Biological therapy for inflammatory bowel disease

Biological therapy, the use of medications called biopharmaceuticals or biologics that are tailored to specifically target an immune or genetic mediator of disease, plays a major role in the treatment of inflammatory bowel disease.^[1] Even for diseases of unknown cause, molecules that are involved in the disease process have been identified, and can be targeted for biological therapy. Many of these molecules, which are mainly cytokines, are directly involved in the immune system. Biological therapy has found a niche in the management of cancer,^[2][3]autoimmune diseases,^[4] and diseases of unknown cause that result in symptoms due to immune related mechanisms.^[5][6]

Inflammatory bowel disease (IBD), a collection of systemic diseases involving inflammation of the gastrointestinal tract,^[7] includes two (or three) diseases of unknown causation: ulcerative colitis, which affects only the large bowel; Crohn's disease, which can affect the entire gastrointestinal tract; and indeterminate colitis, which consists of large bowel inflammation that shows elements of both Crohn's disease and ulcerative colitis.^[8]

على الرغم من أن أسباب هذه الأمراض غير معروفة، فقد طُرحت آليات وراثية وبيئية ومناعية وغيرها. ومن بين هذه الآليات، يلعب الجهاز المناعي دورًا كبيرًا في ظهور الأعراض. ^{​​[ 8 ]} وبناءً على ذلك، طُوّرت مجموعة متنوعة من العلاجات البيولوجية (مثل مثبطات عامل نخر الورم ومضادات الإنترلوكين) لعلاج هذه الأمراض. مع أن استخدام الأجسام المضادة لعلاج الأمراض يعود إلى القرن التاسع عشر، إلا أن العلاج البيولوجي بشكله الحالي يُعد مفهومًا حديثًا نسبيًا لعلاج أمراض الأمعاء الالتهابية. ^{[ 9 ]} كانت خيارات العلاج السابقة تعاني من العديد من أوجه القصور، وقد غيّر إدخال العلاج البيولوجي طريقة علاج الأطباء لداء كرون والتهاب القولون التقرحي. ^{[ 5 ] [ 6 ]} ومع ذلك، لا يزال للعلاج البيولوجي عيوبه، مثل ارتفاع التكلفة ومخاطر الآثار الجانبية. ويجري حاليًا الكثير من الأبحاث في مجالات مثل الأدوية الحيوية المماثلة والتناول عن طريق الفم لمعالجة هذه المخاوف. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

يعود استخدام الأجسام المضادة لعلاج الأمراض إلى أواخر القرن التاسع عشر مع ظهور مضاد سموم الخناق لعلاج هذا المرض . ولم يُطلق مصطلح "العلاجات البيولوجية" على فئة الأدوية المشتقة طبيعيًا ، كالأمصال واللقاحات ومضادات السموم، إلا في القرن العشرين . وقد شهد تعريف العلاجات البيولوجية والعلاج البيولوجي تطورًا كبيرًا منذ ذلك الحين. فقد ساهم تطوير تقنية الحمض النووي المؤتلف في سبعينيات القرن العشرين في تشكيل الفهم الحديث للعلاج البيولوجي، والذي غالبًا ما يستثني المواد البيولوجية التقليدية كاللقاحات. واليوم، يُشير مصطلح العلاج البيولوجي في أغلب الأحيان إلى استخدام البروتينات ، كالأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، لتنظيم الجهاز المناعي في علاج الأمراض. ^{[ 9 ]}

في عام 1975، ابتكر جورج جيه ​​إف كولر وسيزار ميلشتاين أول الأجسام المضادة وحيدة النسيلة باستخدام تقنية الهيبريدوما الخاصة بهما . ^{[ 12 ]} وقد أسسا مجال تطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، وحصلا على جائزة نوبل في الطب عام 1984 تقديرًا لإسهاماتهما. ^{[ 13 ]} وبعد ذلك بوقت قصير، أصبح موروموناب-CD3 أول جسم مضاد وحيد النسيلة مرخص بالكامل عام 1986 لاستخدامه في علاج رفض زراعة الكلى. ^{[ 14 ]} ومنذ ذلك الحين، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أكثر من 70 جسمًا مضادًا وحيد النسيلة . ^{[ 15 ]}

أحدثت التطورات في العلاج البيولوجي تغييرًا جذريًا في كيفية علاج أمراض الأمعاء الالتهابية. يُظهر مرضى داء كرون والتهاب القولون التقرحي ارتفاعًا في السيتوكينات الالتهابية مثل إنترلوكين-1 ، وإنترلوكين-6 ، وإنترلوكين-8 ، وإنترلوكين-23 ، وعامل نخر الورم (TNF) . ^{[ 10 ]} في عام 1988، تم اكتشاف جسم مضاد أحادي النسيلة يُسمى إنفليكسيماب في كلية الطب بجامعة نيويورك. يعمل إنفليكسيماب عن طريق الارتباط بعامل نخر الورم (TNF)، مما يوقف تأثيراته الالتهابية. استُخدم في البداية لعلاج داء كرون، وأصبح أول مثبط لعامل نخر الورم (TNF) معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 1998. ^{[ 16 ]} يُعد إنفليكسيماب، بالإضافة إلى مثبطات أخرى لعامل نخر الورم (TNF) مثل أداليموماب ، وسيرتوليزوماب ، وجوليموماب، من أكثر العلاجات البيولوجية شيوعًا في علاج كل من داء كرون والتهاب القولون التقرحي. أما الفئات الرئيسية الأخرى من العلاجات البيولوجية التي تعالج داء الأمعاء الالتهابي فهي مضادات مستقبلات الإنتغرين مثل فيدوليزوماب وناتاليزوماب ومضادات الإنترلوكين مثل أوستيكينوماب . ^{[ 11 ]}

قبل تطوير العلاج البيولوجي كطريقة لعلاج داء الأمعاء الالتهابي، كانت الأدوية الأخرى التي تُعدّل الجهاز المناعي - بما في ذلك 5-أمينوساليسيلات ، والستيرويدات ، والأزاثيوبرين ، ومثبطات المناعة الأخرى - تُستخدم بشكل أساسي في العلاج. ^{[ 7 ]} تُعدّ الكورتيكوستيرويدات فعّالة في تحفيز الهدأة السريرية لدى المرضى المصابين بداء الأمعاء الالتهابي النشط، ولكن لا يُمكن استخدامها على المدى الطويل بسبب خطر الاعتماد على الستيرويدات والآثار الجانبية الشديدة. ^{[ 17 ]} غالبًا ما تُستخدم الأدوية الأخرى مثل 5-أمينوساليسيلات والأزاثيوبرين لتقليل استخدام الستيرويدات مع الحفاظ على الهدأة، ولكن تأثيرها الفعلي على حالة المرض والحاجة إلى الجراحة لا يزال غير معروف. ^{[ 17 ]} خضع مرضى داء كرون الذين أصيبوا بمضاعفات، بما في ذلك النواسير (وصلات غير طبيعية بالأمعاء)، للعلاج الجراحي. [ ^{18 ] لا} يزال مرضى التهاب القولون التقرحي الذين لا يستجيبون للأدوية يُعالجون باستئصال القولون .

مع ذلك، أظهرت أبحاث العلوم الأساسية ارتفاع مستويات العديد من السيتوكينات في كل من داء كرون والتهاب القولون التقرحي. ^{[ 19 ]} تنتمي سيتوكينات داء كرون إلى النوع الأول ( Th1 )، وتشمل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين -2، والإنترفيرون غاما. ^{[ 20 ]} أما التهاب القولون التقرحي، فكان ارتباطه بإنتاج سيتوكينات النوع الثاني (Th2) أقل وضوحًا . ^{[ 21 ]}

استُخدمت العلاجات البيولوجية المُثبِّطة لعامل نخر الورم (TNF) في البداية مع مرضى التهاب الأمعاء الذين لم يستجيبوا للعلاج التقليدي. ^{[ 17 ]} وقد أثبتت هذه العلاجات فعاليتها الكبيرة لدى بعض المرضى، إذ غيّرت أهداف العلاج من مجرد تحسين الأعراض إلى تغيير مسار المرض فعليًا عن طريق عكس التهاب الغشاء المخاطي والوقاية من المضاعفات طويلة الأمد والجراحة. ^{[ 22 ]} ورغم وجود استجابات أولية قوية لدى بعض المرضى، إلا أن للعلاجات البيولوجية أيضًا عيوبها، ولا يزال هناك جدل قائم حول استراتيجية العلاج الأكثر فعالية. ^{[ 17 ]}

تُعدّ مثبطات عامل نخر الورم (TNF) عادةً أول دواء يُوصف للمريض عند بدء العلاج البيولوجي. ولها تاريخٌ حافلٌ بالأدلة السريرية نظرًا لتوافرها لفترة أطول، وسهولة الحصول عليها، وانخفاض تكلفتها في أغلب الأحيان. في البداية، كان يُعتقد أن مثبطات عامل نخر الورم تُعطّل السيتوكين المُحفّز للالتهاب عن طريق تحييده مباشرةً، إلا أن إشارات عامل نخر الورم عمليةٌ بالغة التعقيد. وتشير العديد من الدراسات الحديثة إلى أن مثبطات عامل نخر الورم قد تعمل بآليةٍ أكثر تعقيدًا من مجرد الحصار. وتُعطى جميعها بشكلٍ جهازي، إما تحت الجلد أو عن طريق الوريد . ^{[ 23 ]}

تختلف مضادات مستقبلات الإنتغرين عن مثبطات عامل نخر الورم (TNF) لأنها تحجب مستقبلات غشائية تُسمى الإنتغرينات بدلاً من السيتوكينات مثل عامل نخر الورم. تتوسط الإنتغرينات الالتصاق والإشارات والهجرة في أنواع عديدة من الخلايا. خلال فترات نشاط المرض، تزداد جزيئات الالتصاق الخلوي على البطانة الوعائية استجابةً لمختلف السيتوكينات الالتهابية. يتفاعل الإنتغرين ألفا 4 الموجود على الخلايا الالتهابية مع جزيئات الالتصاق هذه للسماح بالهجرة. تعمل مضادات مستقبلات الإنتغرين على منع هذا التفاعل، وبالتالي تمنع هجرة الخلايا الالتهابية إلى مواقع المرض. ^{[ 23 ]}

الإنترلوكينات هي سيتوكينات تلعب دورًا رئيسيًا في الجهاز المناعي. يُساعد كل من IL-12 و IL-23 في تنشيط وتمايز الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية التائية CD4+ ، وكلاهما يُساهم في الالتهاب. تعمل مضادات الإنترلوكين، وهي أحدث فئة من العلاجات البيولوجية المُتاحة لعلاج داء الأمعاء الالتهابي، على تثبيط عمل IL-12 وIL-23 عن طريق الارتباط بالوحدة الفرعية البروتينية p40 الموجودة على كل من هذين السيتوكينين. ^{[ 23 ]}

عند انتهاء فترة براءة اختراع دواء ما، يُصنع عادةً دواء بديل . مع الأدوية التقليدية ذات الجزيئات الصغيرة، يُمكن إنتاج دواء بديل مطابق تمامًا للدواء الأصلي، لأن هذه الأدوية يُمكن تحليلها بدقة تصل إلى مستوى الذرة الواحدة. مع ذلك، فإن بنية الأدوية البيولوجية أكثر تعقيدًا بكثير، ولا يُمكن تحليلها بالكامل باستخدام التقنيات التحليلية الحالية. ^{[ 11 ]} كما أن عملية تصنيع الأدوية البيولوجية باستخدام الخلايا تُنتج تعديلات ما بعد الترجمة يصعب تحديدها . لذا، يستحيل إثبات تطابق دوائين بيولوجيين تمامًا في جميع الجوانب. ^{[ 23 ]} لا توجد أدوية بديلة للأدوية البيولوجية، بل توجد أدوية حيوية مماثلة . تُعرّف إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الأدوية الحيوية المماثلة بأنها "منتج بيولوجي شديد الشبه بمنتج مرجعي معتمد من إدارة الغذاء والدواء، ولا توجد فروق ذات دلالة سريرية بينهما". ^{[ 28 ]} حاليًا، العلاجان البيولوجيان الوحيدان لمرض التهاب الأمعاء اللذان لديهما بدائل حيوية معتمدة هما أداليموماب وإنفليكسيماب. ^{[ 11 ]}

من المعروف أن الأدوية البيولوجية قد تُسبب أحيانًا آثارًا جانبية شديدة. حاليًا، تُعطى هذه الأدوية عن طريق الحقن الوريدي فقط، إذ لا يُمكن تناولها عن طريق الفم لأن بيئة الجهاز الهضمي القاسية تُؤدي إلى تحلل الدواء قبل وصوله إلى الأنسجة المصابة. ولأن الإعطاء عن طريق الحقن الوريدي يُؤدي إلى تثبيط المسار نفسه في كل من الأنسجة السليمة والمريضة، فإن التأثيرات الدوائية تكون مُبالغًا فيها، مما يُؤدي إلى العديد من الآثار الجانبية مثل سرطان الغدد الليمفاوية، والعدوى، وفشل القلب الاحتقاني، وأمراض إزالة الميالين، ومتلازمة شبيهة بالذئبة، وتفاعلات موضع الحقن، بالإضافة إلى آثار جانبية جهازية أخرى. ^{[ 10 ]}

غالباً ما ينتظر المرضى حتى تفشل خيارات العلاج الأخرى قبل البدء بالعلاج البيولوجي نظراً لارتفاع تكلفة الأدوية البيولوجية. وقد أشارت إحدى الدراسات إلى أن متوسط ​​التكلفة السنوية للعلاج البيولوجي لمرض التهاب الأمعاء في الولايات المتحدة يبلغ حوالي 36,000 دولار أمريكي. ^{[ 29 ]} ويُشكل علاج أمراض التهاب الأمعاء، الذي تُقدر تكلفته المباشرة بنحو 5.9 مليار دولار أمريكي سنوياً، عبئاً اقتصادياً كبيراً على نظام الرعاية الصحية. ومؤخراً، تحوّل التركيز الرئيسي لتكلفة العلاج من تكاليف الاستشفاء إلى تكاليف الأدوية. ويعود هذا التحوّل إلى تزايد استخدام هذه الأدوية البيولوجية باهظة الثمن، فضلاً عن قدرتها على تقليل الحاجة إلى الاستشفاء. ^{[ 10 ]}

بمرور الوقت، قد يفقد المرضى الاستجابة للعلاجات البيولوجية حتى بعد استجابة أولية إيجابية. ولأن هذه العلاجات مواد غريبة عن الجسم، فإنها قد تحفز استجابة مناعية تؤدي إلى تكوين أجسام مضادة لها . يمكن أن تسبب هذه الأجسام المضادة آثارًا جانبية سلبية، وتسرع من معدل تصفية الدواء، وتقلل من فعاليته العلاجية. ^{[ 23 ]} في الممارسة السريرية، لم تتجاوز نسبة المرضى الذين أظهروا استجابة أولية إيجابية للعلاج البيولوجي والذين وصلوا إلى مرحلة التعافي بعد عام واحد 50%. ^{[ 10 ]} يمكن الحد من تكوين الأجسام المضادة عن طريق تقليل فترات انقطاع العلاج البيولوجي عن الجسم، وتناول مثبطات مناعية أخرى (مثل الثيوبورينات أو الميثوتريكسات ) بالتزامن مع العلاج. ^{[ 23 ]}

يجري تطوير علاجات بيولوجية جديدة تستهدف كلاً من الأهداف الخلوية الموجودة (بما في ذلك IL-12 وIL-23) وأهداف خلوية جديدة. يُعد كل من برازيكوماب وريسانكيزوماب من مضادات IL-23 النوعية، على عكس أوستيكينوماب الذي يستهدف كلاً من IL-12 وIL-23، وقد أظهر فعالية في المرحلة الثانية من التجارب السريرية لمرض كرون. أما إيتروليزوماب فهو مضاد لمستقبلات الإنتغرين يستهدف إنتغرينات بيتا 7، وقد أظهر فعالية في المرحلة الثانية من التجارب السريرية أيضاً. ويُؤمل أن يُظهر إيتروليزوماب فعالية مماثلة لناتاليزوماب مع تجنب استهداف الخلية المحددة التي يُعتقد أنها سببت حالات اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي. ^{[ 23 ]}

يركز مجال بحثي آخر على تخصيص العلاج البيولوجي. وتتلخص الفكرة في استخدام الملف البيوكيميائي أو الجيني لمريض معين للتنبؤ بكيفية استجابته للعلاج البيولوجي. ويمكن أن تساعد هذه المعلومات في تحديد فئة العلاجات البيولوجية الأنسب للاستخدام أولاً. ويُطبَّق الطب الشخصي بالفعل في مجال الأورام. ^{[ 23 ]}

تُجرى أبحاث مكثفة لتطوير علاج بيولوجي يُعطى عن طريق الفم، وذلك للتغلب على العديد من عيوب الإعطاء الجهازي. ويُجمع الخبراء في هذا المجال على أن إعطاء العلاجات البيولوجية عن طريق الفم مباشرةً إلى الأنسجة المصابة قد يُقلل بشكل كبير من الآثار الجانبية، وتكوّن الأجسام المضادة للدواء، وتكلفة العلاج. ^{[ 10 ]}

• علاج داء كرون
• تفاعلات الأحماض الدهنية الأساسية