مرض الطعم ضد المضيف

يُلاحظ الشكل الحاد أو الخاطف من المرض (aGvHD) عادةً خلال أول 10 إلى 100 يوم بعد الزرع، ^{[ 9 ] [ 10 ]} ويُمثل تحديًا كبيرًا لعمليات الزرع نظرًا لما يرتبط به من اعتلالات ووفيات. ^{[ 11 ]} يُصاب ما بين ثلث إلى نصف متلقي زراعة الأعضاء من متبرعين غير متطابقين وراثيًا بداء الطعم ضد المضيف الحاد. ^{[ 10 ]} وهو أقل شيوعًا لدى المرضى الأصغر سنًا، ولدى أولئك الذين لديهم تطابق أكبر في مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) بين المتبرع والمريض. ^{[ 10 ]}

تتمثل العلامات الأولى عادةً في طفح جلدي، وحرقة، واحمرار في جلد راحتي اليدين وباطن القدمين. وقد ينتشر هذا في جميع أنحاء الجسم. وتشمل الأعراض الأخرى الغثيان، والقيء، وتقلصات المعدة، والإسهال (المائي وأحيانًا الدموي)، وفقدان الشهية، واليرقان، وآلام البطن، وفقدان الوزن. ^{[ 10 ]}

قد يؤدي داء الطعم ضد المضيف الحاد في الجهاز الهضمي إلى التهاب معوي حاد، وتقشر الغشاء المخاطي، وإسهال شديد، وألم في البطن، وغثيان، وقيء. ^{[ 12 ]} ويتم تشخيصه عادةً عن طريق خزعة الأمعاء. ويُقاس داء الطعم ضد المضيف في الكبد بمستوى البيليروبين لدى المرضى المصابين بالحالة الحادة. ^{[ 13 ]} أما داء الطعم ضد المضيف في الجلد فيؤدي إلى طفح جلدي أحمر منتشر على شكل بقع وحطاطات ، ^{[ 14 ]} وقد يكون أحيانًا على شكل شبكة.

يُصنَّف داء الطعم حيال المضيف الحاد (GvHD) على النحو التالي: الدرجة الإجمالية (الجلد، الكبد، الأمعاء)، مع تصنيف كل عضو على حدة من الدرجة 1 إلى الدرجة 4. عادةً ما يكون مآل المرضى المصابين بالدرجة الرابعة من داء الطعم حيال المضيف سيئًا. إذا كان داء الطعم حيال المضيف شديدًا ويتطلب تثبيطًا مناعيًا مكثفًا يشمل الستيرويدات وعوامل أخرى للسيطرة عليه، فقد يُصاب المريض بعدوى خطيرة ^{[ 12 ]} نتيجةً لتثبيط المناعة، وقد يتوفى بسبب العدوى. مع ذلك، وجدت دراسة أُجريت عام 2016 أن مآل المرضى المصابين بالدرجة الرابعة من داء الطعم حيال المضيف قد تحسَّن في السنوات الأخيرة. ^{[ 15 ]}

يبدأ الشكل المزمن لمرض الطعم ضد المضيف (cGvHD) عادةً بعد 90 إلى 600 يوم من عملية الزرع. ^{[ 10 ]} ويؤثر ظهور حالات متوسطة إلى شديدة من مرض الطعم ضد المضيف سلبًا على البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل. ^{[ 16 ]}

عادةً ما يكون أول أعراض داء الطعم ضد المضيف المزمن طفحًا جلديًا على راحتي اليدين أو باطن القدمين، وقد ينتشر هذا الطفح ويكون مصحوبًا بحكة وجفاف. في الحالات الشديدة، قد يتقشر الجلد وتظهر عليه بثور، كما هو الحال في حروق الشمس الشديدة. وقد ترتفع درجة الحرارة أيضًا. تشمل الأعراض الأخرى لداء الطعم ضد المضيف المزمن ما يلي: ^{[ 10 ]}

• انخفاض الشهية
• إسهال
• تقلصات في البطن
• فقدان الوزن
• اصفرار الجلد والعينين (اليرقان)
• تضخم الكبد
• انتفاخ البطن
• ألم في الجزء العلوي الأيمن من البطن
• ارتفاع مستويات إنزيمات الكبد في الدم (يظهر في فحوصات الدم)
• بشرة مشدودة
• جفاف وحرقة في العينين
• جفاف أو تقرحات مؤلمة في الفم
• الشعور بالحرقة عند تناول الأطعمة الحمضية
• العدوى البكتيرية
• انسدادات في المسالك الهوائية الصغيرة في الرئتين

في تجويف الفم ، يتجلى داء الطعم ضد المضيف المزمن على شكل حزاز مسطح مع ارتفاع خطر التحول الخبيث إلى سرطان الخلايا الحرشفية الفموية ^{[ 17 ]} مقارنةً بالحزاز المسطح الفموي الكلاسيكي. قد يكون سرطان الفم المرتبط بداء الطعم ضد المضيف أكثر شراسةً مع تشخيص أسوأ، مقارنةً بسرطان الفم لدى مرضى زراعة الخلايا الجذعية غير المكونة للدم. ^{[ 15 ]}

بعد عملية زرع نخاع العظم، تهاجم الخلايا التائية الموجودة في الطعم ، سواءً كانت شوائب أو مُدخلة عمدًا إلى جسم المتلقي، أنسجة المتلقي بعد أن تعتبرها غريبة من الناحية المستضدية. وتنتج هذه الخلايا التائية كمية زائدة من السيتوكينات ، بما في ذلك عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترفيرون غاما (IFNγ). ويمكن لمجموعة واسعة من مستضدات المتلقي أن تُسبب داء الطعم ضد المضيف، ومن بينها مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). ^{[ 20 ]} ومع ذلك، قد يحدث داء الطعم ضد المضيف حتى عندما يكون المتبرعون أشقاء متطابقين في مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). ^{[ 21 ]} غالبًا ما يمتلك الأشقاء المتطابقون في مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) أو المتبرعون غير الأقارب المتطابقين في مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) بروتينات مختلفة جينيًا (تُسمى مستضدات التوافق النسيجي الثانوية ) والتي يمكن أن تُعرض بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) على الخلايا التائية للمتبرع، والتي تعتبر هذه المستضدات غريبة، وبالتالي تُطلق استجابة مناعية. ^{[ 22 ]}

تُعدّ مستضدات HLA-DR (خلال الأشهر الستة الأولى)، و HLA-B (خلال السنتين الأوليين)، و HLA-A (خلال فترة البقاء على المدى الطويل) من أكثر المستضدات المسؤولة عن فشل الطعم . ^{[ 23 ]}

على الرغم من أن الخلايا التائية المانحة غير مرغوب فيها كخلايا فعالة في داء الطعم ضد المضيف، إلا أنها ذات قيمة في عملية الزرع، إذ تمنع جهاز المناعة المتبقي لدى المتلقي من رفض طعم نخاع العظم (داء المضيف ضد الطعم ). إضافةً إلى ذلك، ونظرًا لأن زراعة نخاع العظم تُستخدم بشكل متكرر لعلاج السرطان ، وخاصةً اللوكيميا ، فقد أثبتت الخلايا التائية المانحة فعاليتها في مكافحة الورم . ^{[ 24 ]} ويركز جزء كبير من الأبحاث الحالية حول زراعة نخاع العظم الخيفي على محاولة فصل جوانب داء الطعم ضد المضيف غير المرغوب فيها في فسيولوجيا الخلايا التائية عن تأثير مكافحة الورم المرغوب فيه . ^{[ 25 ]}

يرتبط هذا النوع من داء الطعم حيال المضيف (GvHD) بنقل الدم غير المُشعَّع إلى متلقين يعانون من نقص المناعة. وقد يحدث أيضًا في حالات يكون فيها المتبرع بالدم متماثل الزيجوت، والمتلقي غير متماثل الزيجوت لنمط HLA . ويرتبط هذا النوع بمعدل وفيات أعلى (80-90%) نتيجة لتأثر الأنسجة اللمفاوية في نخاع العظم؛ وتتشابه الأعراض السريرية مع داء الطعم حيال المضيف الناتج عن زراعة نخاع العظم. يُعد داء الطعم حيال المضيف المرتبط بنقل الدم نادرًا في الطب الحديث، ويمكن الوقاية منه بشكل شبه كامل عن طريق تشعيع منتجات الدم بشكل مُتحكَّم به لتعطيل خلايا الدم البيضاء (بما في ذلك الخلايا اللمفاوية) الموجودة فيها. ^{[ 26 ]}

قد يُقال إن زراعة الغدة الزعترية قادرة على التسبب بنوع خاص من داء الطعم حيال المضيف (GvHD)، لأن الخلايا التائية لدى المتلقي تستخدم خلايا الغدة الزعترية للمتبرع كنموذج عند خضوعها لعملية الانتقاء السلبي للتعرف على المستضدات الذاتية، وبالتالي قد تُخطئ في تمييز تراكيب الجسم الأخرى عن تراكيب الجسم نفسه. يُعد هذا النوع من داء الطعم حيال المضيف غير مباشر، لأنه لا ينتج مباشرةً عن خلايا الطعم المزروعة، بل عن خلايا في الطعم تُحفز الخلايا التائية لدى المتلقي على العمل كخلايا تائية للمتبرع. ويمكن اعتباره مناعة ذاتية متعددة الأعضاء في تجارب زراعة الغدة الزعترية بين أنواع مختلفة. ^{[ 27 ]} تُعد أمراض المناعة الذاتية من المضاعفات الشائعة بعد زراعة الغدة الزعترية البشرية من متبرع، حيث وُجدت لدى 42% من المرضى بعد مرور أكثر من عام على الزراعة. ^{[ 28 ]} ومع ذلك، يُعزى ذلك جزئيًا إلى أن الحالة المرضية نفسها، أي متلازمة دي جورج الكاملة ، تزيد من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. ^{[ 29 ]}

قد يُصاب مرضى الورم التيموسي بمرض يُشبه داء الطعم حيال المضيف، يُسمى المناعة الذاتية متعددة الأعضاء المرتبطة بالورم التيموسي. في هؤلاء المرضى، بدلاً من أن يكون المتبرع مصدرًا للخلايا التائية الممرضة، تُنتج الغدة التيموسية الخبيثة للمريض نفسه خلايا تائية ذاتية التفاعل. ويعود ذلك إلى عجز الغدة التيموسية الخبيثة عن توجيه الخلايا التيموسية النامية بشكل صحيح للقضاء على الخلايا التائية ذاتية التفاعل. والنتيجة هي مرض لا يُمكن تمييزه عمليًا عن داء الطعم حيال المضيف. ^{[ 30 ]}

تُعدّ الغلوكوكورتيكويدات المُعطاة وريديًا ، مثل البريدنيزون ، العلاج القياسي لداء الطعم ضد المضيف الحاد ^{[ 11 ]} والمزمن ^{[ 41 ]} . يهدف استخدام هذه الغلوكوكورتيكويدات إلى كبح الهجوم المناعي الخلوي بوساطة الخلايا التائية على أنسجة المضيف؛ إلا أن الجرعات العالية منها تزيد من خطر الإصابة بالعدوى وانتكاس السرطان. لذلك، يُفضّل خفض جرعات الستيرويدات العالية بعد الزرع تدريجيًا، وعندها قد يكون ظهور داء الطعم ضد المضيف الخفيف أمرًا مرغوبًا فيه، خاصةً لدى المرضى غير المتوافقين نسيجيًا (HLA)، إذ يرتبط عادةً بتأثير الطعم ضد الورم. في حين أن الغلوكوكورتيكويدات لا تزال الخط الأول لعلاج داء الطعم ضد المضيف الحاد، فإن حوالي 50% فقط من المرضى يستجيبون للعلاج، وإلا فإنهم يُصابون بداء الطعم ضد المضيف المقاوم للستيرويدات (SR-GVHD) ^{[ 42 ]} .

تم بحث عدد متزايد من خيارات العلاج الحديثة لمرض SR-GVHD، مثل العلاج الضوئي خارج الجسم (ECP)، والخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs)، وزرع الميكروبات البرازية (FMT)، ودواء روكسوليتينيب . ^{[ 42 ]}

السيكلوسبورين والتاكروليموس مثبطات للكالسينيورين . تختلف المادتان في تركيبهما ، لكنهما تعملان بنفس الآلية. يرتبط السيكلوسبورين ببروتين ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز A (المعروف باسم سيكلوفيلين) الموجود في السيتوبلازم، بينما يرتبط التاكروليموس ببروتين ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز FKBP12 الموجود في السيتوبلازم. تعمل هذه المركبات على تثبيط الكالسينيورين، ومنع إزالة الفسفرة من عامل النسخ NFAT في الخلايا التائية المنشطة، وانتقاله إلى النواة. ^{[ 43 ]} تتضمن الوقاية القياسية استخدام السيكلوسبورين لمدة ستة أشهر مع الميثوتريكسات. يجب الحفاظ على مستويات السيكلوسبورين أعلى من 200 نانوغرام/مل. ^{[ 44 ]} 

وتشمل المواد الأخرى التي تمت دراستها لعلاج داء الطعم حيال المضيف، على سبيل المثال: سيروليموس ، وبنتوستاتين ، وإيتانيرسيبت ، وأليم توزوماب . ^{[ 44 ]}

في أغسطس 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام إيبروتينيب لعلاج داء الطعم ضد المضيف المزمن بعد فشل واحد أو أكثر من العلاجات الجهازية الأخرى. ^{[ 45 ]}

تمت الموافقة على استخدام Axatilimab (Niktimvo) طبيًا في الولايات المتحدة في أغسطس 2024. ^{[ 46 ]}

تمت الموافقة على استخدام ريمستمسيل (ريونسيل) طبيًا في الولايات المتحدة في ديسمبر 2024. ^{[ 47 ]}

نظراً للحالة الجهازية المعقدة وتثبيط المناعة لدى مرضى داء الطعم حيال المضيف المزمن، تُعدّ العلاجات غير الدوائية تقدماً هاماً، وقد تُفضّل كلما أمكن ذلك. ومن الأمثلة على ذلك العلاج الضوئي الحيوي لقرح الغشاء المخاطي الفموي المرتبطة بداء الطعم حيال المضيف ، والتحفيز الكهربائي لجفاف الفم المرتبط بداء الطعم حيال المضيف . ^{[ 48 ]}