المحاكاة الجزيئية

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

المحاكاة الجزيئية هي الاحتمال النظري القائل بأن التشابه في التسلسل بين الببتيدات الغريبة والذاتية يكفي لتنشيط الخلايا التائية أو البائية ذاتية التفاعل بواسطة ببتيدات مشتقة من مسببات الأمراض . على الرغم من شيوع العديد من تسلسلات الببتيدات التي قد تكون غريبة أو ذاتية في آنٍ واحد، إلا أن بضعة بقايا أساسية فقط كافية لتنشيط جسم مضاد واحد أو مستقبل خلية تائية (TCR ). هذا يُبرز أهمية التماثل البنيوي في نظرية المحاكاة الجزيئية. عند التنشيط، يمكن لهذه الخلايا التائية أو البائية المُحاكاة للببتيدات أن تتفاعل بشكل متقاطع مع الحواتم الذاتية، مما يؤدي إلى اعتلال الأنسجة ( المناعة الذاتية ). [ 1 ] تُعد المحاكاة الجزيئية إحدى الطرق العديدة التي يمكن من خلالها إحداث المناعة الذاتية. إن حدث المحاكاة الجزيئية ليس مجرد ظاهرة ثانوية على الرغم من احتماليته المنخفضة، بل له آثار خطيرة في ظهور العديد من اضطرابات المناعة الذاتية لدى الإنسان.

أحد الأسباب المحتملة لأمراض المناعة الذاتية، وهو عدم قدرة الجسم على تمييز المستضدات الذاتية، هو فقدان التسامح المناعي ، أي قدرة الجهاز المناعي على التمييز بين الذات وغير الذات. تشمل الأسباب المحتملة الأخرى طفرات تتحكم في موت الخلايا المبرمج أو عوامل بيئية تُلحق الضرر بالأنسجة المستهدفة، مما يؤدي إلى إطلاق إشارات إنذار محفزة للمناعة. [ 2 ] [ 3 ] وقد أدى التطور في مجال أمراض المناعة الذاتية إلى زيادة تشخيص هذه الأمراض. وتشير البيانات إلى أن أمراض المناعة الذاتية تصيب ما يقارب شخصًا واحدًا من بين كل 31 شخصًا في عموم السكان. [ 4 ] كما أدى هذا التطور إلى فهم أعمق لطبيعة أمراض المناعة الذاتية وكيفية دراستها وعلاجها. ومع ازدياد الأبحاث، يزداد الاهتمام بدراسة الطرق المختلفة التي يمكن أن تحدث بها أمراض المناعة الذاتية، ومنها المحاكاة الجزيئية. ولا تزال الآلية التي تتشابه بها تسلسلات الأحماض الأمينية أو البنية البلورية ثلاثية الأبعاد المتماثلة للمستضدات المناعية السائدة لغزًا محيرًا.

التسامح المناعي

التسامح المناعي خاصية أساسية للجهاز المناعي . ينطوي التسامح المناعي على التمييز بين الأجسام الغريبة وغير الغريبة، أي قدرة الجهاز المناعي السليم على التعرف على المستضدات الغريبة والاستجابة لها، دون المستضدات الذاتية. ويحدث مرض المناعة الذاتية عند اختلال هذا التسامح تجاه المستضدات الذاتية. [ 5 ] يبدأ التسامح المناعي لدى الفرد عادةً في مرحلة الجنين . ويُعرف هذا بالتسامح بين الأم والجنين، حيث تدخل الخلايا البائية التي تحمل مستقبلات خاصة بمستضد معين إلى الدورة الدموية للجنين النامي عبر المشيمة. [ 6 ]

بعد مغادرة الخلايا ما قبل البائية نخاع العظم حيث تُصنّع، تُنقل إليه حيث تنضج الخلايا البائية . وهنا تبدأ الموجة الأولى من تحمل الخلايا البائية. داخل نخاع العظم، تواجه الخلايا ما قبل البائية مستضدات ذاتية وغريبة متنوعة موجودة في الغدة الزعترية، والتي تدخلها من مواقع محيطية عبر الجهاز الدوري . داخل الغدة الزعترية، تخضع الخلايا ما قبل البائية لعملية انتقاء، حيث يجب أن تُختار إيجابياً وتتجنب الانتقاء السلبي. تُختار الخلايا البائية التي ترتبط بألفة منخفضة بمستقبلات MHC الذاتية إيجابياً للنضج، أي تلك التي لا تموت عن طريق الاستماتة الخلوية . أما الخلايا التي تنجو من الانتقاء الإيجابي، ولكنها ترتبط بقوة بالمستضدات الذاتية، فتُختار سلبياً أيضاً عن طريق التحفيز النشط للاستماتة الخلوية. يُعرف هذا الانتقاء السلبي بالحذف النسيلي ، وهو أحد آليات تحمل الخلايا البائية. ما يقارب 99% من الخلايا ما قبل البائية داخل الغدة الزعترية تُختار سلبياً. يتم اختيار ما يقرب من 1% فقط بشكل إيجابي للنضج. [ 7 ]

مع ذلك، فإن نطاق المستضدات التي يمكن للخلايا التائية مواجهتها داخل الغدة الزعترية محدود. لذا، يجب أن يحدث تحمل الخلايا التائية في الأنسجة المحيطية بعد تحفيز هذا التحمل داخل الغدة الزعترية، حيث يمكن مواجهة مجموعة أكثر تنوعًا من المستضدات في الأنسجة المحيطية. تُعرف آلية الانتقاء الإيجابي والسلبي نفسها، ولكن في الأنسجة المحيطية، باسم فقدان الاستجابة المناعية الاستنساخية . وتُعد آلية فقدان الاستجابة المناعية الاستنساخية مهمة للحفاظ على تحمل العديد من المستضدات الذاتية. أما التثبيط النشط فهو الآلية الأخرى المعروفة لتحمل الخلايا التائية. ويتضمن التثبيط النشط حقن كميات كبيرة من المستضد الغريب في غياب أي مادة مساعدة ، مما يؤدي إلى حالة من عدم الاستجابة. ثم تُنقل هذه الحالة من المتبرع المحقون إلى متلقٍ ساذج لتحفيز حالة من التحمل المناعي لدى المتلقي. [ 8 ]

تُنتج الخلايا البائية أيضًا خاصية التسامح المناعي. وهناك عمليات متنوعة تؤدي إلى هذا التسامح. فكما هو الحال في الخلايا التائية، يمكن للحذف النسيلي وفقدان الاستجابة النسيلي القضاء فعليًا على مستنسخات الخلايا البائية ذاتية التفاعل. ويُعد تعديل المستقبلات آلية أخرى لتسامح الخلايا البائية، حيث يتضمن إعادة تنشيط أو الحفاظ على إعادة تركيب V(D)J في الخلية، مما يؤدي إلى التعبير عن خصوصية مستقبلات جديدة من خلال إعادة ترتيب جينات المنطقة V، الأمر الذي يُحدث تنوعًا في سلاسل الغلوبولين المناعي (Ig) الثقيلة والخفيفة . [ 8 ]

المناعة الذاتية

يمكن تعريف المناعة الذاتية ببساطة على أنها استثناءات لقواعد التسامح المناعي. ومن خلال ذلك، تتولد استجابة مناعية ضد أنسجة وخلايا الجسم نفسه. وتُعرف هذه الآليات لدى الكثيرين بأنها فطرية. مع ذلك، توجد آليات مرضية لتوليد أمراض المناعة الذاتية. يمكن لمسببات الأمراض أن تحفز المناعة الذاتية عن طريق التنشيط متعدد النسائل للخلايا البائية أو التائية، أو زيادة التعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة الأولى أو الثانية. هناك عدة طرق يمكن لمسبب المرض من خلالها أن يُحدث استجابة مناعية ذاتية. فقد يحتوي على بروتين يعمل كمحفز للانقسام الخلوي، مما يؤدي إلى إنتاج المزيد من مستنسخات الخلايا البائية أو التائية. وبالمثل، قد يعمل بروتين ممرض كمستضد فائق يُسبب تنشيطًا سريعًا متعدد النسائل للخلايا البائية أو التائية. كما يمكن لمسببات الأمراض أن تُسبب إطلاق السيتوكينات ، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا البائية أو التائية، أو أنها قد تُغير وظيفة البلاعم . وأخيرًا، قد تعرض مسببات الأمراض أيضًا الخلايا البائية أو التائية لمحددات خفية، وهي محددات مستضدات ذاتية لم تتم معالجتها وعرضها بشكل كافٍ لتحفيز تحمل الخلايا التائية النامية في الغدة الزعترية، ويتم عرضها في المحيط حيث تحدث العدوى. [ 9 ]

تم وصف المحاكاة الجزيئية في سبعينيات القرن الماضي كآلية أخرى يمكن من خلالها أن يُحدث العامل الممرض استجابة مناعية ذاتية. تُعرَّف المحاكاة الجزيئية بأنها تشابه في البنية بين جزيئات من جينات مختلفة أو بين منتجاتها البروتينية. قد يكون تسلسل الأحماض الأمينية الخطي أو التوافق البنيوي للبروتين المهيمن مناعيًا مشتركًا بين العامل الممرض والمضيف. يُعرف هذا أيضًا باسم " التفاعل المتبادل " بين مستضدات المضيف والبروتينات المهيمنة مناعيًا للعامل الممرض. عندئذٍ، تتولد استجابة مناعية ذاتية ضد هذا البروتين. ونظرًا لتشابه التسلسل في البروتين المهيمن بين العامل الممرض والمضيف، تُدمَّر خلايا وأنسجة المضيف المرتبطة بالبروتين نتيجةً لهذه الاستجابة المناعية الذاتية. [ 9 ]

احتمالية حدوث أحداث المحاكاة

وبالتالي، فإن الشرط الأساسي لحدوث المحاكاة الجزيئية هو اشتراك العامل الممرض في الجزء المناعي السائد مع التسلسل المناعي السائد الذاتي الذي تنتجه الخلية أو النسيج. مع ذلك، ونظرًا لاختلاف الأحماض الأمينية بين البروتينات المختلفة، فمن غير المرجح حدوث المحاكاة الجزيئية. بافتراض استخدام خمسة إلى ستة أحماض أمينية لتحفيز استجابة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، فإن احتمال تطابق 20 حمضًا أمينيًا في ستة أحماض متتالية بين بروتينين هو 1 من 20⁶ أو 1 من 64,000,000. ومع ذلك، فقد تم توثيق العديد من حالات المحاكاة الجزيئية. [ 10 ] ويعود ذلك إلى أن التشابه يُدرس أيضًا بين بروتينات الإنسان والعامل الممرض، وليس فقط بين بروتينات الإنسان والعامل الممرض المختارة.

لتحديد المواقع المستضدية المشتركة بين مسببات الأمراض والبشر، تُستخدم قواعد بيانات بروتينية ضخمة. وقد أظهرت أكبر قاعدة بيانات بروتينية في العالم، المعروفة باسم قاعدة بيانات UniProt (المعروفة سابقًا باسم SwissProt)، تقاريرًا عن ازدياد شيوع المحاكاة الجزيئية مع توسع قاعدة البيانات. تحتوي قاعدة البيانات على 86.6 × 10⁹ من الأحماض الأمينية اعتبارًا من عام 2023. [ 11 ] بافتراض وجود 20 حمضًا أمينيًا مختلفًا عشوائيًا في كل موقع، فإن احتمال العثور على تطابق تام مع نمط مكون من خمسة أحماض أمينية هو 1 من 3.2 × 10⁶ . بعبارة أخرى، يمكننا أن نتوقع ملاحظة كل نمط مختلف مكون من خمسة أحماض أمينية مرة واحدة في المتوسط، ضمن بروتينين مختلفين يحتويان على 3.2 × 10⁶ من الأحماض الأمينية، وذلك من خلال بروتيناتهما التي تتكون من تسلسل عشوائي من 20 حمضًا أمينيًا مختلفًا. ومع ذلك، من المتوقع أن يُولّد توزيع تطابقات النمط المكون من خمسة أحماض أمينية منحنىً جرسياً بقمة عند موقع التطابق الفردي لكل نمط. بمعنى آخر، بينما يُرجّح أن نرى كل نمط مختلف مرة واحدة في البروتينومين في هذا المثال، ستكون هناك أنماط غير مشتركة. كما ستكون هناك أنماط مشتركة أكثر من مرة بين البروتينومين، وهو ما يُلاحظ في عدد أقل من الأنماط مع ازدياد عدد مرات المشاركة. بافتراض أن قاعدة بيانات SwissProt لها نفس بنية المثال، فإن متوسط ​​عدد التطابقات يبلغ 86.6 × 10⁹ ÷ (3.2 × 10⁶ ) ≈ 27 × 10³ تطابقًا . هذا العدد من التطابقات هائل وسيزداد مع توسع قاعدة البيانات. كان هذا التوقع خمسة فقط عندما احتوت قاعدة البيانات على 1.5 × 10⁷ من الأحماض الأمينية. ونتيجة لذلك، توجد أنماط تسلسلية ممثلة تمثيلاً زائداً في قاعدة البيانات. على سبيل المثال، يُعد تسلسل QKRAA نمطًا من الأحماض الأمينية في المنطقة شديدة التغير الثالثة من HLA-DRB1*04:01. يُعبر عن هذا النمط أيضًا على العديد من البروتينات في كائنات حية أخرى، مثل gp110 لفيروس إبشتاين-بار وفي الإشريكية القولونية . يظهر هذا النمط 37 مرة في قاعدة البيانات. [ 12 ] يشير هذا إلى أن تسلسل الأحماض الأمينية الخطي قد لا يكون السبب الوحيد وراء المحاكاة الجزيئية، نظرًا لتكراره عدة مرات في قاعدة البيانات. وبالتالي، توجد إمكانية لتعرف خلايا T على التشابه في البنية ثلاثية الأبعاد بين ببتيدين عند وجود تباين في تسلسل الأحماض الأمينية. وهذا يكشف عن عيب في قواعد البيانات الضخمة هذه، إذ قد تُشير إلى العلاقات بين الحواتم، لكن لا يمكن البحث عن البنية ثلاثية الأبعاد المهمة فيها. [ 13 ]

المحاكاة الهيكلية

على الرغم من عدم وجود تشابه واضح في تسلسل الأحماض الأمينية بين عوامل الممرض وعوامل العائل، فقد كشفت الدراسات البنيوية أن المحاكاة لا تزال ممكنة على مستوى العائل. في بعض الحالات، قد تمتلك البروتينات المُحاكية للممرض بنيةً تختلف اختلافًا كبيرًا عن نظائرها الوظيفية. لذلك، قد تشترك البروتينات ذات التسلسلات المختلفة في بنيةٍ واحدة تُثير استجابة مناعية ذاتية. وقد طُرحت فرضية مفادها أن هذه البروتينات الضارية تُظهر محاكاتها من خلال أسطح جزيئية تُحاكي أسطح بروتينات العائل (طيّ البروتين أو التكوين ثلاثي الأبعاد)، والتي تم الحصول عليها عن طريق التطور التقاربي . كما طُرحت نظرية أخرى مفادها أن طيّات البروتين المتشابهة هذه قد تم الحصول عليها عن طريق النقل الأفقي للجينات ، على الأرجح من عائل حقيقي النواة . وهذا يدعم نظرية أن الكائنات الحية الدقيقة قد طورت آلية إخفاء مشابهة لتلك التي تستخدمها الكائنات الحية العليا، مثل فرس النبي الأفريقي أو الحرباء، التي تُخفي نفسها بحيث تُحاكي بيئتها فلا يتم التعرف عليها من قِبل الكائنات الأخرى. [ 14 ]

على الرغم من اختلاف تسلسل الأحماض الأمينية بين الببتيدات الذاتية والغريبة، فإن التفاعلات الكهروستاتيكية الضعيفة بين الببتيد الغريب ومركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) قد تحاكي الببتيد الذاتي لإثارة استجابة مناعية ذاتية داخل الجسم. على سبيل المثال، يمكن أن تفسر البقايا المشحونة زيادة معدل ارتباط الببتيد وانخفاض معدل انفصاله عن مستضد معين، أو قد تساهم في زيادة ألفة ونشاط هذا المستضد، مما قد يحاكي نشاطه في الجسم. وبالمثل، يمكن أن تؤدي النتوءات البارزة على قاع أخاديد ارتباط الببتيد إلى تكوين انتفاخات في الطرف الكربوكسيلي لبعض الببتيدات، مما يزيد بشكل كبير من التفاعل بين الببتيدات الذاتية والغريبة على مركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). [ 15 ] كما توجد أدلة على أن حتى السمات العامة، مثل التفاعلات الحمضية/القاعدية والكارهة للماء/المحبة للماء، قد سمحت للببتيدات الغريبة بالتفاعل مع الأجسام المضادة أو مركب التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ومستقبلات الخلايا التائية (TCR). بات من الواضح الآن أن اعتبارات تشابه التسلسل قد لا تكون كافية عند تقييم الحواتم المحتملة للمحاكاة والآليات الكامنة وراء المحاكاة الجزيئية. وبالتالي، فقد ثبت من هذه الأمثلة أن المحاكاة الجزيئية تحدث أيضاً في غياب أي تشابه حقيقي في التسلسل. [ 1 ]

تتزايد الأدلة على حدوث محاكاة جزيئية لا تقتصر على تشابه الأحماض الأمينية فحسب، بل تشمل أيضًا تشابه أنماط الارتباط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). وبالتالي، تحدث المحاكاة الجزيئية بين ببتيدين معروفين لهما أسطح مستضدية متشابهة في غياب تماثل التسلسل الأولي. على سبيل المثال، قد تكون بقايا أحماض أمينية مفردة محددة، مثل السيستين (الذي يُكوّن روابط ثنائية الكبريتيد)، أو الأرجينين ، أو الليسين (الذي يُكوّن روابط هيدروجينية متعددة)، ضرورية للتفاعل المتبادل للخلايا التائية. قد تكون هذه البقايا المفردة هي البقايا الوحيدة المحفوظة بين المستضد الذاتي والمستضد الغريب، والتي تسمح للببتيدات المتشابهة بنيويًا ولكنها غير متخصصة تسلسليًا بالارتباط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). [ 16 ]

انتشار الإبيتوب

انتشار المستضدات، المعروف أيضًا بانتشار المحددات، هو أحد الطرق الشائعة لحدوث أمراض المناعة الذاتية، ويعتمد على آلية المحاكاة الجزيئية. تُفعَّل الخلايا التائية ذاتية التفاعل من جديد بواسطة مستضدات ذاتية تُطلق نتيجةً لتلف الخلايا المجاورة الناتج عن الخلايا التائية النوعية لمسببات الأمراض. [ 17 ] وتُفعَّل استجابات الخلايا التائية لمستضدات أقل هيمنة تدريجيًا نتيجةً لإطلاق مستضدات أخرى بعد تدمير مسبب المرض ذي التسلسل المناعي المهيمن المتماثل. وبالتالي، فإن الاستجابات الالتهابية التي تحفزها مسببات أمراض معينة، والتي بدورها تحفز استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) المؤيدة للالتهاب ، لديها القدرة على الاستمرار لدى الأفراد ذوي الاستعداد الوراثي. وقد يؤدي ذلك إلى أمراض المناعة الذاتية الخاصة بعضو معين. [ 18 ] في المقابل، قد يكون انتشار المستضدات ناتجًا عن ارتباط المستضدات المستهدفة داخل الخلايا، كجزء من مركب مع المستضد الذاتي. ينتج عن ذلك استجابة مناعية ذاتية تُحفزها مستضدات خارجية، وتتطور إلى استجابة مناعية ذاتية حقيقية ضد مستضدات ذاتية مُقلدة ومستضدات أخرى. [ 19 ] من هذه الأمثلة، يتضح أن البحث عن الحواتم المُقلدة المحتملة يجب أن يتجاوز الحواتم المناعية السائدة في استجابة مناعية ذاتية معينة. [ 1 ]

الآثار المترتبة على الأمراض البشرية

أمراض الجهاز العصبي المركزي

ثبت أن فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) يُسبب أمراضًا في الجهاز العصبي المركزي لدى البشر من خلال آلية محاكاة جزيئية. يُستخدم بروتين gp41 الخاص بفيروس HIV-1 للارتباط بالكيموكينات على سطح خلايا العائل، مما يسمح للفيروس بالدخول إلى جسم العائل. تُعد الخلايا النجمية خلايا في الجهاز العصبي المركزي، وتُستخدم لتنظيم تركيز أيونات البوتاسيوم (K + ) والنواقل العصبية التي تدخل السائل النخاعي الشوكي ، مما يُساهم في تكوين الحاجز الدموي الدماغي . يُظهر تسلسل مكون من اثني عشر حمضًا أمينيًا (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) على بروتين gp41 الخاص بفيروس HIV-1 (المنطقة المهيمنة مناعيًا) تشابهًا في التسلسل مع بروتين مكون من اثني عشر حمضًا أمينيًا على سطح الخلايا النجمية البشرية. تُنتج الأجسام المضادة لبروتين gp41 الخاص بفيروس HIV-1، ويمكن لهذه الأجسام المضادة أن تتفاعل بشكل متقاطع مع الخلايا النجمية داخل أنسجة الجهاز العصبي المركزي البشري، وتعمل كأجسام مضادة ذاتية . يساهم هذا في العديد من مضاعفات الجهاز العصبي المركزي التي توجد لدى مرضى الإيدز . [ 20 ]

يؤدي فيروس التهاب الدماغ والنخاع الفأري ثيلر (TMEV) إلى تطور استجابة مناعية تدريجية بوساطة الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) في الفئران، وذلك بعد تسلل هذه الخلايا إلى الجهاز العصبي المركزي. وقد ثبت أن هذا الفيروس يُسبب مرضًا في الجهاز العصبي المركزي لدى الفئران يُشبه التصلب المتعدد ، وهو مرض مناعي ذاتي يصيب البشر ويؤدي إلى التدمير التدريجي لغمد الميالين الذي يُغطي محاور الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي. يتشارك فيروس TMEV الفأري تسلسلًا من ثلاثة عشر حمضًا أمينيًا (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (محدد مستضدي PLP ( بروتين دهني بروتيني ) 139-151) مع محدد مستضدي خاص بالميالين البشري. وينتج تلف الميالين غير المباشر عن تفاعل الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) الخاصة بالفيروس مع هذا المحدد المستضدي الذاتي. لاختبار فعالية استخدام فيروس التهاب الدماغ والنخاع الفأري (TMEV) للمحاكاة الجزيئية لصالحه، أُدخل تسلسل من محدد المستضد الخاص بالميالين البشري في سلالة غير ممرضة من فيروس TMEV. ونتيجة لذلك، لوحظ استجابة مناعية من الخلايا التائية المساعدة (CD4 + )، وبدأ نزع الميالين المناعي الذاتي نتيجة الإصابة بربيطة ببتيدية خاصة بفيروس TMEV. [ 21 ] وقد تبين مؤخرًا، لدى البشر، وجود أهداف أخرى محتملة للمحاكاة الجزيئية لدى مرضى التصلب المتعدد. وتشمل هذه الأهداف فيروس التهاب الكبد B الذي يحاكي بروتين البروتوليبيد البشري (بروتين الميالين)، وفيروس إبشتاين-بار الذي يحاكي بروتين سكري قليل التغصن مضاد للميالين (يساهم في تكوين حلقة من الميالين حول الأوعية الدموية) [ 22 ] أو بروتين التصاق الخلايا الدبقية (GlialCAM) الموجود في الجهاز العصبي المركزي. [ 23 ]

اضطرابات العضلات

الوهن العضلي الوبيل مرض مناعي ذاتي شائع آخر. يُسبب هذا المرض ضعفًا عضليًا متقلبًا وإرهاقًا. وينتج عن وجود أجسام مضادة قابلة للكشف تُنتج ضد مستقبلات الأستيل كولين البشرية . يحتوي هذا المستقبل على تسلسل من سبعة أحماض أمينية (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) [ 22 ] في الوحدة الفرعية ألفا، والذي يُظهر تفاعلًا مناعيًا متقاطعًا مع نطاق مناعي مهيمن مشترك لبروتين gpD الخاص بفيروس الهربس البسيط (HSV). ومثل فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، يُساعد بروتين gpD أيضًا في الارتباط بالكيموكينات على سطح خلايا المضيف للدخول إليه. يُشير التفاعل المتقاطع للوحدة الفرعية ألفا (الوحدة الفرعية ألفا للمستقبل) مع الأجسام المضادة المُنتجة ضد فيروس الهربس البسيط إلى أن الفيروس مرتبط ببدء الإصابة بالوهن العضلي الوبيل. لا يقتصر تأثير فيروس الهربس البسيط على التسبب في تفاعلات مناعية متقاطعة، بل إن ببتيد gpD يثبط تنافسيًا ارتباط الأجسام المضادة المُنتجة ضد الوحدة الفرعية ألفا بالببتيد المقابل لها على الوحدة الفرعية ألفا. ومع ذلك، لا تزال الاستجابة المناعية الذاتية تحدث. وهذا يُظهر تشابهًا تسلسليًا ذا دلالة مناعية مع الموقع النشط بيولوجيًا لمستقبلات الأستيل كولين البشرية. [ 24 ]

يتحكم

توجد طرق لتجنب أمراض المناعة الذاتية الناجمة عن المحاكاة الجزيئية. ويبدو أن السيطرة على العامل المُسبِّب (المُمْرِض) عن طريق التطعيم هي الطريقة الأكثر شيوعًا لتجنب هذه الأمراض. وقد يكون تحفيز تحمل الجسم للمستضد الذاتي بهذه الطريقة هو العامل الأكثر استقرارًا. وقد يكون تطوير استجابة مناعية مُثبِّطة للمستضد المشترك بين المُمْرِض والمضيف هو أفضل طريقة لعلاج أمراض المناعة الذاتية الناجمة عن المحاكاة الجزيئية. [ 25 ] وبدلاً من ذلك، استُخدم العلاج بالأدوية المثبطة للمناعة، مثل السيكلوسبورين والأزاثيوبرين ، كحلٍّ مُحتمل. ومع ذلك، فقد ثبت في كثير من الحالات عدم فعالية هذا العلاج، لأن الخلايا والأنسجة تكون قد تضررت بالفعل عند بداية العدوى. [ 5 ]

خاتمة

يُعدّ مفهوم المحاكاة الجزيئية أداةً مفيدةً في فهم أسباب الأمراض ، وآلياتها المرضية ، وعلاجها، والوقاية منها. مع ذلك، تُعتبر المحاكاة الجزيئية آليةً واحدةً فقط من بين آليات أخرى لحدوث أمراض المناعة الذاتية المرتبطة بمسببات الأمراض. إن فهم آليات المحاكاة الجزيئية قد يُتيح توجيه الأبحاث المستقبلية نحو الكشف عن العامل المُعدي المُسبّب للمرض، بالإضافة إلى تحديد العامل المُحدِّد الذاتي. وبهذه الطريقة، قد تتمكن الأبحاث المستقبلية من تصميم استراتيجيات لعلاج أمراض المناعة الذاتية والوقاية منها. وقد ساعد استخدام النماذج المُعدَّلة وراثيًا، كتلك المُستخدمة في اكتشاف أحداث المحاكاة التي تُؤدي إلى أمراض الجهاز العصبي المركزي واضطرابات العضلات، في تقييم تسلسل الأحداث المؤدية إلى المحاكاة الجزيئية.

  • المحاكاة الفيروسية للاستماتة ، والتي تُعرف بظهور الفوسفاتيديل سيرين (علامة للاستماتة) على سطح العامل الممرض - في حالة الاستماتة، سطح الخلية الميتة الذي يُستخدم للوصول الفيروسي إلى داخل الخلايا المناعية.

مراجع

  1. 1 2 3 كوهوم، أ.ب.، فولر، ك.ج.، وميلر، س.د. (2003). "محاكاة مسار المناعة الذاتية: نظرية متطورة للتسلسل والتماثل البنيوي". اتجاهات في علم الأحياء الدقيقة . 11 (3): 101-105 . doi : 10.1016/S0966-842X(03)00006-4 . PMID 12648936 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  2. ↑ ماتزينجر، ب. (1998). "إحساس فطري بالخطر". ندوات في علم المناعة . 10 (5): 399-415 . doi : 10.1006/smim.1998.0143 . PMID 9840976 . 
  3. ↑ ماتزينجر، ب. (2002). "نموذج الخطر: إحساس متجدد بالذات". مجلة ساينس . 296 (5566): 301-305 . Bibcode : 2002Sci...296..301M . CiteSeerX 10.1.1.127.558 . doi : 10.1126/science.1071059 . PMID 11951032. S2CID 13615808 .   
  4. ↑ شوينفيلد، واي؛ غيرشوين، إم إي (2002). "لمحة سريعة عن المناعة الذاتية". مراجعات المناعة الذاتية . 1 ( 1-2 ): 1. doi : 10.1016/S1568-9972(01)00011-8 .
  5. 1 2 عباس، أ.ك. وليختمان، أ.هـ. (1995). علم المناعة الخلوي والجزيئي: طبعة محدثة . إلسيفير. فيلادلفيا، بنسلفانيا. ص 216-217 . {{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط ) صيانة CS1: أسماء رقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  6. ↑ تروسديل، ج.؛ بيتز، أ.ج. (2006). "مساعدو الأم الصغار: آليات التسامح بين الأم والجنين". علم المناعة الطبيعي . 7 (3): 241-246 . doi : 10.1038/ni1317 . PMID 16482172. S2CID 33530468 .  
  7. ↑ ليتش، س . (1998). "المحاكاة الجزيئية في أمراض المناعة الذاتية" . أرشيف أمراض الطفولة . 79 (5): 448-451 . doi : 10.1136/adc.79.5.448 . PMC 1717758. PMID 10193262 .  
  8. 1 2 بيلاندا، ر.، شويرز، س.، سونودا، إ.، توريس، ر.م.، نيمازي، د.، وراجيفسكي، ك. (1997). "تعديل المستقبلات في نموذج فأر معدل وراثيًا: الموقع، والكفاءة، والدور في تحمل الخلايا البائية وتنويع الأجسام المضادة" . المناعة . 7 (6): 765-775 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)80395-7 . PMID 9430222 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  9. كارلسن ، أ . إي.؛ دايربيرغ، ت. (1998). "المحاكاة الجزيئية بين اللاذات، والذات المعدلة، والذات في المناعة الذاتية". ندوات في علم المناعة . 10 (1): 25-34 . doi : 10.1006/smim.1997.0102 . PMID 9529653 . 
  10. ↑ أولدستون، ماجستير إدارة الأعمال (1998). "المحاكاة الجزيئية والأمراض المناعية" . مجلة اتحاد الجمعيات الأمريكية لعلم الأحياء التجريبي . 12 (13): 1255-1265 . doi : 10.1096/fasebj.12.13.1255 . PMC 7164021. PMID 9761770 .  
  11. ↑ "إحصائيات الإصدار الحالي < Uniprot < EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk. تم الاطلاع عليه في 2 أغسطس 2023 .
  12. ↑ رودييه، سي.، أوجيه، آي.، ورودييه، ج. (1996). "المحاكاة الجزيئية المنعكسة من خلال فحص قواعد البيانات: هل هي مصادفة أم استراتيجية للبقاء؟". علم المناعة اليوم . 17 (8): 357-358 . doi : 10.1016/0167-5699(96)30021-2 . PMID 8783494 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  13. ↑ وايلدنر، ج.؛ ثوراو، إس آر (1997). "فحص قواعد البيانات للمحاكاة الجزيئية". علم المناعة اليوم . 18 (5): 252-253 . doi : 10.1016/S0167-5699(97)90086-4 . PMID 9153959 . 
  14. ↑ ستيبينز، سي إي؛ جالان، جيه إي (2001). " المحاكاة البنيوية في ضراوة البكتيريا". نيتشر . 412 (6848): 701-705 . Bibcode : 2001Natur.412..701S . doi : 10.1038/35089000 . PMID 11507631. S2CID 4418873 .  
  15. ^ سبير، JA، جارسيا، KC، برونمارك، A.، ديجانو، M.، بيترسون، PA، تيتون، L. وويلسون، IA (1998). "الأساس الهيكلي للتعرف على 2C TCR لمجمعات الببتيد H-2Ld" . الحصانة . 8 (5): 553-562 . دوى : 10.1016/S1074-7613(00)80560-9 . بميد 9620676 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  16. ↑ كوارتينو، س.، ثورب، س. ج.، ترافيرز، ب. ج.، ولوندي، م. (1995). "الأسطح المستضدية المتشابهة، وليس تشابه التسلسل، هي التي تحدد المحاكاة الجزيئية لمحددات الخلايا التائية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (22): 10398-10402 . Bibcode : 1995PNAS...9210398Q . doi : 10.1073/ pnas.92.22.10398 . PMC 40804. PMID 7479792 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  17. ↑ ليمان، بول ف.؛ فورستوبر، توماس؛ ميلر، ألكسندر؛ سيركاز، إيلي إي. (992-07-09). "انتشار المناعة الذاتية للخلايا التائية تجاه المحددات الخفية لمستضد ذاتي". مجلة نيتشر . 358 (6382): 155-157 . Bibcode : 1992Natur.358..155L . doi : 10.1038/358155a0 . PMID 1377368. S2CID 4243956 .  
  18. ↑ ميلر، إس دي، فانديرلوغت، سي إل، بيغولكا، دبليو إس، باو، دبليو، ياوخ، آر إل، نيفيل، كي إل، كاتز-ليفي، واي، كارريزوزا، إيه، وكيم، بي إس (1997). "العدوى المستمرة بفيروس ثيلر تؤدي إلى مناعة ذاتية في الجهاز العصبي المركزي عبر انتشار المستضدات". مجلة نيتشر الطبية . 3 (10): 1133-1136 . doi : 10.1038/nm1097-1133 . PMID 9334726. S2CID 40454144 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  19. ↑ ديفيز، جيه إم (2000). " مقدمة : محاكاة المستضدات كأحد أسباب أمراض المناعة الذاتية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 57 (4): 523-526 . doi : 10.1007/PL00000713 . PMC 11147144. PMID 11130451. S2CID 25458344 .   
  20. ↑ يامادا، م.، زوربريجين، أ.، أولدستون، م.ب.أ.، وفوجينامي، ر.س. (1991). "محدد مناعي مشترك بين البروتين السكري gp41 لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 والخلايا النجمية" . مجلة علم الفيروسات . 65 (3): 1370-1376 . doi : 10.1128/JVI.65.3.1370-1376.1991 . PMC 239914. PMID 1704927 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  21. ↑ أولسون، جيه كيه، كروكسفورد، جيه إل، كالينوف، إم إيه، دال كانتو، إم سي، وميلر، إس دي (2001). " نموذج محاكاة جزيئية مستحثة بالفيروس للتصلب المتعدد" . مجلة التحقيقات السريرية . 108 (2): 311-318 . doi : 10.1172/JCI13032 . PMC 203030. PMID 11457884 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  22. 1 2 أوليسزاك، إي إل، تشانغ، جيه آر، فريدمان، إتش، كاتسيتوس، سي دي، وبلاتسوكاس، سي دي (2004). " عدوى فيروس ثيلر: نموذج للتصلب المتعدد" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 17 (1): 174-207 . doi : 10.1128/CMR.17.1.174-207.2004 . PMC 321460. PMID 14726460 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  23. ↑ ديمبسي، لوري أ. (2022). "المحاكاة الجزيئية في التصلب المتعدد" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 23 (3): 343. doi : 10.1038/s41590-022-01156-8 . PMID 35236961. S2CID 247219664 .  
  24. ↑ شويمبيك، ب. ل.، دايربيرغ، ت.، دراشمان، د. ب.، وأولدستون، م. ب. أ. (1989). "المحاكاة الجزيئية والوهن العضلي الوبيل. موقع مستضد ذاتي في الوحدة الفرعية ألفا لمستقبلات الأستيل كولين، له نشاط بيولوجي ويتفاعل مناعيًا مع فيروس الهربس البسيط" . مجلة التحقيقات السريرية . 84 (4): 1174-1180 . doi : 10.1172/JCI114282 . PMC 329775. PMID 2551924 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  25. ↑ بارنيت، إل إيه؛ فوجينامي، آر إس (1992). "المحاكاة الجزيئية: آلية للمناعة الذاتية" . مجلة اتحاد الجمعيات الأمريكية لعلم الأحياء التجريبي . 6 ( 3): 840-844 . doi : 10.1096/fasebj.6.3.1740233 . PMID 1740233. S2CID 42092671 .  

نيوكومب، بي جيه، وألهينك-جيلاس، إم. (2019). دور مستقبلات الخلايا التائية في إمراضية الحمى الروماتيزمية: دراسة عن المحاكاة الجزيئية.

للمزيد من القراءة