مسار إشارات هيدجهوج

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

مسار إشارات هيدجهوج هو مسار ينقل المعلومات إلى الخلايا الجنينية اللازمة لتكوينها وتطورها بشكل سليم . وتختلف تراكيز بروتينات إشارات هيدجهوج باختلاف أجزاء الجنين. كما يؤدي هذا المسار أدوارًا مهمة في البالغين. ومن الأمراض المرتبطة بخلل هذا المسار السرطان . [ 1 ] [ 2 ]

يُعد مسار إشارات هيدجهوج أحد المنظمات الرئيسية لنمو الحيوانات، وهو موجود في جميع ثنائيات التناظر . [ 3 ] يستمد هذا المسار اسمه من جزيء الإشارة الببتيدي الخاص به ، وهو جزيء داخل خلوي يُسمى هيدجهوج ( Hh )، ويوجد في ذباب الفاكهة من جنس دروسوفيلا ؛ ويُقال إن يرقات ذباب الفاكهة التي تفتقر إلى جين Hh تُشبه القنافذ . يُعد Hh أحد منتجات جينات قطبية القطع في دروسوفيلا ، ويشارك في وضع أساس مخطط جسم الذبابة . ويظل هذا الجزيء مهمًا خلال المراحل اللاحقة من تكوين الجنين والتحول .

تمتلك الثدييات ثلاثة نظائر لجين هيدجهوج ، هي: ديزرت (DHH) ، وإنديان (IHH) ، وسونيك (SHH) ، ويُعدّ سونيك أكثرها دراسة. يُعدّ هذا المسار بالغ الأهمية خلال التطور الجنيني للفقاريات، ولذلك فهو ذو أهمية في علم الأحياء التطوري . في الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى مكونات هذا المسار، يفشل الدماغ والهيكل العظمي والعضلات والجهاز الهضمي والرئتان في النمو بشكل سليم. تشير الدراسات الحديثة إلى دور إشارات هيدجهوج في تنظيم الخلايا الجذعية البالغة المشاركة في صيانة وتجديد أنسجة البالغين . كما ثبت تورط هذا المسار في تطور بعض أنواع السرطان . [ 1 ] وتعمل العديد من شركات الأدوية بنشاط على تطوير أدوية تستهدف إشارات هيدجهوج تحديدًا لمكافحة هذا المرض .

اكتشاف

الشكل 1. اليرقات الطبيعية واليرقات الطافرة لجين القنفذ.

في سبعينيات القرن العشرين، تمثلت إحدى المشكلات الأساسية في علم الأحياء النمائي في فهم كيفية نشوء بنية جسمية معقدة ومجزأة من بيضة بسيطة نسبيًا . في أواخر السبعينيات، عزلت كريستيان نوسلين-فولهارد وإريك فيشاوس طفرات في جينات تتحكم في نمو المحور الأمامي الخلفي المجزأ لجسم ذبابة الفاكهة؛ [ 4 ] وأسفرت تقنية "الطفرات التشبعية" التي استخدموها عن اكتشاف مجموعة من الجينات المشاركة في نمو تجزئة الجسم ، مما ساهم في تأسيس مجال علم الأحياء النمائي التطوري . [ 5 ] وفي عام 1995، تقاسما جائزة نوبل مع إدوارد ب. لويس لأبحاثهما في دراسة الطفرات الجينية في تكوين جنين ذبابة الفاكهة . [ 6 ]

تم تحديد جين القنفذ ( hh ) في ذبابة الفاكهة كواحد من عدة جينات مهمة لإحداث الاختلافات بين الأجزاء الأمامية والخلفية لقطاعات الجسم. وقد استُنسخ جين hh في الذبابة بشكل مستقل عام 1992 في مختبرات جيم مولر، وفيليب بيتشي ، وتوماس ب. كورنبرغ، وسايغو كاورو. تُنتج بعض طفرات جين القنفذ أجنةً ذات شكل غير طبيعي، قصيرة وسميكة بشكل غير معتاد مقارنةً بأجنة النوع البري . دُرست وظيفة جين قطبية قطاع القنفذ من حيث تأثيره على التوزيع القطبي الطبيعي لحراشف الجلد في اليرقات، بالإضافة إلى خصائص زوائد الحشرات البالغة كالأرجل والقرون الاستشعارية. [ 7 ] وبدلاً من النمط الطبيعي للحراشف، تميل يرقات طفرات جين القنفذ إلى امتلاك "حقول كثيفة" من الحراشف (الشكل 1). وقد استُلهم اسم " القنفذ " من مظهر اليرقات القصيرة "الشعرية".

ذبابة الفاكهة

الشكل 2. إنتاج مثبط النسخ CiR عندما لا يرتبط Hh بـ Patched . في الرسم التخطيطي، يمثل الحرف "P" الفوسفات .
الشكل 3. عندما يرتبط Hh بـ Patched (PTCH)، يصبح بروتين Ci قادرًا على العمل كعامل نسخ في النواة.

الآلية

تُعبّر خلايا الحشرات عن عامل النسخ Cubitus interruptus (Ci) كامل الحجم ذي أصابع الزنك ، والذي يُشكّل مُركّباً مع البروتين الشبيه بالكينيسين Costal-2 (Cos2) ويتمركز في السيتوبلازم مُرتبطاً بالأنيبيبات الدقيقة الخلوية (الشكل 2). يستهدف مُركّب SCF بروتين Ci كامل الطول (155 كيلو دالتون) للانقسام المُعتمد على البروتيازوم ، مما يُنتج شظية (CiR) بوزن 75 كيلو دالتون. يتراكم CiR في الخلية وينتشر إلى النواة ، حيث يعمل كمُثبّط مُشارك لجينات Hedgehog ( Hh ) المُستهدفة. [ 8 ] تشمل الخطوات المؤدية إلى تحلل بروتين Ci فسفرة بروتين Ci بواسطة العديد من كينازات البروتين ؛ PKA و GSK3β و CK1 (الشكل 2). [ 9 ] يُعدّ بروتين Slimb في ذبابة الفاكهة جزءاً من مُركّب SCF الذي يستهدف البروتينات لعملية اليوبيكويتين . يرتبط Slimb ببروتين Ci المفسفر .

في غياب بروتين Hh (الشكل 3)، يعمل بروتين غشائي سطحي يُسمى Patched (PTCH) على منع التعبير العالي ونشاط مستقبل غشائي ذي سبعة نطاقات [ 10 ] يُسمى Smoothened (SMO). يتميز Patched بتشابه تسلسلي مع بروتينات النقل الغشائي المعروفة. عند وجود Hh خارج الخلية (الشكل 3)، يرتبط بـ Patched ويُثبّطه، مما يسمح بتراكم Smoothened وتثبيط التحلل البروتيني لبروتين Ci. من المرجح أن تتضمن هذه العملية تفاعلًا مباشرًا بين Smoothened وCostal-2، وقد تتضمن عزل المركب الحاوي على بروتين Ci في نطاق دقيق حيث تتعطل الخطوات المؤدية إلى تحلل بروتين Ci. [ 8 ] الآلية التي يؤدي بها ارتباط Hh بـ Patched إلى زيادة مستويات Smoothened غير واضحة (الخطوة 1 في الشكل 3). بعد ارتباط Hh بـ Patched، ترتفع مستويات Smoothened بشكل كبير عن المستوى الموجود في الخلايا عندما لا يكون Patched مرتبطًا بـ Hh. [ 11 ] وقد أشير إلى أن فسفرة بروتين Smoothened تلعب دورًا في تنظيم مستويات بروتين Smoothened المعتمد على مسار إشارات Hedgehog. [ 12 ]

في الخلايا التي تحتوي على بروتين Patched مُنشَّط بواسطة مسار Hh (الشكل 3)، يتراكم بروتين Ci السليم في سيتوبلازم الخلية، بينما تنخفض مستويات CiR، مما يسمح بنسخ بعض الجينات مثل decapentaplegic (dpp، وهو أحد أفراد عائلة عامل نمو BMP ). أما بالنسبة لجينات أخرى مُنظَّمة بواسطة مسار Hh، فإن التعبير عنها لا يتطلب فقط فقدان CiR، بل يتطلب أيضًا التأثير الإيجابي لبروتين Ci غير المُنشطر كمُنشِّط للنسخ . [ 9 ] يُعدّ بروتين Costal-2 مهمًا عادةً لاحتواء بروتين Ci في السيتوبلازم، ولكن تفاعل Smoothened مع Costal-2 يسمح لبعض بروتين Ci السليم بالانتقال إلى النواة. بروتين Fused في ذبابة الفاكهة (Fu في الشكل 3) هو كيناز بروتيني يرتبط بـ Costal-2. يستطيع Fused تثبيط Suppressor of Fused (SUFU)، الذي يتفاعل بدوره مع Ci لتنظيم نسخ الجينات في بعض أنواع الخلايا. [ 13 ]

دور

الشكل 4. التفاعلات بين وينغليس وهيدجهوغ

يؤدي بروتين هيدجهوج أدوارًا في نمو أجزاء جسم اليرقة وتكوين زوائد البالغين. أثناء تكوين أجزاء الجسم في جنين ذبابة الفاكهة النامي ، يمكن لشرائط من الخلايا التي تُصنّع عامل النسخ إنجريلد أن تُعبّر أيضًا عن بروتين الإشارة بين الخلايا هيدجهوج (باللون الأخضر في الشكل 4). لا يستطيع هيدجهوج التحرك بحرية بعيدًا عن الخلايا التي تُنتجه، لذا فهو يُنشّط شريطًا رقيقًا من الخلايا المجاورة للخلايا المُعبّرة عن إنجريلد فقط. عند عمله بهذه الطريقة الموضعية، يعمل هيدجهوج كعامل نظير صماوي . الخلايا الموجودة على جانب واحد فقط من الخلايا المُعبّرة عن إنجريلد هي القادرة على الاستجابة لهيدجهوج بعد تفاعله مع بروتين المستقبل باتشد (باللون الأزرق في الشكل 4).

تقوم الخلايا التي تحتوي على مستقبل Patched المُنشَّط بواسطة Hh بتخليق بروتين Wingless (باللون الأحمر في الشكل 4). إذا تم تعديل جنين ذبابة الفاكهة بحيث ينتج Hh في جميع خلاياه، فإن جميع الخلايا المؤهلة تستجيب وتُشكِّل شريطًا أوسع من الخلايا المُعبِّرة عن Wingless في كل قطعة. يحتوي جين Wingless على منطقة تنظيم نسخية في الجزء العلوي من الجين ترتبط بعامل النسخ Ci بطريقة تعتمد على Hh، مما يؤدي إلى زيادة نسخ جين Wingless (التفاعل 2 في الشكل 3) في شريط من الخلايا المجاورة لشريط الخلايا المُنتجة لـ Hh. [ 14 ]

يعمل بروتين Wingless كإشارة خارج خلوية، ويُحدد نمط صفوف الخلايا المتجاورة عن طريق تنشيط مستقبل Frizzled الموجود على سطح الخلية . يؤثر Wingless على الخلايا المُعبرة عن جين engrailed لتثبيت شرائط التعبير عن هذا الجين. ينتمي Wingless إلى عائلة Wnt من بروتينات الإشارة بين الخلايا. تعمل الإشارة المتبادلة بين Hedgehog وWingless على تثبيت الحدود بين القطع الفرعية (الشكل 4، أعلى). تُحدد تأثيرات Wingless وHedgehog على شرائط الخلايا الأخرى في كل قطعة شفرة موضعية تُفسر السمات التشريحية المميزة على طول المحور الأمامي الخلفي للقطع. [ 15 ]

يُطلق على بروتين Wingless اسم "wingless" نسبةً إلى النمط الظاهري لبعض طفرات ذبابة الفاكهة التي تحمل هذا الاسم. يعمل بروتين Wingless مع بروتين Hedgehog خلال عملية التحول لتنسيق تكوين الأجنحة. يُعبَّر عن بروتين Hedgehog في الجزء الخلفي من أطراف ذبابة الفاكهة النامية . كما يشارك بروتين Hedgehog في تنسيق نمو العين والدماغ والغدد التناسلية والأمعاء والقصبة الهوائية. وقد رُبط انخفاض مستوى بروتين Hedgehog بانخفاض نمو العين في البرمائيات Gammarus minus . [ 16 ]

الديدان الحلقية

يشارك بروتين هيدجهوج أيضًا في عملية تقسيم الجسم في الديدان الحلقية؛ ولأن التطور المتوازي يبدو غير مرجح، فإن هذا يشير إلى أصل مشترك لتقسيم الجسم بين الشعبتين. [ 17 ] في حين أن بروتين هيدجهوج لا يحفز تكوين القطع، إلا أنه يبدو أنه يعمل على تثبيت الحقول المقسمة بمجرد ظهورها. [ 17 ]

الفقاريات

الآلية

الشكل 5. نظرة عامة على إشارات سونيك هيدجهوج .

يُعدّ بروتين سونيك هيدجهوج (SHH) أكثر الليجاندات دراسةً في مسار الإشارات لدى الفقاريات. وقد تمّ التوصل إلى معظم المعلومات المعروفة عن إشارات هيدجهوج من خلال دراسة SHH. يُترجم هذا البروتين كطليعة بروتينية بوزن جزيئي يبلغ حوالي 45 كيلو دالتون، ويخضع لمعالجة ذاتية التحفيز (العملية "1" في الشكل 5) لإنتاج نطاق إشارة طرفي أميني بوزن جزيئي يبلغ حوالي 20 كيلو دالتون (يُشار إليه بـ SHH-N)، ونطاق طرفي كربوكسيلي بوزن جزيئي يبلغ حوالي 25 كيلو دالتون ، دون دور إشاري معروف. أثناء عملية الانقسام، تُضاف جزيئة كوليسترول إلى الطرف الكربوكسيلي للنطاق الطرفي الأميني، [ 18 ] وهو ما يُشارك في نقل الليجاند وإفرازه وتفاعله مع المستقبلات. يستطيع SHH إرسال الإشارات بطريقة ذاتية الإفراز ، مما يؤثر على الخلايا التي يُنتج فيها. يتطلب الإفراز وما يتبعه من إشارات هيدجهوج جارية الإفراز مشاركة بروتين ديسباتشد (DISP) (العملية "2" في الشكل 5).

عندما يصل بروتين SHH إلى الخلية المستهدفة، يرتبط بمستقبل Patched-1 (PTCH1) (العملية "3" في الشكل 5، الجزيء الأزرق). في غياب الرابط، يثبط PTCH1 بروتين Smoothened (SMO)، وهو بروتين يقع في مسار الإشارات الخلوية (العملية "4"). وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن SMO يُنظَّم بواسطة جزيء صغير، ويتحكم PTCH في تموضعه الخلوي. [ 19 ] يُظهر PTCH1 تشابهًا بنيويًا مع بروتين NPC1 (مرض نيمان-بيك ، النوع C1 )، المعروف بقدرته على نقل الجزيئات المحبة للدهون عبر الغشاء. [ 20 ] يحتوي PTCH1 على نطاق استشعار الستيرول (SSD)، والذي ثبتت أهميته في تثبيط نشاط SMO. [ 21 ] تشير إحدى النظريات الحالية إلى أن PTCH يُنظِّم SMO عن طريق إزالة الأوكسيستيرولات منه. يعمل بروتين PTCH كمضخة ستيرول ويزيل الأوكسيستيرولات التي تم إنتاجها بواسطة إنزيم 7-ديهيدروكوليسترول ريدوكتاز . [ 22 ] عند ارتباط بروتين Hh أو حدوث طفرة في نطاق SSD لبروتين PTCH، يتم إيقاف عمل المضخة مما يسمح للأوكسيستيرولات بالتراكم حول SMO.

مسار تنظيمي مقترح لـ Smo عبر Hedgehog و Ptch1

يُتيح تراكم الستيرولات لبروتين SMO أن يصبح نشطًا أو يبقى على الغشاء لفترة أطول. وتدعم هذه الفرضية وجود عدد من الجزيئات الصغيرة المُنشطة والمثبطة لهذا المسار والتي تعمل على بروتين SMO. يؤدي ارتباط بروتين SHH إلى إزالة تثبيط بروتين SMO، مما يُحفز عوامل النسخ GLI ( العملية "5"): المُنشطان Gli1 و Gli2 والمُثبط Gli3 . لا يزال تسلسل الأحداث الجزيئية التي تربط بروتين SMO بعوامل النسخ GLI غير مفهوم تمامًا. يتراكم بروتين GLI المُنشط في النواة (العملية "6") ويتحكم في نسخ جينات هدف Hedgehog (العملية "7"). وقد أُفيد مؤخرًا أن بروتين PTCH1 يُثبط نسخ جينات هدف Hedgehog من خلال آلية مستقلة عن بروتين Smoothened . [ 23 ]

بالإضافة إلى PTCH1، تمتلك الثدييات مستقبلًا آخر من عائلة مستقبلات القنفذ، وهو PTCH2، الذي تتطابق تسلسلاته مع PTCH1 بنسبة 54%. [ 24 ] ترتبط جميع مستقبلات القنفذ الثلاثة لدى الثدييات بكلا المستقبلين بتقارب مماثل ، لذا لا يستطيع PTCH1 وPTCH2 التمييز بين الروابط. ومع ذلك، فهي تختلف في أنماط التعبير الجيني. يُعبَّر عن PTCH2 بمستويات أعلى بكثير في الخصية ، ويتوسط إشارات القنفذ الصحراوي هناك. [ 24 ] ويبدو أن له دورًا مختلفًا في مسار الإشارات اللاحقة عن PTCH1. في غياب ارتباط الرابط ، تنخفض قدرة PTCH2 على تثبيط نشاط SMO. [ 25 ] علاوة على ذلك، لا يؤدي فرط التعبير عن PTCH2 إلى استبدال PTCH1 المتحور في سرطان الخلايا القاعدية . [ 26 ]

في اللافقاريات، كما هو الحال في ذبابة الفاكهة ، يؤدي ارتباط بروتين هيدجهوج بمستقبل PTCH إلى استدخال الليجاند وعزله. [ 27 ] ونتيجةً لذلك، يؤدي مرور بروتين هيدجهوج فوق حقل استقبال يُعبّر عن المستقبل في الكائن الحي إلى إضعاف الإشارة، وهو تأثير يُعرف باسم التضاد المعتمد على الليجاند (LDA). وعلى عكس ذبابة الفاكهة ، تمتلك الفقاريات مستوىً آخر من تنظيم بروتين هيدجهوج من خلال التضاد المعتمد على الليجاند (LDA) بوساطة البروتين المتفاعل مع هيدجهوج 1 (HHIP1). يقوم HHIP1 أيضًا بعزل ليجاندات هيدجهوج، ولكن على عكس PTCH، ليس له أي تأثير على نشاط SMO. [ 28 ]

دور

الشكل 6. يحدد سونيك هيدجهوج هوية الأصابع في نمو الثدييات.

تؤدي أفراد عائلة بروتينات القنفذ أدوارًا محورية في طيف واسع من العمليات النمائية. [ 15 ] ومن أبرز الأمثلة المدروسة دور بروتين سونيك هيدجهوج خلال نمو أطراف الفقاريات. شكلت التجارب الكلاسيكية [ 29 ] التي أجراها سوندرز وغاسلينغ عام 1968 [ 30 ] على نمو برعم طرف الكتكوت أساس مفهوم المورفوجين . فقد أظهرت هذه التجارب أن هوية أصابع طرف الكتكوت تتحدد بعامل قابل للانتشار تنتجه منطقة النشاط الاستقطابي (ZPA)، وهي منطقة نسيجية صغيرة تقع على الحافة الخلفية للطرف. ويبدو أن نمو الثدييات يتبع النمط نفسه. وقد تبين لاحقًا أن هذا العامل القابل للانتشار هو بروتين سونيك هيدجهوج . مع ذلك، ظلّت آلية تحديد بروتين سونيك هيدجهوج لهوية الأصابع غامضة حتى وقت قريب. وينص النموذج الحالي، الذي اقترحه هارفي وآخرون [ 31 ] ، على أن تركيز بروتين سونيك هيدجهوج ومدة التعرض له يحددان نوع الإصبع الذي سيتطور إليه النسيج في جنين الفأر (الشكل 6).

تنشأ الأصابع الخامس والرابع وجزء من الثالث مباشرةً من خلايا تُعبّر عن بروتين SHH خلال التكوين الجنيني . في هذه الخلايا، يُرسل SHH إشاراته بطريقة ذاتية ، وتتطور هذه الأصابع بشكل صحيح في غياب بروتين DISP، الضروري لانتشار الليجاند خارج الخلية. تختلف هذه الأصابع في مدة استمرار التعبير عن SHH. يتطور الإصبع الخامس، وهو الإصبع الخلفي، من خلايا تُعبّر عن الليجاند لأطول فترة. تُعبّر خلايا الإصبع الرابع عن SHH لفترة أقصر، وخلايا الإصبع الثالث لفترة أقصر من ذلك. يتطور الإصبع الثاني من خلايا تتعرض لتركيزات معتدلة من SHH خارج الخلية. أخيرًا، لا يتطلب تطور الإصبع الأول وجود SHH، وهو، بمعنى ما، البرنامج الافتراضي لخلايا برعم الطرف.

تظل إشارات هيدجهوج مهمة في البالغين. وقد ثبت أن سونيك هيدجهوج يحفز تكاثر الخلايا الجذعية البالغة من أنسجة مختلفة، بما في ذلك الخلايا المكونة للدم الأولية، [ 32 ] والخلايا الجذعية الثديية، [ 33 ] والخلايا الجذعية العصبية . [ 34 ] يُعد تنشيط مسار هيدجهوج ضروريًا لانتقال بصيلة الشعر من مرحلة الراحة إلى مرحلة النمو. [ 35 ] إلا أن هذه الدراسة فشلت بسبب السمية التي لوحظت في النماذج الحيوانية. [ 36 ]

الأمراض البشرية

قد يؤدي اضطراب إشارات مسار هيدجهوج خلال التطور الجنيني، سواءً عن طريق طفرات ضارة أو تناول الأم الحامل لمواد مشوهة للأجنة ، إلى تشوهات نمائية خطيرة. يُعدّ انعدام الدماغ الأمامي (Holoprosencephaly) ، وهو فشل الدماغ الأمامي الجنيني في الانقسام لتكوين نصفي الكرة المخية، حالة نادرة الحدوث، إذ تبلغ نسبتها حوالي حالة واحدة لكل 8000 ولادة حية، وحوالي حالة واحدة لكل 200 حالة إجهاض تلقائي لدى البشر، ويرتبط عادةً بطفرات في الجينات المشاركة في مسار هيدجهوج، بما في ذلك SHH و PTCH . [ 37 ] أما انعدام العين (Cyclopia) ، وهو أحد أخطر عيوب انعدام الدماغ الأمامي ، فينتج عن تناول الأم الحامل لمثبط المسار، السيكلوبامين . [ 38 ]

يُعتقد أن تنشيط مسار إشارات هيدجهوج يلعب دورًا في تطور السرطانات في مختلف الأعضاء، بما في ذلك الدماغ والرئة والغدة الثديية والبروستاتا والجلد . ويُعد سرطان الخلايا القاعدية ، وهو أكثر أنواع السرطانات الخبيثة شيوعًا ، الأكثر ارتباطًا بإشارات هيدجهوج. وقد تم تحديد طفرات فقدان الوظيفة في جين باتشد وطفرات تنشيط في جين سموثند لدى مرضى هذا المرض. [ 39 ] من المحتمل أن يؤدي التنشيط غير الطبيعي لهذا المسار إلى تطور المرض من خلال تحويل الخلايا الجذعية البالغة إلى خلايا جذعية سرطانية تُنتج الورم. ويأمل باحثو السرطان أن توفر مثبطات محددة لإشارات هيدجهوج علاجًا فعالًا لمجموعة واسعة من الأورام الخبيثة. [ 40 ] إن العلاقة بين مسار إشارات هيدجهوج وتطور السرطان معقدة للغاية. ومع ذلك، من الواضح أن التنشيط غير الطبيعي لإشارات هيدجهوج يؤدي إلى نمو الخلايا السرطانية وانتشارها وغزوها للأنسجة المجاورة. [ 41 ] بالإضافة إلى دوره في تطور السرطانات ، قد يساهم مسار هيدجهوج أيضًا في أمراض الجهاز التنفسي الرئيسية مثل التليف الرئوي . [ 42 ] ومرض الانسداد الرئوي المزمن . [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

استهداف مسار القنفذ

الطريقة الأكثر شيوعًا لاستهداف هذا المسار هي تعديل SMO. وقد ثبت بالفعل أن مضادات ومنشطات SMO تؤثر على تنظيم المسار في المراحل اللاحقة. تتوفر العديد من مثبطات مسار إشارات Hedgehog لعلاج السرطان، مثل فيسموديجيب وسونيديجيب. تُعتبر هذه الأدوية علاجات واعدة للسرطان، خاصةً للمرضى الذين يعانون من سرطانات مقاومة أو متقدمة. تمثل مثبطات SMO علاجًا محتملاً لبعض أنواع السرطان. ومع ذلك، نظرًا للآثار الجانبية الضارة والسامة المحتملة لمثبطات SMO، وعدم تحديد سلامتها لدى الأطفال، والأدلة على أن بعض المرضى يُطورون مقاومة لمثبطات SMO، فإن هناك حاجة إلى فئات جديدة من الأدوية. [ 41 ] تُعد عوامل استهداف SMO الأكثر تقدمًا سريريًا هي تلك التي تُنافس السيكلوبامين . كما ثبت أن إيتراكونازول (سبورانوكس) يستهدف SMO من خلال آلية تختلف عن السيكلوبامين وفيسموديجيب . [ 46 ] يثبط الإيتراكونازول (ITZ) إنزيم SMO في وجود طفرات تُكسب مقاومةً للفيزموديجيب ومضادات السيكلوبامين التنافسية الأخرى ، مثل IPI-926 وLDE-225 من نوفارتس. [ 47 ] تُعد الأجسام المضادة لـ PTCH [ 48 ] وGli3 (5E1) [ 49 ] أيضًا وسيلةً لتنظيم هذا المسار. وقد استُخدم مُؤثرٌ نهائي ومنشط نسخ قوي، وهو siRNA Gli1، لتثبيط نمو الخلايا وتعزيز الاستماتة الخلوية. [ 50 ] كما ثبت أن ثلاثي أكسيد الزرنيخ ( Trisenox ) يُثبط إشارات هيدجهوج عن طريق التدخل في وظيفة Gli ونسخه. [ 51 ] [ 52 ]

تم تحديد العديد من العوامل البيئية المؤثرة على إشارات Hedgehog، والتي تُشكل مخاطر صحية أو نمائية محتملة. وقد ثبت أن القلويدات الغذائية الموجودة في الطماطم (توماتودين) [ 53 ] ، والبطاطا (سولانيدين) [ 53 ] ، والخضراوات الباذنجانية كالفلفل والباذنجان (سولاسودين) [ 53 ] ، والكركم (كركمين) [ 54 ] ، تُثبط عمل SMO وتُعطل إشارات Hedgehog. إضافةً إلى ذلك، يمكن لبعض الملوثات البيئية أن تُعيق إشارات Hedgehog. يُعدّ بيبرونيل بوتوكسيد (PBO) مُضافًا شبه اصطناعي للمبيدات الحشرية، طُوّر في أربعينيات القرن الماضي، ويوجد في آلاف المنتجات المنزلية والزراعية [ 55 ] . على الرغم من استخدامه الواسع النطاق، لم تُكتشف قدرة PBO على تثبيط إشارات Hedgehog والعمل كمُشوه قوي للأجنة إلا مؤخرًا [ 56 ] [ 57 ] .

انتشار السرطان

يؤدي تنشيط مسار Hedgehog إلى زيادة في التعبير عن بروتين Snail وانخفاض في E-cadherin والوصلات المحكمة . [ 58 ]

تنظيم الورم

يؤدي تنشيط مسار Hedgehog إلى زيادة عوامل تكوين الأوعية الدموية (أنجيوبويتين-1 وأنجيوبويتين-2)، [ 59 ] والسيكلينات (سيكلين D1 وسيكلين B1)، [ 60 ] والجينات المضادة للاستماتة، وانخفاض جينات الاستماتة (Fas). [ 61 ] يرتبط خلل أو تنشيط مسار إشارات Hedgehog بتشوهات النمو والسرطانات، بما في ذلك متلازمة الورم القاعدي للخلايا (BCNS)، وسرطان الخلايا القاعدية (BCC)، وأورام الأرومة النخاعية (MBs)، وساركوما العضلات المخططة، والأورام السحائية. ويرتبط ما يقرب من ثلث الأورام الخبيثة بالتنشيط غير الطبيعي لمسار Hedgehog. توجد ثلاث آليات مقترحة لتفعيل إشارات Hh غير الطبيعية في أنواع السرطان المختلفة: النوع الأول يتضمن إشارات مستقلة عن الربيطة نتيجة طفرات في Smo أو منظمات سلبية، والنوع الثاني يتضمن إشارات ذاتية/مجاورة تعتمد على الربيطة مع فرط التعبير عن ربيطة Hh، والنوع الثالث يتضمن إشارات جارية تعتمد على الربيطة بين الخلايا السرطانية والخلايا السدوية. يمكن أن تؤدي هذه الاختلالات في مسار Hh إلى تكاثر الخلايا السرطانية وبقائها ووجود الخلايا الجذعية السرطانية، مما يساهم في بدء الورم وتطوره. [ 62 ]

التجارب السريرية

تطور

الشكل 7. العلاقة التطورية لروابط القنفذ (استنادًا إلى Ingham و McMahon، 2001).

تمتلك الرميحات ، وهي من الحبليات البدائية ، نظيرًا واحدًا فقط لجين Hedgehog في ذبابة الفاكهة (الشكل 7). أما الفقاريات، فلديها العديد من روابط Hedgehog التي تندرج ضمن ثلاث مجموعات فرعية: الصحراوية ، والهندية ، والصوتية ، ويمثل كل منها جين ثديي واحد. ويعود ذلك إلى جولتين من تضاعف الجينوم الكامل حدثتا في المراحل المبكرة من تاريخ تطور الفقاريات. [ 65 ] كان من شأن هاتين الجولتين أن تُنتجا أربعة جينات متماثلة، لا بد أن أحدها قد فُقد. وتُعد روابط Hedgehog الصحراوية الأقرب صلةً بجين Hedgehog في ذبابة الفاكهة . وقد حدثت تضاعفات جينية إضافية في بعض الأنواع [ 15 ] مثل سمكة الزيبرا (Danio rerio) ، التي تمتلك جينًا إضافيًا من روابط Hedgehog يُسمى tiggywinkle ضمن المجموعة الصوتية . وقد كيّفت سلالات الفقاريات المختلفة روابط Hedgehog مع عمليات نمو فريدة. فعلى سبيل المثال، يشارك نظير جين القنفذ المخطط X.laevis في تجديد أطراف السمندل . [ 66 ]

خضع جين shh لتطور متسارع في سلالة الرئيسيات المؤدية إلى الإنسان. [ 67 ] يفترض دوروس وآخرون أن هذا سمح بتنظيم أكثر تعقيدًا للبروتين، وربما لعب دورًا في زيادة حجم وتعقيد الدماغ البشري.

تُظهر عائلة مستقبلات WNT من نوع Frizzled تشابهًا تسلسليًا مع بروتين Smoothened . [ 68 ] ويبدو أن Smoothened عضوٌ مُختلف وظيفيًا في عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR). وقد تمت مراجعة أوجه تشابه أخرى بين مساري إشارات WNT وHh. [ 69 ] لاحظ نوس أن "نظام الإشارات القائم على البروتينات المُعدّلة بالدهون وناقلات الغشاء المُحددة نظامٌ قديم، وربما كان هو النظام المؤسس لأنظمة إشارات Wnt وHh".

أُشير إلى أن إشارات ما بعد جين Smoothened في اللافقاريات والفقاريات قد تباينت بشكل ملحوظ. [ 70 ] وقد تعزز دور مثبط Fused (SUFU) في الفقاريات مقارنةً بذبابة الفاكهة، حيث يكون دوره ثانويًا نسبيًا. ويُعدّ بروتين Costal-2 ذا أهمية خاصة في ذبابة الفاكهة . أما بروتين كيناز Fused فهو مُنظِّم لـ SUFU في ذبابة الفاكهة ، ولكنه قد لا يلعب دورًا في مسار Hh في الفقاريات. [ 71 ] وفي الفقاريات، ارتبطت إشارات Hh ارتباطًا وثيقًا بنمو الأهداب . [ 72 ]

يُلاحظ تطور ملحوظ على مستوى النطاقات في عائلة بروتينات هيدجهوج، وتحديدًا النطاق الطرفي الأميني (Hedge) والنطاق الطرفي الكربوكسيلي (Hog)، واللذان تم دمجهما لاحقًا في وحدة نسخ واحدة. [ 73 ] [ 74 ] يحتوي نطاق Hog على تسلسل يُسمى Hint (Hedgehog INTein)، وهو مشابه في تسلسله ووظيفته للإنترينات البكتيرية والفطرية . [ 75 ] يوجد نطاق Hog في العديد من فروع حقيقيات النوى، مثل الطحالب الحمراء، والحزازيات، والديناصورات السوطية ، والجاكوبيات ، وغيرها من حقيقيات النوى وحيدة الخلية. [ 76 ] تحتوي السوطيات الطوقية على جين يُسمى hoglet، والذي يُشفّر أيضًا نطاق Hog الطرفي الكربوكسيلي لبروتين هيدجهوج. مع ذلك، لا تحتوي السوطيات الطوقية وحقيقيات النوى الدنيا على أي مناطق مشابهة لنطاق hedge، مما يُشير إلى أن hog قد تطور أولًا. [ 75 ] [ 76 ] تمتلك الإسفنجيات بروتينات شبيهة ببروتينات الهيدج (تُسمى هيدجلينج) وبروتينات شبيهة ببروتينات هوج، لكنها توجد كوحدتين نسخيتين منفصلتين تمامًا. [ 73 ] [ 74 ] تحتوي اللاسعات على جينات هيدجلينج وهوج، ولكنها تمتلك أيضًا جين هيدجهوج كامل، مما يشير إلى أن هيدج وهوج اندمجا في هيدجهوج بعد السلف المشترك الأخير للإسفنجيات واللاسعات. [ 74 ]

لا تحتوي ثنائيات التناظر على جينات Hedgeling، مما يشير إلى فقدانها بالحذف قبل انفصال هذا الفرع عن باقي الحيوانات متعددة الخلايا. [ 3 ] مع ذلك، توجد جينات تحتوي على نطاق Hog بدون نطاق Hedge في العديد من سلالات ثنائيات التناظر. وتوجد هذه الجينات في اللوفوتروكوزوا والديدان الأسطوانية . [ 77 ] كما توجد جينات شبيهة بـ Hedgehog، ونظيران لـ Patched، وجينات ذات صلة بـ Patched في دودة C. elegans . [ 78 ] [ 79 ] وقد ثبت أن هذه الجينات تشفر بروتينات لها أدوار في نمو C. elegans . [ 78 ] [ 79 ] في حين احتفظت ديدان Enoplea الخيطية ببروتين Hedgehog الأصلي، فقدت ديدان Chromadoreans بروتين Hedgehog النموذجي، وطورت بدلاً منه مجموعة موسعة من 61 جينًا متماثلًا جزئيًا متباينًا ذات نطاقات طرفية N جديدة مرتبطة ببروتين Hog. [ 76 ] [ 77 ] صُنفت هذه النطاقات الطرفية N المرتبطة ببروتين Hog في C. elegans لاحقًا، بدءًا بـ Warthog (WRT) وGroundhog (GRD)، ثم Ground-like (GRL) وQuahog (QUA). [ 78 ] [ 79 ] فقدت C. elegans ، إلى جانب أنواع أخرى من الديدان الخيطية، مستقبل البروتين المقترن بالبروتين G Smoothened. [ 78 ] [ 79 ]

يُفترض أن الأصل النهائي لمسار إشارات Hedgehog هو مسار تنظيمي بكتيري للهوبانويدات ، وهي مكونات دهنية شائعة في البكتيريا، وتُعد نظائر هيكلية للستيرويدات . [ 80 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 جاميسون سي، مارتينيلي جي، بابايانيديس سي، كورتيس جي إي (سبتمبر 2020). "مثبطات مسار هيدجهوج : فئة علاجية جديدة لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد" . اكتشاف سرطان الدم . 1 (2): 134-145 . doi : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0007 . PMC 8447269. PMID 34661144 .  
  2. ↑ كيمبال جيه دبليو (18 فبراير 2008). "مسار إشارات هيدجهوج" . صفحات كيمبال لعلم الأحياء . مؤرشف من الأصل في 26 يونيو 2008.
  3. 1 2 إنجام، ب. و.، ناكانو، ي.، سيجر، س. (يونيو 2011). "آليات ووظائف إشارات هيدجهوج عبر الحيوانات متعددة الخلايا". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 12 (6): 393-406 . doi : 10.1038/nrg2984 . PMID 21502959. S2CID 33769324 .  
  4. ↑ نوسلين-فولهارد سي، فيشاوس إي (أكتوبر 1980). "طفرات تؤثر على عدد القطع واستقطابها في ذبابة الفاكهة". مجلة نيتشر . 287 (5785): 795-801 . Bibcode : 1980Natur.287..795N . doi : 10.1038/287795a0 . PMID 6776413. S2CID 4337658 .  
  5. ↑ آرثر دبليو (فبراير 2002) . "الإطار المفاهيمي الناشئ لعلم الأحياء التطوري النمائي". مجلة نيتشر . 415 (6873): 757-764 . Bibcode : 2002Natur.415..757A . doi : 10.1038/415757a . PMID 11845200. S2CID 4432164 .  
  6. ↑ جائزة نوبل لعام 1995 لاكتشاف التحكم الجيني في التطور الجنيني المبكر
  7. ↑ موهلر ج (ديسمبر 1988). "متطلبات جين هيدجهوج، وهو جين قطبية قطاعية، في تشكيل نمط بشرة اليرقات والبالغات في ذبابة الفاكهة" . علم الوراثة . 120 (4): 1061-1072 . doi : 10.1093/genetics/120.4.1061 . PMC 1203569. PMID 3147217 .  
  8. 1 2 كولينز آر تي، كوهين إس إم (مايو 2005). "فحص جيني في ذبابة الفاكهة لتحديد مكونات جديدة لمسار إشارات هيدجهوج" . علم الوراثة . 170 (1): 173-184 . doi : 10.1534/genetics.104.039420 . PMC 1449730. PMID 15744048 .  
  9. 1 2 لوم إل، بيتشي بي إيه (يونيو 2004). "شبكة استجابة القنفذ: أجهزة الاستشعار، والمفاتيح، والموجهات". مجلة ساينس . 304 (5678): 1755-1759 . رمز Bibcode : 2004Sci...304.1755L . CiteSeerX 10.1.1.476.3902 . doi : 10.1126/science.1098020 . PMID 15205520. S2CID 13949436 .   
  10. ↑ تشين وآخرون (ديسمبر 2004). "الاستيعاب الداخلي المعتمد على النشاط لبروتين سموثيند بوساطة بيتا-أريستين 2 وGRK2". مجلة ساينس . 306 (5705): 2257-2260 . Bibcode : 2004Sci...306.2257C . doi : 10.1126/science.1104135 . PMID 15618519. S2CID 12823611 .   
  11. ↑ ألسيدو ج، زو ي، نول م (أغسطس 2000). "التنظيم ما بعد النسخي لجين Smoothened هو جزء من آلية تصحيح ذاتي في نظام إشارات Hedgehog" . الخلية الجزيئية . 6 (2): 457-465 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)00044-7 . PMID 10983991 . 
  12. ↑ أبيونيشيف إس، كاتانايفا إن إم، ماركس إس إيه، كالديرون دي، توملينسون إيه (يناير 2005). "مواقع فسفرة بروتين Smoothened في ذبابة الفاكهة ضرورية لنقل إشارة Hedgehog". مجلة Nature Cell Biology . 7 (1): 86-92 . doi : 10.1038/ncb1210 . PMID 15592457. S2CID 5958856 .  
  13. ↑ هو كيه إس، سوياما كيه، فيش إم، سكوت إم بي (مارس 2005). "التنظيم التفاضلي لنسخ جينات هدف Hedgehog بواسطة Costal2 وSuppressor of Fused" . التطور . 132 (6): 1401-1412 . doi : 10.1242/dev.01689 . PMID 15750186 . 
  14. ↑ فون أولين تي، ليسينغ دي، نوس آر، هوبر جيه إي (مارس 1997). "إشارات هيدجهوج تنظم النسخ عبر كيوبيتوس إنترابتوس، وهو بروتين رابط للحمض النووي ذو تسلسل محدد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (6): 2404-2409 . Bibcode : 1997PNAS...94.2404V . doi : 10.1073/pnas.94.6.2404 . PMC 20100. PMID 9122207 .  
  15. 1 2 3 إنجام، ب. و.، وماكماهون، أ. ب. (ديسمبر 2001). "إشارات هيدجهوج في نمو الحيوانات: نماذج ومبادئ" . الجينات والتطور . 15 (23): 3059-3087 . doi : 10.1101/gad.938601 . PMID 11731473 . 
  16. ↑ أسبيراس، أ. س.، براساد، ر.، فونغ، د. و.، كارليني، د. ب.، أنجيليني، د. ر. (مايو 2012). "انخفاض متوازٍ في التعبير عن جين نمو العين hedgehog في مجموعات كهفية منفصلة من البرمائيات Gammarus minus". مجلة علم الأحياء التطوري . 25 (5): 995-1001 . doi : 10.1111/j.1420-9101.2012.02481.x . PMID 22462461. S2CID 37541721 .  
  17. 1 2 دراي ن، تيسمار-رايبل ك، لو غوار م، فيبير ل، كريستودولو ف، شيباني ك، وآخرون . (يوليو 2010). "إشارات هيدجهوج تنظم تكوين القطع في دودة بلاتينيريس الحلقية" . مجلة ساينس . 329 (5989): 339-342 . Bibcode : 2010Sci...329..339D . doi : 10.1126/science.1188913 . PMC 3182550. PMID 20647470 .   
  18. ↑ بانافالي، ن. ك. (مارس 2020). "آلية تعديل الكوليسترول لربيطة هيدجهوج" . مجلة الكيمياء الحاسوبية . 41 (6): 520-527 . Bibcode : 2020JCoCh..41..520B . doi : 10.1002/jcc.26097 . PMID : 31823413 . 
  19. ↑ تايبال جيه، كوبر إم كيه، مايتي تي، بيتشي بي إيه (أغسطس 2002). "يعمل بروتين باتشد كعامل محفز لكبح نشاط بروتين سموثيند". مجلة نيتشر . 418 (6900): 892-897 . Bibcode : 2002Natur.418..892T . doi : 10.1038/nature00989 . PMID 12192414. S2CID 4362029 .  
  20. ↑ ديفيز جيه بي، تشين إف دبليو، إيوانو واي إيه (ديسمبر 2000). "نشاط المضخة الجزيئية عبر الغشاء لبروتين نيمان-بيك سي 1". مجلة ساينس . 290 (5500): 2295-2298 . رمز Bibcode : 2000Sci...290.2295D . doi : 10.1126/science.290.5500.2295 . PMID 11125140 . 
  21. ↑ ستروت إتش، توماس سي، ناكانو واي، ستارك دي، نيف بي، تايلور إيه إم، إنجام بي دبليو (أبريل 2001). "طفرات في نطاق استشعار الستيرول لبروتين باتشد تشير إلى دور النقل الحويصلي في تنظيم بروتين سموثيند" . علم الأحياء الحالي . 11 (8): 608-613 . Bibcode : 2001CBio...11..608S . doi : 10.1016/S0960-9822(01) 00179-8 . PMID 11369206. S2CID 235311937 .  
  22. ↑ كوركوران، آر. بي.، وسكوت، إم. بي. (مايو 2006). "تحفز الأوكسيستيرولات نقل إشارة سونيك هيدجهوج وتكاثر خلايا الورم النخاعي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (22): 8408-8413 . Bibcode : 2006PNAS..103.8408C . doi : 10.1073/pnas.0602852103 . PMC 1462959. PMID 16707575 .  
  23. ↑ رهنما ف، شيموكاوا ت، لاوث م، فينتا س، كوغرمان ب، تيغلوند س، وآخرون . (فبراير 2006). " تثبيط تنشيط جين GLI1 بواسطة Patched1" . المجلة البيوكيميائية . 394 (الجزء 1): 19-26 . doi : 10.1042/BJ20050941 . PMC 1385998. PMID 16229683 .   
  24. 1 2 كاربنتر د، ستون د.م، براش ج، رايان أ، أرماني م، فرانتز ج، وآخرون . (نوفمبر 1998). "توصيف مستقبلين مُرقعين لعائلة بروتين القنفذ في الفقاريات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (23): 13630-13634 . Bibcode : 1998PNAS...9513630C . doi : 10.1073 / pnas.95.23.13630 . PMC 24870. PMID 9811851 .   
  25. ↑ رهنما ف، توفتغارد ر، زافيروبولوس ب.ج. (مارس 2004). " أدوار متميزة لمتغيرات التضفير PTCH2 في إشارات Hedgehog" . المجلة البيوكيميائية . 378 (الجزء 2): 325-334 . doi : 10.1042/BJ20031200 . PMC 1223965. PMID 14613484 .  
  26. ↑ زافيروبولوس بي جي، أوندين إيه بي، راهنما إف، هولينغسورث آر إي، توفتغارد آر (فبراير 1999). "PTCH2، جين بشري جديد مُعدَّل، يخضع لعملية تضفير بديلة ويتم تنظيمه بشكل تصاعدي في سرطانات الخلايا القاعدية". أبحاث السرطان . 59 (4): 787-792 . PMID 10029063 . 
  27. ↑ إنكاردونا جيه بي، لي جيه إتش، روبرتسون سي بي، إنجا كيه، كابور آر بي، رويلينك إتش (أكتوبر 2000). "البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات لبروتين سونيك هيدجهوج الذائب والمرتبط بالغشاء بواسطة باتشد-1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (22): 12044-12049 . Bibcode : 2000PNAS...9712044I . doi : 10.1073 / pnas.220251997 . PMC 17291. PMID 11027307 .  
  28. ↑ جيونغ جيه، ماكماهون إيه بي (يناير 2005). "يخضع نمو ونمط الأنبوب العصبي لدى الثدييات لتأثيرات التغذية الراجعة المتداخلة جزئيًا لمضادات بروتين هيدجهوج، وهما باتشد 1 وHhip1" . التطور . 132 (1): 143-154 . doi : 10.1242/dev.01566 . PMID 15576403 . 
  29. ↑ ساوندرز، جيه دبليو (أغسطس 1948). "التسلسل القريب-البعيد لأصل أجزاء جناح الكتكوت ودور الأديم الظاهر". مجلة علم الحيوان التجريبي . 108 (3): 363-403 . Bibcode : 1948JEZ...108..363S . doi : 10.1002/jez.1401080304 . PMID 18882505 . 
  30. ↑ ساوندرز، جيه دبليو، وجاسلينج، إم تي (1968). "التفاعلات بين الأديم الظاهر والمتوسط ​​في نشأة تناظر الأطراف". في فليشماير، آر، وبيلينجهام، آر إي (محرران). التفاعلات بين الظهارة والمتوسط . بالتيمور: ويليامز وويلكنز. ص 78-97 . 
  31. ↑ هارفي، ب.د.، شيرز، ب.ج.، نسيم، س.، تيان، هـ.، مكماهون، أ.ب.، تابين، س.ج. (أغسطس 2004). " دليل على وجود تدرج زمني قائم على التوسع لبروتين Shh في تحديد هوية أصابع الفقاريات" . مجلة Cell . 118 (4): 517-528 . Bibcode : 2004Cell..118..517H . doi : 10.1016/j.cell.2004.07.024 . PMID 15315763. S2CID 16280983 .  
  32. ↑ بهاردواج جي، مردوخ بي، وو دي، بيكر دي بي، ويليامز كيه بي، تشادويك كيه، وآخرون . (فبراير 2001). "يحفز بروتين سونيك هيدجهوج تكاثر خلايا الدم البشرية الأولية عبر تنظيم بروتين BMP". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 2 (2): 172-180 . doi : 10.1038/84282 . PMID 11175816. S2CID 27907370 .   
  33. ↑ ليو إس، دونتو جي، مانتل آي دي، باتيل إس، آهن إن إس، جاكسون كيه دبليو، وآخرون . (يونيو 2006). "إشارات هيدجهوج وBmi-1 تنظم التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الثديية البشرية الطبيعية والخبيثة" . أبحاث السرطان . 66 (12): 6063-6071 . doi : 10.1158/ 0008-5472.CAN -06-0054 . PMC 4386278. PMID 16778178 .   
  34. ↑ آن إس، جوينر إيه إل (أكتوبر 2005). "تحليل حيوي للخلايا الجذعية العصبية البالغة الساكنة المستجيبة لبروتين سونيك هيدجهوج". مجلة نيتشر . 437 (7060): 894-897 . Bibcode : 2005Natur.437..894A . doi : 10.1038/nature03994 . PMID 16208373. S2CID 4431022 .  
  35. ↑ بالاديني آر دي، صالح جيه، تشيان سي، شو جي إكس، روبين إل إل (أكتوبر 2005). "تعديل نمو الشعر باستخدام جزيئات صغيرة منشطة لمسار إشارات هيدجهوج" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 125 (4): 638-646 . doi : 10.1111/j.0022-202X.2005.23867.x . PMID 16185261 . 
  36. ↑ http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=123198&p=irol-newsArticle&ID=997941&highlight=
  37. ↑ الوراثة المندلية عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM): انعدام الدماغ الأمامي - 236100
  38. ↑ كيلر، آر. إف. (أكتوبر 1978). "السيكلوبامين والقلويدات الستيرويدية المشوهة للأجنة ذات الصلة: وجودها، وعلاقتها التركيبية، وتأثيراتها البيولوجية". ليبيدز . 13 ( 10): 708-715 . doi : 10.1007/BF02533750 . PMID 723484. S2CID 1119899 .  
  39. ↑ شي جيه، مورون إم، لوه إس إم، رايان إيه، غو كيو، تشانغ سي، وآخرون . (يناير 1998). "تفعيل طفرات Smoothened في سرطان الخلايا القاعدية المتفرق". Nature . 391 (6662): 90–92 . Bibcode : 1998Natur.391...90X . doi : 10.1038/34201 . PMID 9422511. S2CID 205003240 .   
  40. ↑ تشين جيه كيه، تايبال جيه، يونغ كيه إي، مايتي تي، بيتشي بي إيه (أكتوبر 2002). "تعديل نشاط بروتين سموثيند بواسطة جزيئات صغيرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (22): 14071-14076 . Bibcode : 2002PNAS...9914071C . doi : 10.1073/pnas.182542899 . PMC 137838. PMID 12391318 .  
  41. 1 2 سكودا إيه إم، سيموفيتش دي، كارين في، كاردوم في، فرانيتش إس، سيرمان إل (فبراير 2018). " دور مسار إشارات هيدجهوج في السرطان: مراجعة شاملة" . المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 18 (1): 8-20 . doi : 10.17305/bjbms.2018.2756 . PMC 5826678. PMID 29274272 .  
  42. ↑ سيجنا ن، فاروخي موشاي إي، براير س، مارشال-سوم ج، ويمو-ستيرفينو ل، فابر أ، وآخرون . (ديسمبر 2012). "آلية نظام هيدجهوج تتحكم في تمايز الخلايا الليفية العضلية المعتمد على عامل النمو المحول بيتا لدى البشر: دورها في التليف الرئوي مجهول السبب" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 181 (6): 2126-2137 . doi : 10.1016/j.ajpath.2012.08.019 . PMID 23031257 .  
  43. ↑ وانغ سي، دي موشيل إن إس، كريستنسون إس إيه، كاساندراس إم، مون آر، برومويل إيه إن، وآخرون . (أكتوبر 2018). "توسع جين هيدجهوج يُخلّ بالهوية الميزانشيمية ويُحفّز نمطًا ظاهريًا لانتفاخ الرئة" . مجلة التحقيقات السريرية . 128 (10): 4343-4358 . doi : 10.1172/JCI99435 . PMC 6159975. PMID 29999500 .   
  44. ↑ أنسيل ج، بلجاسيمي ر، بيروتين ج م، دياباسانا ز، دوري س، دي وولف م، وآخرون . (أغسطس 2020). " إشارات سونيك هيدجهوج كعلامة حيوية محتملة داخل القصبات في مرض الانسداد الرئوي المزمن" . أبحاث الجهاز التنفسي . 21 (1) 207. doi : 10.1186/s12931-020-01478-x . PMC 7412648. PMID 32767976 .   
  45. ↑ بلجاسيمي ر، لوتشكا إي، أنسيل ج، دياباسانا ز، بيروتين ج م، جيرمان أ، وآخرون . (يناير 2020). " يعتمد تمايز خلايا الظهارة التنفسية على نقص إشارات هيدجهوج في مرض الانسداد الرئوي المزمن" . eBioMedicine . 51 102572. doi : 10.1016/j.ebiom.2019.11.033 . PMC 6931110. PMID 31877414 .   
  46. ↑ كيم جيه، تانغ جيه واي، غونغ آر، كيم جيه، لي جيه جيه، كليمونز كيه في، وآخرون . (أبريل 2010). "إيتراكونازول، مضاد فطري شائع الاستخدام يثبط نشاط مسار هيدجهوغ ونمو السرطان" . خلية السرطان . 17 (4): 388-399 . doi : 10.1016/j.ccr.2010.02.027 . PMC 4039177. PMID 20385363 .   
  47. ↑ كيم جيه، أفتاب بي تي، تانغ جيه واي، كيم دي، لي إيه إتش، رضائي إم، وآخرون (يناير 2013). "يثبط الإيتراكونازول وثلاثي أكسيد الزرنيخ تنشيط مسار Hedgehog ونمو الورم المرتبط بالمقاومة المكتسبة لمضادات Smoothened" . Cancer Cell . 23 (1): 23–34 . doi : 10.1016 / j.ccr.2012.11.017 . PMC 3548977. PMID 23291299 .   
  48. ↑ ناكامورا م، كوبو م، ياناي ك، ميكامي ي، إيكيب م، ناغاي س، وآخرون (2007). "الأجسام المضادة لبروتين باتشد-1 تثبط مسار إشارات هيدجهوج وانتشار سرطان البنكرياس". أبحاث مضادات السرطان . 27 (6أ): 3743-3747 . PMID 17970037 .  
  49. ↑ هانت ر، براغينا أ، دروز م، كاساك ل، تيموسك س، فالكنا أ، وآخرون . (أغسطس 2007). "توليد وتوصيف الجسم المضاد أحادي النسيلة 5E1 للفأر ضد عامل النسخ البشري GLI3". هايبريدوما . 26 (4): 231-240 . doi : 10.1089/hyb.2007.0507 . PMID 17725385 .  
  50. ↑ ستيكا ب، ماس س، رويز إي ألتابا أ (مايو 2005). "التدخل في إشارات HH-GLI يثبط سرطان البروستاتا" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 11 (5): 199-203 . doi : 10.1016/j.molmed.2005.03.004 . PMID 15882606 . 
  51. ↑ بيوشامب إي إم، رينجر إل، بولوت جي، ساجوان كيه بي، هول إم دي، لي واي سي، وآخرون . (يناير 2011). "يُثبّط ثالث أكسيد الزرنيخ نمو خلايا السرطان البشري وتطور الأورام في الفئران عن طريق تثبيط مسار Hedgehog/GLI" . مجلة التحقيقات السريرية . 121 (1): 148-160 . doi : 10.1172/JCI42874 . PMC 3007144. PMID 21183792 .   
  52. ↑ كيم جيه، لي جيه جيه، كيم جيه، غاردنر دي، بيتشي بي إيه (يوليو 2010). "يُثبّط الزرنيخ مسار هيدجهوج عن طريق منع تراكمه في الأهداب وتقليل استقرار المؤثر النسخي Gli2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (30): 13432-13437 . Bibcode : 2010PNAS..10713432K . doi : 10.1073 / pnas.1006822107 . PMC 2922148. PMID 20624968 .  
  53. 1 2 3 ليبينسكي آر جيه، بوشمان دبليو (أغسطس 2010). "تحديد مثبطات إشارات هيدجهوج ذات التعرض البشري ذي الصلة عن طريق فحص الجزيئات الصغيرة" . علم السموم في المختبر . 24 (5). علم السموم في المختبر: 1404-1409 . Bibcode : 2010ToxVi..24.1404L . doi : 10.1016/j.tiv.2010.04.011 . PMC 2891024. PMID 20434536 .  
  54. ↑ الأمين م.ح، شينواري زد، هندراياني إس إف، الهندي ح، الشيل إي، خفاجة واي، وآخرون . (مارس 2010). "الكركمين يمنع مسار إشارات القنفذ الصوتي ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم الأرومي النخاعي". التسرطن الجزيئي . 49 (3): 302-314 . دوى : 10.1002 / mc.20604 . بميد 20025076 . S2CID 31459213 .   
  55. ↑ "قرار أهلية إعادة تسجيل مادة بيبرونيل بوتوكسيد" (ملف PDF) . وكالة حماية البيئة الأمريكية .
  56. ↑ وانغ جيه، لو جيه، موك آر إيه، تشانغ إم، تشاو إس، باراك إل إس، وآخرون . (أغسطس 2012). "مادة بيبرونيل بوتوكسيد، وهي مادة مُعززة للمبيدات الحشرية، تُثبط إشارات هيدجهوج: تقييم المخاطر الكيميائية" . مجلة العلوم السمية . 128 (2): 517-523 . doi : 10.1093/toxsci/kfs165 . PMC 3493191. PMID 22552772 .   
  57. ↑ إيفرسون جيه إل، صن إم آر، فينك دي إم، هاين جي دبليو، ميلبيرغ سي جي، نيلسون كيه إف، وآخرون . (أكتوبر 2019). "تقييم السمية التطورية للتعرض لبيبيرونيل بوتوكسيد الذي يستهدف إشارات سونيك هيدجهوج وتكوين الدماغ الأمامي والوجه في الفأر: دراسة مخبرية وحيوانية " . منظورات الصحة البيئية . 127 (10) 107006. Bibcode : 2019EnvHP.127j7006E . doi : 10.1289/EHP5260 . PMC 6867268. PMID 31642701 .   
  58. ↑ لي إكس، دينغ دبليو، نيل سي دي، بيلي إس كيه، كراوس إم إتش، روبرت جيه إم، لوبو-روبيرت إس إم (يناير 2006). " تحفيز Snail هو استجابة مبكرة لـ Gli1 تحدد كفاءة التحول الظهاري" . Oncogene . 25 (4): 609-621 . doi : 10.1038/sj.onc.1209077 . PMC 1361531. PMID 16158046 .  
  59. ↑ لي إس دبليو، موسكويتز إم إيه، سيمز جيه آر (مارس 2007). "ينظم بروتين سونيك هيدجهوج عكسيًا التعبير عن أنجيوبويتين-1 وأنجيوبويتين-2 في الخلايا الليفية" . المجلة الدولية للطب الجزيئي . 19 (3): 445-451 . doi : 10.3892/ijmm.19.3.445 . PMID 17273793 . 
  60. ↑ أدولف سي، هيذرينغتون آر، إليس تي، واينرايت بي (فبراير 2006). "يعمل بروتين Patched1 كحارس بوابة من خلال تعزيز تقدم دورة الخلية" . أبحاث السرطان . 66 (4): 2081-2088 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-2146 . PMID 16489008 . 
  61. أثار م، لي س، تانغ إكس، تشي إس، تشانغ إكس، كيم إيه إل، وآخرون . (أكتوبر 2004). "تثبيط إشارات سموثيند يمنع سرطان الخلايا القاعدية الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية ب من خلال تنظيم التعبير عن فاس والاستماتة الخلوية" . أبحاث السرطان . 64 (20): 7545-7552 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1393 . PMID 15492281 .  
  62. ↑ سكودا إيه إم، سيموفيتش دي، كارين في، كاردوم في، فرانيتش إس، سيرمان إل (فبراير 2018). " دور مسار إشارات هيدجهوج في السرطان: مراجعة شاملة" . المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 18 (1): 8-20 . doi : 10.17305/bjbms.2018.2756 . PMC 5826678. PMID 29274272 .  
  63. ↑ رقم التجربة السريرية NCT00636610 لدراسة "GDC-0449 (مثبط مسار Hedgehog) مع العلاج الكيميائي المتزامن وبيفاسيزوماب كعلاج أولي لسرطان القولون والمستقيم النقيلي" على موقع ClinicalTrials.gov
  64. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01108094 بعنوان "تجربة المؤشرات الحيوية التجريبية لتقييم فعالية إيتراكونازول لدى مرضى سرطان الخلايا القاعدية" على موقع ClinicalTrials.gov
  65. ↑ وادا هـ، ماكابي ك (2006). "تضاعف الجينوم لدى الفقاريات المبكرة كسجل محتمل للتاريخ التطوري للعُرف العصبي" . المجلة الدولية للعلوم البيولوجية . 2 (3): 133-141 . doi : 10.7150/ijbs.2.133 . PMC 1474148. PMID 16763673 .  
  66. ↑ ستارك، د. ر.، غيتس، ب. ب.، بروكس، ج. ب.، فيريتي، ب. (يوليو 1998). "يُعبَّر عن أحد أفراد عائلة هيدجهوج في جميع أنحاء الأطراف المتجددة والنامية" . ديناميات النمو . 212 (3): 352-363 . doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(199807)212:3 < 352::AID-AJA3 > 3.0.CO ; 2-G . PMID 9671939 . 
  67. ↑ دوروس إس، أندرسون جيه آر، فالندر إي جيه، جيلبرت إس إل، تشانغ إل، تشيمنيك إل جي، وآخرون . (يوليو 2006). "شهد جين سونيك هيدجهوج، وهو جين رئيسي في التطور، تطورًا جزيئيًا مكثفًا لدى الرئيسيات" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 15 (13): 2031-2037 . doi : 10.1093/hmg/ddl123 . PMID 16687440 .  
  68. ↑ غراول، آر سي، وسادي ، دبليو (2001). "العلاقات التطورية بين مستقبلات البروتين المقترن بـ G باستخدام منهجية قاعدة البيانات العنقودية" . مجلة AAPS للعلوم الصيدلانية . 3 (2): 25-42 . doi : 10.1208/ps030212 . PMC 2779559. PMID 11741263 .  
  69. ↑ نوس، ر. (نوفمبر 2003). "بروتينات Wnt وHedgehogs: بروتينات معدلة بالدهون وأوجه التشابه في آليات الإشارة على سطح الخلية" . التطور . 130 (22): 5297-5305 . doi : 10.1242/dev.00821 . PMID 14530294 . 
  70. ↑ فارجوسالو م، لي س ب، تايبال ج (فبراير 2006). "اختلاف آلية نقل إشارة هيدجهوج بين ذبابة الفاكهة والثدييات" . خلية النمو . 10 (2): 177-186 . doi : 10.1016/j.devcel.2005.12.014 . PMID 16459297 . 
  71. ↑ تشين إم إتش، غاو إن، كاواكامي تي، تشوانغ بي تي (أغسطس 2005). "الفئران التي تعاني من نقص في النظير المدمج لا تُظهر أنماطًا ظاهرية تدل على اضطراب إشارات هيدجهوج أثناء التطور الجنيني" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 25 (16): 7042-7053 . doi : 10.1128/MCB.25.16.7042-7053.2005 . PMC 1190231. PMID 16055716 .  
  72. ↑ هوانغفو د، أندرسون ك.ف. (يناير 2006). "الإشارات من Smo إلى Ci/Gli: الحفاظ على مسارات Hedgehog وتباينها من ذبابة الفاكهة إلى الفقاريات" . التطور . 133 (1): 3-14 . doi : 10.1242/dev.02169 . PMID 16339192 . 
  73. 1 2 ماتوس دي كيو، ماجي سي آر، بانغ كيه، مارتينديل إم كيو، ثومسن جي إتش (يناير 2008). "عائلة جينات هيدجهوج في اللاسعات، نيماتوستيلا فيكتنسيس، وآثارها على فهم تطور مسار هيدجهوج في الحيوانات متعددة الخلايا" . علم الأحياء النمائي . 313 (2): 501-518 . doi : 10.1016/j.ydbio.2007.09.032 . PMC 2288667. PMID 18068698 .  
  74. 1 2 3 Adamska M, Matus DQ, Adamski M, Green K, Rokhsar DS, Martindale MQ, Degnan BM (أكتوبر 2007). "الأصل التطوري لبروتينات القنفذ" . Current Biology . 17 (19): R836– R837 . Bibcode : 2007CBio...17.R836A . doi : 10.1016/j.cub.2007.08.010 . PMID 17925209. S2CID 15158554 .  
  75. 1 2 سنيل إي إيه، بروك إن إم، تايلور دبليو آر، كاسان دي، فيليب إتش، هولاند بي دبليو (فبراير 2006). "بروتين غير عادي من بروتينات السوطيات الطوقية يُفرز بواسطة المعالجة التحفيزية الذاتية لبروتين هيدجهوج" . وقائع العلوم البيولوجية . 273 (1585): 401-407 . doi : 10.1098/rspb.2005.3263 . PMC 1560198. PMID 16615205 .  
  76. 1 2 3 بورغلين، تي آر (مارس 2008). "تطور جينات هيدجهوج والجينات المرتبطة بها، وأصلها من بروتينات هوج في حقيقيات النوى السلفية، واكتشاف نمط هينت جديد" . بي إم سي جينوميكس . 9 (127): 127. doi : 10.1186/1471-2164-9-127 . PMC 2362128. PMID 18334026 .  
  77. 1 2 بورغلين تي آر (2008). " عائلة بروتين هيدجهوج" . علم الأحياء الجينومي . 9 (11): 241. doi : 10.1186/gb-2008-9-11-241 . PMC 2614485. PMID 19040769 .  
  78. 1 2 3 4 زوغاستي أو، راجان ج، كووابارا بي إي (أكتوبر 2005). "وظيفة وتوسع نظائر باتشد وهيدجهوج في الدودة الأسطوانية C. elegans" . أبحاث الجينوم . 15 (10): 1402-1410 . doi : 10.1101/gr.3935405 . PMC 1240083. PMID 16204193 .  
  79. 1 2 3 4 بورغلين تي آر، وكوابارا بي إي (يناير 2006). " نظائر شبكة إشارات Hh في C. elegans" . WormBook : 1–14 . doi : 10.1895/wormbook.1.76.1 . PMC 4781598. PMID 18050469 .  
  80. ↑ هاوسمان، جي، فون ميرينغ، سي، باسلر، ك (يونيو 2009). "مسار إشارات القنفذ: من أين أتى؟" . مجلة PLOS Biology . 7 (6) e1000146. doi : 10.1371/journal.pbio.1000146 . PMC 2698682. PMID 19564910 .  
  • راميريز-ويبر، ف. أ. "قاعدة بيانات مسارات القنفذ" . سان فرانسيسكو، كاليفورنيا: جامعة ولاية سان فرانسيسكو. مؤرشف من الأصل في 16 يوليو 2006.
  • "مخطط مسار إشارات القنفذ" . نوفوس بيولوجيكالز .