إنترفيرون ألفا-1

الإنترفيرون ألفا-1 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين IFNA1 . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

يُنتَج إنترفيرون الكريات البيضاء بشكل رئيسي بواسطة الخلايا اللمفاوية البائية . أما إنترفيرون المناعة ( IFN-gamma ؛ MIM 147570) فيُنتَج بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية المُحفَّزة بالميتوجين أو المستضد . [مُقدَّم من OMIM] ^{[ 4 ]}

الإنترفيرونات ( IFNs ) هي عائلة من السيتوكينات ذات خصائص قوية مضادة للفيروسات ، ومضادة للتكاثر ، ومعدلة للمناعة . ^{[ 5 ] [ 6 ]} اكتُشفت الإنترفيرونات في الأصل كجزيئات قادرة على الحد من قدرة الفيروس الطبيعي على إصابة الخلايا ، وهي عملية تُعرف باسم "التداخل الفيروسي". ^{[ 7 ] [ 8 ]} صُنفت الإنترفيرونات إلى نوعين رئيسيين، النوع الأول والنوع الثاني ، بناءً على تفاعلاتها مع مستقبلات محددة على سطح الخلية . ^{[ 6 ] [ 9 ]} في السنوات الأخيرة، وُصفت فئة جديدة من السيتوكينات ذات أنشطة شبيهة بالإنترفيرونات، وأُطلق عليها اسم الإنترفيرونات من النوع الثالث (IFN-λ1-3). ^{[ 10 ]} يوجد لدى البشر 13 جينًا مختلفًا للإنترفيرون ألفا، وهي: IFN-α1، و-α2، و-α4، و-α5، و-α6، و-α7، و-α8، و-α10، و-α13، و-α14، و-α16، و-α17، و-α21، بالإضافة إلى جين واحد لكل من جينات الإنترفيرون بيتا (IFNB)، والإنترفيرون إبسيلون، والإنترفيرون كابا، والإنترفيرون أوميغا. ^{[ 11 ]} تتشارك عائلة جينات IFNA البشرية في 70-80% من تسلسل الأحماض الأمينية ، ونحو 35% من التطابق مع IFNB. ^{[ 12 ]} يشير التشابه الكبير في تسلسل الأحماض الأمينية بين جينات IFNA إلى وجود جين سلف مشترك . يبدو من المرجح أن مجموعة جينات IFNA قد نشأت عن طريق تحويل الجينات أو أحداث تضاعف حديثة. يوجد 12 منتجًا جينيًا وظيفيًا لـ IFNA في الإنسان. تُظهر جميع بروتينات IFN-α هذه تشابهًا كبيرًا في بنيتها الأولية والثانوية والثالثية. ^{[ 9 ]} يتم إنتاج IFNA وIFNB بواسطة مجموعة واسعة من الخلايا مثل البلاعم والخلايا الليفية والخلايا البطانية ، ولكن تُعتبر الخلايا التغصنية البلازمية (pDCs) المنتج الرئيسي لـ IFNA استجابةً للفيروسات RNA أو DNA أو المعقدات المناعية المحتوية على الأحماض النووية. ^{[ 13 ]}

ترتبط الإنترفيرونات من النوع الأول بمستقبل الإنترفيرون ألفا (IFNAR)، الذي يتكون من وحدتين فرعيتين: IFNAR1 (الوحدة الفرعية ألفا) وIFNAR2 (الوحدة الفرعية بيتا). يوفر نوعان من كينازات التيروسين السيتوبلازمية إشارات لاحقة بعد ارتباط الإنترفيرون من النوع الأول بمستقبل IFNAR، وهما كيناز جانوس 1 (JAK1) وكيناز التيروسين 2 (TYK2). تتوسط التأثيرات البيولوجية للإنترفيرونات مسار كيناز جانوس/ محول الإشارة ومنشط النسخ (JAK/STAT). يتم تنشيط STAT1 و STAT2 بواسطة كينازات التيروسين هذه، ويتوسطان التأثيرات المضادة للفيروسات والالتهابية للإنترفيرون ألفا/بيتا. ^{[ 14 ]} يشكل كل من STAT1 وSTAT2 معقدًا مع عامل تنظيم الإنترفيرون 9 (IRF) لتكوين معقد عامل النسخ ISGF3، ^{[ 15 ]} الذي ينتقل بعد ذلك إلى النواة ويرتبط بعناصر الاستجابة المحفزة بالإنترفيرون (ISREs) في محفزات الجينات المنظمة بالإنترفيرون (IRGs). بالإضافة إلى ذلك، قد تنشط إشارات الإنترفيرون من النوع الأول التقليدية ثنائيات STAT1 المتجانسة التي ترتبط بعامل تنشيط الإنترفيرون غاما (GAF)، والذي ينتقل بدوره إلى النواة وينشط نسخ الجينات المحفزة بالإنترفيرون. ^{[ 16 ]}

يتم التحكم في التعبير عن جينات IFNA/IFNB المُحفزة بالفيروس بشكل أساسي على مستوى نسخ الجينات، بواسطة عوامل تنظيم الإنترفيرون (IRFs) والجينات المُحفزة بالإنترفيرون. ^{[ 17 ]} تستطيع الفيروسات والمعقدات المناعية (ICs) التي تحتوي على أحماض نووية الوصول إلى مستقبلات TLR داخل الخلايا ( TLR3 و TLR7/8 و TLR9 ) بعد ارتباطها بمستقبلات Fc ، وتحفز إنتاج IFN-α عن طريق تنشيط عوامل تنظيم الإنترفيرون. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يمكن تصنيف الإشارات عبر مستقبلات TLR بشكل عام إلى مسارين: مسار MyD88 ومسار TRIF. جميع مستقبلات TLR باستثناء TLR3 تُرسل إشاراتها عبر مسار MyD88. بينما يُرسل TLR3 وTLR4 فقط إشاراتهما عبر مسار TRIF. ^{[ 18 ]} يستقطب مسار MyD88 العديد من الجزيئات الفعالة مثل IRAK1/4 وعامل مستقبل عامل نخر الورم 6 ( TRAF6 ). ^{[ 19 ]} ترتبط هذه الجزيئات بثلاثة مسارات رئيسية على الأقل: مسار NF-κB ، ومسار بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين (MAPKs)، ومسارات IRF. ويؤدي تنشيط هذه المسارات، تبعًا للمحفز ونوع الخلية المستجيبة، إلى نسخ العديد من السيتوكينات، بما في ذلك IFN-α/β. ^{[ 18 ]} كما يمكن للإشارات عبر المستشعرات الفيروسية السيتوبلازمية أن تنشط مسارات مماثلة وتؤدي إلى نسخ IFN-α/β. ^{[ 20 ]}

تشير الأدلة الحديثة إلى أن الإنتاج غير الطبيعي للإنترفيرون يُسهم في خلل وظائف الجهاز المناعي ، ويُؤدي إلى التهاب الأنسجة وتلف الأعضاء في عدد من أمراض المناعة الذاتية ، مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب العضلات الالتهابي مجهول السبب ، ومتلازمة شوغرن ، والتصلب المتعدد . ويُلاحظ ارتفاع مستوى الإنترفيرون ألفا في مصل الدم ، بالإضافة إلى زيادة التعبير الجيني المُحفز بواسطة الإنترفيرون ألفا، بشكل متكرر لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. وتتشابه العديد من الأعراض السريرية للذئبة الحمامية الجهازية، كالحمى والتعب وقلة الكريات البيضاء، مع تلك التي تُلاحظ لدى مرضى الإنفلونزا أو كأثر جانبي للعلاج بالإنترفيرون، مما يُشير إلى أهمية الإنترفيرونات من النوع الأول في الآلية الجزيئية المُسببة للذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} لوحظ نمط وراثي لارتفاع مستوى الإنترفيرون من النوع الأول في الدم لدى عائلات مصابة بمرض الذئبة الحمراء، مما يشير إلى أن ارتفاع مستوى الإنترفيرون يُعد عامل خطر وراثي للإصابة بهذا المرض. ^{[ 25 ]} علاوة على ذلك، قد يُصاب المرضى الذين يعانون من أمراض غير مناعية ذاتية والذين يتلقون علاجًا بالإنترفيرون ألفا بمتلازمة شبيهة بالذئبة، بما في ذلك الأجسام المضادة للنواة (ANA) والأجسام المضادة للحمض النووي ثنائي السلسلة (ds-DNA)، والتي عادةً ما تختفي بعد التوقف عن العلاج بالإنترفيرون ألفا. ^{[ 24 ]} كما ذُكر سابقًا، فإن عوامل تنظيم الإنترفيرون (IRFs) هي بروتينات تُنظم نسخ الإنترفيرونات. وقد ارتبطت الاختلافات الجينية في جينات IRF بخطر الإصابة بمرض الذئبة الحمراء، كما رُبطت هذه الاختلافات الجينية بزيادة إنتاج الإنترفيرون ألفا وتكوين الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بمرض الذئبة الحمراء . ^{[ 26 ] [ 27 ]} تشير عدة ملاحظات إلى أن الإنترفيرون من النوع الأول يشارك في إمراضية اعتلالات العضلات الالتهابية . يُلاحظ ارتفاع مستويات الإنترفيرون في مصل الدم لدى مرضى التهاب الجلد والعضلات والتهاب العضلات المتعدد ، وهو ما يرتبط في بعض الدراسات بنشاط المرض أو الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالتهاب العضلات. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} كما أشارت دراسات أخرى إلى وجود عامل وراثي أو قابل للتوريث لارتفاع مستوى الإنترفيرون من النوع الأول الملاحظ لدى مرضى التهاب العضلات، على غرار الذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 32 ] [ 33 ]} التصلب المتعدد هو اضطراب يصيب الجهاز العصبي المركزي .يتميز التصلب المتعدد بالتهاب، وإزالة الميالين، وتدهور عصبي، ويُفترض أن يكون ذا منشأ مناعي ذاتي. في حين يُعتقد أن الإنترفيرونات من النوع الأول تُحفز بعض حالات المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية كما ذُكر سابقًا، يُعالج التصلب المتعدد بفعالية عن طريق إعطاء الإنترفيرون بيتا البشري المُعاد تركيبه. يُعاني مرضى التصلب المتعدد من انخفاض مستويات الإنترفيرون من النوع الأول في الدورة الدموية مقارنةً بمرضى أمراض المناعة الذاتية الأخرى. ^{[ 34 ] [ 35 ]} مع ذلك، يُظهر عدد من مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي الهدئي ارتفاعًا في مستوى الإنترفيرون، بالإضافة إلى زيادة في عدد النوبات السريرية ونوبات التصوير بالرنين المغناطيسي قبل العلاج، وغالبًا لا يستجيب هؤلاء المرضى لعلاج الإنترفيرون بيتا. ^{[ 36 ]} يرتبط التهاب النخاع والعصب البصري ، وهو اضطراب مناعي ذاتي آخر مشابه للتصلب المتعدد ولا يستجيب لعلاج الإنترفيرون، بارتفاع مستويات الإنترفيرون في الدورة الدموية عند خط الأساس. ^{[ 37 ]}

تُجرى حاليًا عدة دراسات سريرية لتقييم استراتيجيات تثبيط الإنترفيرون . فعلى سبيل المثال، أشارت دراسة سريرية من المرحلة الأولى للأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للإنترفيرون ألفا MEDI-545 لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية إلى تحسن محتمل في نشاط المرض لديهم. ^{[ 38 ]} كما أفادت دراسة سريرية أخرى من المرحلة الأولى بتثبيط يعتمد على الجرعة للجينات المحفزة بالإنترفيرون ألفا/بيتا في كل من الدم المحيطي وخزعات الجلد لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية الذين عولجوا بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للإنترفيرون. ^{[ 39 ]} بالإضافة إلى ذلك، تشير بعض الدراسات إلى أن الإنترفيرون من النوع الأول في الدورة الدموية قد يكون مفيدًا في التنبؤ بالاستجابة للعلاج المناعي في التهاب المفاصل الروماتويدي. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P01562 (إنترفيرون ألفا-1/13) في PDBe-KB .