستامين H2 ناجح _{سريريًا} .

طُوِّر دواء رانيتيدين (الاسم التجاري الشائع زانتاك) من قِبَل شركة جلاكسو (التي تُعرف الآن باسم جلاكسو سميث كلاين ) في محاولة لمضاهاة نجاح دواء سيميتيدين الذي طُوِّر من قِبَل شركة سميث كلاين آند فرينش. وكان رانيتيدين نتاج عملية تصميم دوائي منطقية، استندت إلى نموذج مُحسَّن إلى حدٍّ ما لمستقبل الهيستامين _H2، وعلاقات التركيب الكمي بالنشاط (QSAR). وقد حسَّنت جلاكسو النموذج أكثر باستبدال حلقة الإيميدازول في سيميتيدين بحلقة فوران تحتوي على بديل نيتروجيني ، وبذلك طُوِّر رانيتيدين، الذي وُجِد أنه يتمتع بملف تحمُّل أفضل بكثير (أي آثار جانبية أقل )، وتأثير أطول أمداً، وفعالية تفوق فعالية سيميتيدين بعشرة أضعاف.

تم طرح الرانيتيدين في عام 1981 وأصبح الدواء الأكثر مبيعًا في العالم بحلول عام 1988. ومنذ ذلك الحين، تم استبدال مضادات مستقبلات H2 _إلى حد كبير بمثبطات مضخة البروتون (PPIs) الأكثر فعالية، حيث أصبح أوميبرازول الدواء الأكثر مبيعًا لسنوات عديدة.

مضادات مستقبلات الهيستامين H2 هي مضادات تنافسية للهيستامين في مستقبلات H2 _{الموجودة} على الخلايا الجدارية . تعمل هذه المضادات على تثبيط الإفراز الطبيعي للحمض من قِبَل الخلايا الجدارية، وكذلك الإفراز المُحفَّز بتناول الطعام. ويتم ذلك عبر آليتين: أولاً، يُمنع الهيستامين المُفرَز من قِبَل _{الخلايا} الشبيهة بالخلايا المعوية الصبغية (ECL) في المعدة من الارتباط بمستقبلات H2 الموجودة على الخلايا الجدارية _، والتي تُحفِّز إفراز الحمض؛ وبالتالي، يقل تأثير المواد الأخرى التي تُعزِّز إفراز الحمض (مثل الغاسترين والأستيل كولين ) على الخلايا الجدارية عند حجب مستقبلات _{H2 .}

_{يستخدم الأطباء مضادات مستقبلات} H2 في علاج حالات الجهاز الهضمي المرتبطة بالحموضة ، بما في ذلك: ^{[ 7 ]}

• مرض القرحة الهضمية (PUD)
• مرض الارتجاع المعدي المريئي (GERD/GORD)
• سوء الهضم
• الوقاية من قرحة الإجهاد (مؤشر محدد لاستخدام الرانيتيدين)
• الوقاية من التهاب الرئة الاستنشاقي أثناء الجراحة. تعمل مضادات مستقبلات الهيستامين H2 الفموية _على تقليل حموضة المعدة وحجمها، وقد ثبت أنها تقلل من تكرار التهاب الرئة الاستنشاقي؛ ومع ذلك، لم يثبت هذا التأثير الاستنشاقي مع مضادات مستقبلات الهيستامين H2 _{الوريدية} . ^{[ 8 ]}

قد يلجأ الأشخاص الذين يعانون من حرقة المعدة غير المتكررة إلى تناول مضادات الحموضة أو مضادات مستقبلات الهيستامين H2 _كعلاج . توفر مضادات مستقبلات الهيستامين H2 _عدة مزايا مقارنةً بمضادات الحموضة، بما في ذلك مدة تأثير أطول (من 6 إلى 10 ساعات مقابل ساعة إلى ساعتين لمضادات الحموضة)، وفعالية أكبر، وإمكانية استخدامها وقائيًا قبل الوجبات لتقليل احتمالية حدوث حرقة المعدة. مع ذلك، تُعد مثبطات مضخة البروتون العلاج المفضل لالتهاب المريء التآكلي ، إذ ثبت أنها تُعزز الشفاء بشكل أفضل من مضادات مستقبلات الهيستامين _H2 . ^{[ 9 ]}

_{بشكل عام، يتم تحمل مضادات مستقبلات الهيستامين} H2 بشكل جيد، باستثناء السيميتيدين، الذي يسبب بشكل أكثر شيوعًا ردود الفعل الدوائية الضارة التالية مقارنة بمضادات مستقبلات الهيستامين H2 _الأخرى :

تشمل الآثار الجانبية غير الشائعة انخفاض ضغط الدم . أما الآثار الجانبية النادرة فتشمل الصداع ، والتعب، والدوخة، والتشوش الذهني، والإسهال ، والإمساك، والطفح الجلدي. ^{[ 7 ]} بالإضافة إلى ذلك، حدث التثدي لدى 0.1-0.5% من الرجال الذين عولجوا بالسيميتيدين لمدة شهر أو أكثر لحالات غير مرتبطة بفرط الإفراز، ولدى حوالي 2% من الرجال الذين عولجوا بحالات مرتبطة بفرط الإفراز المرضي؛ وفي حالات أقل، قد يسبب السيميتيدين أيضًا فقدان الرغبة الجنسية والعجز الجنسي ، وكلها أعراض قابلة للعكس عند التوقف عن تناول الدواء. ^{[ 10 ]}

أظهرت مراجعة شملت 31 دراسة أن الخطر الإجمالي للإصابة بالالتهاب الرئوي أعلى بنحو 1 من 4 بين مستخدمي مضادات مستقبلات الهيستامين _{H2 .} ^{[ 11 ]}

وفقًا لمراجعة شاملة للتحليلات التلوية أجريت عام 2022، يرتبط استخدام مضادات مستقبلات الهيستامين H2 بالالتهاب الرئوي، والتهاب الصفاق، والتهاب الأمعاء الناخر، _وعدوى المطثية العسيرة ، وسرطان الكبد ، وسرطان المعدة ، وأمراض كسور الورك . ^{[ 12 ]}

ارتبط استخدام فاموتيدين بنقص المحببات، وهو تدمير خلايا الدم البيضاء. ^{[ 13 ]}

فيما يتعلق بالحرائك الدوائية ، يتداخل السيميتيدين تحديدًا مع بعض آليات استقلاب الأدوية وإخراجها في الجسم عبر مسار السيتوكروم P450 (CYP) في الكبد. وبالتحديد، يُعد السيميتيدين مثبطًا لإنزيمات P450 التالية: CYP1A2 ، و CYP2C9 ، و CYP2C19 ، و CYP2D6 ، و CYP2E1 ، وCYP3A4 . وبإبطائه استقلاب الأدوية عبر هذه الإنزيمات، قد يزيد السيميتيدين من تركيزها في الدم إلى مستويات سامة . تتأثر العديد من الأدوية، بما في ذلك الوارفارين ، والثيوفيلين ، والفينيتوين ، والليدوكايين ، والكينيدين ، والبروبرانولول ، واللابيتالول ، والميتوبرولول ، والميثادون ، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، وبعض البنزوديازيبينات ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ثنائية الهيدروبيريدين ، والسلفونيل يوريا ، والميترونيدازول ، ^{[ 22 ]} وبعض الأدوية الترفيهية مثل الإيثانول والميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (MDMA).

_{من غير المرجح أن تؤثر مضادات مستقبلات الهيستامين H2} المطورة حديثًا على استقلاب السيتوكينات CYP. لا يُعد الرانيتيدين مثبطًا قويًا للسيتوكينات CYP مثل السيميتيدين، على الرغم من أنه يتشارك معه في العديد من التفاعلات الدوائية (مثل تفاعله مع الوارفارين، والثيوفيلين، والفينيتوين، والميتوبرولول، والميدازولام). ^{[ 23 ]} أما الفاموتيدين، فله تأثير ضئيل على نظام السيتوكينات CYP، ويبدو أنه لا يتفاعل مع أي أدوية أخرى بشكل ملحوظ. ^{[ 22 ]}

• _مضاد مستقبلات H1
• _مضاد مستقبلات H3