سيكلوسبورين

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

السيكلوسبورين ، ويُكتب أيضًا سيكلوسبورين وسيكلوسبورين ، هو مثبط للكالسينيورين ، ويُستخدم كدواء مثبط للمناعة . يُؤخذ عن طريق الفم أو الوريد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، والصدفية ، وداء كرون ، والمتلازمة الكلوية ، والأكزيما ، وفي عمليات زراعة الأعضاء لمنع رفضها . [ 13 ] [ 14 ] كما يُستخدم كقطرة للعين لعلاج جفاف القرنية والملتحمة . [ 15 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة ارتفاع ضغط الدم، والصداع، ومشاكل الكلى ، وزيادة نمو الشعر، والتقيؤ. [ 14 ] وتشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى زيادة خطر الإصابة بالعدوى، ومشاكل الكبد، وزيادة خطر الإصابة باللمفوما . [ 14 ] يجب فحص مستويات الدواء في الدم لتقليل خطر الآثار الجانبية. [ 14 ] قد يؤدي استخدام الدواء أثناء الحمل إلى الولادة المبكرة ؛ ومع ذلك، لا يبدو أن السيكلوسبورين يسبب تشوهات خلقية . [ 16 ]

يُعتقد أن السيكلوسبورين يعمل عن طريق تقليل وظيفة الخلايا اللمفاوية . [ 14 ] ويفعل ذلك من خلال تكوين مركب مع السيكلوفيلين لمنع نشاط الفوسفاتاز للكالسينيورين ، مما يقلل بدوره من إنتاج السيتوكينات الالتهابية بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية . [ 17 ]

عُزل السيكلوسبورين عام 1971 من فطر توليبوكلاديوم إنفلاتوم، وبدأ استخدامه طبيًا عام 1983. [ 18 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 19 ] [ 20 ] وفي عام 2023، احتل المرتبة 179 بين أكثر الأدوية شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من مليوني  وصفة طبية. [ 21 ] [ 22 ] وهو متوفر كدواء جنيس . [ 23 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم السيكلوسبورين لعلاج ومنع داء الطعم حيال المضيف في عمليات زرع نخاع العظم ، ولمنع رفض عمليات زرع الكلى والقلب والكبد . [ 7 ] [ 6 ] كما أنه معتمد في الولايات المتحدة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية ، والتهاب القرنية النمّي المستمر الناتج عن التهاب القرنية والملتحمة الفيروسي الغدي ، [ 24 ] [ 6 ] وكقطرات للعين لعلاج جفاف العين الناتج عن متلازمة شوغرن واختلال وظيفة غدد ميبوميوس . [ 8 ]

إضافة إلى هذه الاستخدامات، يُستخدم السيكلوسبورين أيضاً في حالات التهاب الجلد التأتبي الحاد ، [ 25 ] كما يُستخدم في حالات التهاب المفاصل الروماتويدي الحاد والأمراض ذات الصلة. [ 26 ]

كما تم استخدام السيكلوسبورين في علاج الأشخاص المصابين بالتهاب القولون التقرحي الحاد الشديد والشرى الذين لا يستجيبون للعلاج بالستيرويدات . [ 27 ]

تأثيرات جانبية

قد تشمل الآثار الجانبية للسيكلوسبورين تضخم اللثة ، وزيادة نمو الشعر، والتشنجات، وقرحة المعدة، والتهاب البنكرياس، والحمى، والقيء، والإسهال، والتشوش الذهني، وارتفاع الكوليسترول، وصعوبة التنفس، والخدر والتنميل ( خاصة في الشفتين ) ، والحكة ، وارتفاع ضغط الدم ، واحتباس البوتاسيوم ( مما قد يؤدي إلى فرط بوتاسيوم الدم ) ، واضطراب وظائف الكلى والكبد ، [ 28 ] والشعور بحرقة في أطراف الأصابع، وزيادة القابلية للإصابة بالعدوى الفطرية والفيروسية الانتهازية . يسبب السيكلوسبورين ارتفاع ضغط الدم عن طريق تحفيز تضيق الأوعية الدموية في الكلى وزيادة إعادة امتصاص الصوديوم. يمكن أن يؤدي ارتفاع ضغط الدم إلى مضاعفات قلبية وعائية؛ لذا يُنصح باستخدام أقل جرعة فعالة للأشخاص الذين يحتاجون إلى علاج طويل الأمد. [ 29 ]

يرتبط استخدام السيكلوسبورين بعد عملية زرع الكلى بزيادة مستويات حمض اليوريك في الدم ، وفي بعض الحالات، النقرس . [ 30 ]

يُصنف السيكلوسبورين ضمن المجموعة 1 من المواد المسرطنة التابعة للوكالة الدولية لأبحاث السرطان (أي أن هناك أدلة كافية على قدرته على التسبب بالسرطان لدى البشر)، [ 31 ] ويؤدي تحديداً إلى سرطان الخلايا الحرشفية في الجلد وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية . [ 32 ]

علم الأدوية

آلية العمل

يتمثل التأثير الرئيسي للسيكلوسبورين في خفض نشاط الخلايا التائية ؛ وذلك عن طريق تثبيط الكالسينيورين في مسار الكالسينيورين-فوسفاتاز ومنع فتح مسام نفاذية الميتوكوندريا. يرتبط السيكلوسبورين ببروتين السيكلوفيلين ( الإيمونوفيلين) الموجود في السيتوبلازم للخلايا اللمفاوية ، وخاصة الخلايا التائية. يُثبط هذا المركب (السيكلوسبورين-سيكلوفيلين) الكالسينيورين ، المسؤول عادةً عن تنشيط نسخ جين الإنترلوكين 2. في الخلايا التائية، يؤدي تنشيط مستقبلات الخلايا التائية عادةً إلى زيادة الكالسيوم داخل الخلايا، والذي يعمل عبر الكالمودولين لتنشيط الكالسينيورين. بعد ذلك، يُزيل الكالسينيورين الفوسفات من عامل النسخ NF-AT (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة)، الذي ينتقل إلى نواة الخلية التائية ويزيد من نسخ جينات الإنترلوكين 2 والسيتوكينات ذات الصلة. [ 17 ] يؤدي السيكلوسبورين، من خلال منع إزالة الفسفرة من NF-AT، إلى انخفاض وظيفة الخلايا التائية الفعالة ؛ [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] لا يؤثر على النشاط المثبط للخلايا .

Ciclosporin also binds to the cyclophilin D protein that constitutes part of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP),[34][37] thus preventing MPTP opening. The MPTP is found in the mitochondrial membrane of cardiac muscle cells. MPTP opening signifies a sudden change in the inner mitochondrial membrane permeability, allowing protons and other ions and solutes of a size up to ~1.5 kDa to go through the inner membrane. This change of permeability is considered a cellular catastrophe,[38][39] leading to cell death. However, brief mitochondrial permeability transition pore openings play an essential physiological role in maintaining healthy mitochondrial homeostasis.[40]

Ciclosporin can induce a remission of proteinuria caused by such diseases as MCD and FSGS.[41] Ciclosporin blocks the calcineurin-mediated dephosphorylation of synaptopodin, a regulator of Rho GTPases in podocytes, thereby preserving the phosphorylation-dependent synaptopodin-14-3-3 beta interaction. Preservation of this interaction, in turn, protects synaptopodin from cathepsin L-mediated degradation. Altogether, the antiproteinuric effect of Ciclosporin results, at least in part, from the maintenance of synaptopodin protein abundance in podocytes, which, in turn, is sufficient to maintain the integrity of the glomerular filtration barrier and to safeguard against proteinuria.[42]

Pharmacokinetics

Ciclosporin is a cyclicpeptide of 11 amino acids with notable molecular weight (1,202 Da)—achieves oral bioavailability up to ~30% due to its N-methylated cyclic structure, which confers both metabolic stability and a pronounced chameleonic properties.[43] It contains a single D-amino acid, which is rarely encountered in nature. Unlike most peptides, ciclosporin is not synthesized by ribosomes.[44]

Ciclosporin is highly metabolized by the CYP3A4 enzyme in humans and animals after ingestion.[45] The metabolites, which include cyclosporin B, C, D, E, H, and L,[46] have less than 10% of ciclosporin's immunosuppressant activity and are associated with higher kidney toxicity.[47]

Biosynthesis

Cyclosporin biosynthesis. Bmt = butenyl-methyl-threonine, Abu = L-alpha-aminobutyric acid, Sar = sarcosine

يُصنّع السيكلوسبورين بواسطة إنزيم سينثاز السيكلوسبورين، وهو إنزيم غير ريبوسومي يُصنّع الببتيدات. [ 48 ] يحتوي هذا الإنزيم على نطاق أدينيلية ، ونطاق ثيولية ، ونطاق تكثيف ، ونطاق ناقل ميثيل N. نطاق الأدينيلية مسؤول عن التعرّف على الركيزة وتنشيطها، بينما يربط نطاق الثيولية الأحماض الأمينية المؤدينية تساهميًا بالفوسفوبانتثين ، ويُطيل نطاق التكثيف سلسلة الببتيد. تشمل ركائز سينثاز السيكلوسبورين: L- فالين ، وL- ليوسين ، وL- ألانين ، والجليسين ، وحمض 2-أمينوبيوتيريك ، و4-ميثيل ثريونين ، و D-ألانين ، وهو الحمض الأميني الأولي في عملية التخليق الحيوي. [ 49 ] يقوم إنزيم سيكلوسبورين سينثاز، عبر نطاق الأدينيل، بتوليد الأحماض الأمينية المؤدينة بالأسيل، ثم يربطها تساهميًا بالفوسفوبانتثين عبر رابطة ثيوإستر . وتخضع بعض ركائز الأحماض الأمينية لعملية مثيلة N بواسطة S-أدينوزيل ميثيونين . وتؤدي خطوة التكوير الحلقي إلى تحرير السيكلوسبورين من الإنزيم . [ 50 ] تشير الأحماض الأمينية مثل D-ألا وبيوتينيل-ميثيل-L-ثريونين (Bmt) إلى أن إنزيم سيكلوسبورين سينثاز يتطلب عمل إنزيمات أخرى. وتعتمد عملية تحويل L-ألا إلى D-ألا بواسطة إنزيم ألانين راسيميز على فوسفات البيريدوكسال . ويتم تكوين بيوتينيل-ميثيل-L-ثريونين بواسطة إنزيم Bmt بوليكيتيد سينثاز الذي يستخدم الأسيتات/المالونات كمادة أولية. [ 51 ]

مجموعة جينية

Tolypocladium inflatum, the species currently used for mass production of Cyclosporin, has the biosynthetic genes arranged into a 12-gene cluster. Of these 12 genes, SimA (Q09164) is the cyclosporin synthetase, SimB (CAA02484.1) is the alanine racemase, and SimG (similar to ATQ39432.1) is the polyketide synthase.[52] These genes are associated with an active retrotransposon.[53] Although these sequences are poorly-annotated on GenBank and other databases, 90% similar sequences can be found for the Cyclosporin-producing Beauveria felina (or Amphichorda ~).[54] SimB has two paralogs in the same organism with different but overlapping functions thanks to their low specificity.[55]

History

In 1970, new strains of fungi were isolated from soil samples taken from Norway and from Wisconsin in the US by employees of Sandoz (now Novartis) in Basel, Switzerland. Both strains produced a family of natural products called cyclosporins. Two related components that had antifungal activity were isolated from extracts from these fungi. The Norwegian strain, Tolypocladium inflatum Gams, was later used for the large scale fermentation of ciclosporin.[56]

The immunosuppressive effect of the natural product ciclosporin was discovered on 31 January 1972[57] in a screening test on immune suppression designed and implemented by Hartmann F. Stähelin at Sandoz.[58][56] The chemical structure of cyclosporin was determined in 1976, also at Sandoz.[59][60] The success of the drug candidate ciclosporin in preventing organ rejection was shown in kidney transplants by R.Y. Calne and colleagues at the University of Cambridge,[61] and in liver transplants performed by Thomas Starzl at the Children's Hospital of Pittsburgh. The first patient, on 9 March 1980, was a 28-year-old woman.[62] In the United States, the Food and Drug Administration (FDA) approved ciclosporin for clinical use in 1983.[63][64][65][66]

Thomas Starzl's 1992 memoir explains through the eyes of a transplant surgeon that ciclosporin was an epoch-making drug for solid organ allotransplantation.[67] It greatly expanded the clinical applicability of such transplantation by substantially advancing the antirejection pharmacotherapy component.[67] Put simply, the biggest limits of applying such transplantation more widely were not cost or surgical skill (as formidable as those are) but rather the problem of allograft rejection and the scarcity of donor organs. Ciclosporin was a major advancement against the rejection part of the challenge.[67]

Society and culture

In July 2024, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorization for the medicinal product Vevizye, intended for the treatment of dry eye disease.[11] The applicant for this medicinal product is Novaliq GmbH.[11] Vevizye was authorized for medical use in the European Union in September 2024.[11]

Names

The natural product was named cyclosporin by the German-speaking scientists who first isolated it[56] and cyclosporine when translated into English. Per International Nonproprietary Name (INN) guidelines for drugs,[68] the y was replaced with i so that the INN for the medication is spelled ciclosporin.

Ciclosporin is the INN and the British Approved Name (BAN), while cyclosporine is the United States Adopted Name (USAN) and cyclosporin is a former BAN.[69]

Available forms

Ciclosporin exhibits very poor solubility in water, and, as a consequence, suspension and emulsion forms of the medication have been developed for oral administration and for injection. Ciclosporin was originally brought to market by Sandoz (now Novartis), under the brand name Sandimmune, which is available as soft gelatin capsules, an oral solution, and a formulation for intravenous administration. These are all nonaqueous compositions.[7] A newer microemulsion,[70] orally-administered formulation, Neoral,[6] is available as a solution and as soft gelatin capsules. Compositions of Neoral are designed to form microemulsions in contact with water.[71][72]

Generic ciclosporin preparations have been marketed under various brand names, including Cicloral (by Sandoz/Hexal), Gengraf (by Abbott) and Deximune (by Dexcel Pharma). Since 2002, a topical emulsion of ciclosporin for treating inflammation caused by keratoconjunctivitis sicca (dry eye syndrome) has been marketed under the brand name Restasis.[8] Ikervis is a similar formulation with a concentration of 0.1%.[73]Inhaled ciclosporin formulations are in clinical development, and include a solution in propylene glycol and liposome dispersions.[74][75]

Research

Neuroprotection

Ciclosporin is in a phase II/III (adaptive) clinical study in Europe to determine its ability to ameliorate neuronal cellular damage and reperfusion injury (phase III) in traumatic brain injury. This multi-center study is being organized by NeuroVive Pharma and the European Brain Injury Consortium using NeuroVive's formulation of ciclosporin called Neurostat (also known by its cardioprotection brand name of Ciclomulsion). This formulation uses a lipid emulsion base instead of cremophor and ethanol.[76] NeuroSTAT was compared to Sandimmune in a phase I study and found to be bioequivalent. In this study, NeuroSTAT did not exhibit the anaphylactic and hypersensitivity reactions found in cremophor- and ethanol-based products.[77]

دُرِسَ السيكلوسبورين كعامل محتمل لحماية الأعصاب في حالات مثل إصابات الدماغ الرضية ، وقد أظهرت التجارب على الحيوانات قدرته على الحد من تلف الدماغ المصاحب للإصابة. [ 78 ] يمنع السيكلوسبورين تكوّن مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا ، والتي وُجِد أنها تُسبّب جزءًا كبيرًا من الضرر المصاحب لإصابات الرأس والأمراض التنكسية العصبية . اكتُشِفَت خصائص السيكلوسبورين الواقية للأعصاب لأول مرة في أوائل التسعينيات عندما كان باحثان (إسكيل إلمير وهيرويوكي أوشينو) يُجريان تجارب على زراعة الخلايا. وكان من بين النتائج غير المقصودة أن السيكلوسبورين أ يتمتع بخصائص وقائية قوية للأعصاب عند عبوره الحاجز الدموي الدماغي. [ 79 ] وتُعتقد أن عملية تدمير الميتوكوندريا نفسها، من خلال فتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا، تُساهم في تفاقم إصابات الدماغ الرضية بشكل كبير. [ 80 ]

أمراض القلب

تم استخدام السيكلوسبورين تجريبياً لعلاج تضخم القلب [ 34 ] [ 81 ] (زيادة في حجم الخلية).

يؤدي الفتح غير المناسب لمسام نفاذية الميتوكوندريا (MPTP) إلى نقص التروية [ 34 ] (تقييد تدفق الدم إلى الأنسجة) وإصابة إعادة التروية [ 34 ] (التلف الذي يحدث بعد نقص التروية عند عودة تدفق الدم إلى الأنسجة)، وبعد احتشاء عضلة القلب [ 35 ] (النوبة القلبية)، وعند حدوث طفرات في بوليميراز الحمض النووي للميتوكوندريا. [ 34 ] يحاول القلب التعويض عن الحالة المرضية عن طريق زيادة تركيز الكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 +).لزيادة معدلات دورة الانقباض. [ 37 ] مستويات عالية بشكل دائم من الكالسيوم الميتوكوندري ( Ca2 +)يؤدي ذلك إلى فتح غير مناسب لقناة MPTP، مما ينتج عنه انخفاض في نطاق وظائف القلب، وبالتالي تضخم عضلة القلب كمحاولة للتعويض عن المشكلة. [ 37 ] [ 35 ]

ثبت أن السيكلوسبورين أ يقلل من تضخم عضلة القلب من خلال التأثير على خلايا عضلة القلب بطرق متعددة. يرتبط السيكلوسبورين أ بالسيكلوفيلين د لمنع فتح مسام الانتقال الميتوكوندري (MPTP)، وبالتالي يقلل من إطلاق بروتين السيتوكروم  ج، الذي قد يسبب موت الخلايا المبرمج. [ 34 ] [ 37 ] [ 82 ] يُعد السيكلوفيلين د بروتينًا داخل مسام الانتقال الميتوكوندري (MPTP) يعمل كبوابة؛ ويؤدي ارتباط السيكلوسبورين  أ به إلى تقليل كمية الفتح غير المناسب لمسام الانتقال الميتوكوندري (MPTP)، مما يقلل من تركيز الكالسيوم داخل الميتوكوندريا (Ca2 +).[ 37 ] انخفاض تركيز الكالسيوم داخل الميتوكوندريايُتيح عكس تضخم عضلة القلب الناجم عن الاستجابة القلبية الأصلية. [ 37 ] وقد أدى تقليل إطلاق السيتوكروم  سي إلى انخفاض موت الخلايا أثناء الإصابة والمرض. [ 34 ] كما يُثبط السيكلوسبورين  أ مسار الفوسفاتاز الكالسينيورين (14). [ 34 ] [ 35 ] [ 83 ] وقد ثبت أن تثبيط هذا المسار يُقلل من تضخم عضلة القلب. [ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]

الاستخدام البيطري

تمت الموافقة على هذا الدواء في الولايات المتحدة لعلاج التهاب الجلد التأتبي لدى الكلاب والقطط. [ 84 ] [ 85 ] على عكس الشكل البشري للدواء، فإن الجرعات المنخفضة المستخدمة للحيوانات الأليفة تعني أن الدواء يعمل كمعدل للمناعة وله آثار جانبية أقل من البشر. تشمل فوائد استخدام هذا المنتج تقليل الحاجة إلى علاجات مصاحبة للسيطرة على الحالة. يتوفر الدواء على شكل مرهم عيني للكلاب يُسمى أوبتيميون ، من إنتاج شركة إنترفيت ، التابعة لشركة ميرك . كما يتوفر للكلاب والقطط على شكل محلول فموي يُسمى أتوبيكا، من إنتاج شركة إيلانكو . يُستخدم أيضًا لعلاج التهاب الغدد الدهنية (استجابة مناعية ضد الغدد الدهنية )، والفقاع الورقي (مرض جلدي فقاعي مناعي ذاتي)، ومرض التهاب الأمعاء ، والناسور الشرجي (مرض التهابي شرجي)، والوهن العضلي الوبيل (مرض عصبي عضلي). [ 84 ] [ 85 ]

مراجع

  1. ↑"cyclosporin". Dictionary.com Unabridged. Random House. n.d. Archived from the original on 18 November 2010. Retrieved 13 July 2011.
  2. ↑Laupacis A, Keown PA, Ulan RA, McKenzie N, Stiller CR (May 1982). "Cyclosporin A: a powerful immunosuppressant". Canadian Medical Association Journal. 126 (9): 1041–6. PMC 1863293. PMID 7074504.
  3. ↑"Regulatory Decision Summary for Restasis Multidose". Drug and Health Product Register. 23 October 2014. Archived from the original on 7 June 2022. Retrieved 7 June 2022.
  4. ↑"Regulatory Decision Summary for Verkazia". Drug and Health Product Register. 23 October 2014. Archived from the original on 7 June 2022. Retrieved 7 June 2022.
  5. ↑"Health product highlights 2021: Annexes of products approved in 2021". Health Canada. 3 August 2022. Retrieved 25 March 2024.
  6. 1234"Neoral- cyclosporine capsule, liquid filled Neoral- cyclosporine solution". DailyMed. Archived from the original on 5 July 2013. Retrieved 3 February 2022.
  7. 123"Sandimmune- cyclosporine capsule, liquid filled Sandimmune- cyclosporine injection Sandimmune- cyclosporine solution". DailyMed. Archived from the original on 21 April 2014. Retrieved 3 February 2022.
  8. 123"Restasis- cyclosporine emulsion". DailyMed. Archived from the original on 30 March 2014. Retrieved 3 February 2022.
  9. ↑"Vevye- cyclosporine ophthalmic solution solution/ drops". DailyMed. 26 May 2023. Archived from the original on 29 August 2023. Retrieved 29 August 2023.
  10. ↑ "إيكرفيس" . وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 13 أغسطس 2022. تم الاطلاع عليه في 27 فبراير 2023 .
  11. 1 2 3 4 "Vevizye EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 25 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يوليو 2024 .تم نسخ النص من هذا المصدر الذي يخضع لحقوق الطبع والنشر الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية. يُسمح بإعادة إنتاجه شريطة ذكر المصدر.
  12. ↑ "Vevizye PI" . السجل الاتحادي للمنتجات الطبية . 23 سبتمبر 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 سبتمبر 2024 .
  13. ↑ ستيوارت إم سي، كويمتزي إم، هيل إس آر، محرران. (2009). دليل منظمة الصحة العالمية النموذجي للأدوية 2008. منظمة الصحة العالمية . ص 221. hdl : 10665/44053 . ISBN  978-92-4-154765-9.
  14. 1 2 3 4 5 "السيكلوسبورين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 17 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  15. ↑ "سيكلوسبورين إينت" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 13 يناير 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  16. ↑ "استخدام السيكلوسبورين أثناء الحمل" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 ديسمبر 2016 .
  17. 1 2 ماتسودا إس، كوياسو إس (مايو 2000). "آليات عمل السيكلوسبورين" (ملف PDF) . علم المناعة الدوائية . 47 ( 2-3 ): 119-125 . doi : 10.1016/S0162-3109(00)00192-2 . PMID 10878286. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 11 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه في 4 مارس 2018 . 
  18. ↑ واتس ر، كلوني ج، هول ف، مارشال ت (2009). علم الروماتيزم . مطبعة جامعة أكسفورد. ص 558. ISBN  978-0-19-922999-4تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  19. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  20. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الثانية والعشرون (2021) . جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2021. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  21. ↑ "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 12 أغسطس 2025 .
  22. ↑ "إحصائيات استخدام دواء السيكلوسبورين، الولايات المتحدة، 2014-2023" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 أغسطس 2025 .
  23. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول دواء جنيس لعقار ريستاسيس» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). 2 فبراير 2022. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2022. تم الاطلاع عليه في 3 فبراير 2022 .
  24. ^ رينهارد تي (2000). "Lokales Cyclosporin A bei Nummuli nach القرنية والملتحمة الوبائية Eine Pilotstudie - Springer". دير طب العيون . 97 (11): 764-768 . دوى : 10.1007 / s003470070025 . بميد 11130165 . S2CID 399211 .  
  25. ↑ باولينو أ، ألكسندر هـ، برودريك س، فلور س (مايو 2023). "العلاجات الجهازية غير البيولوجية لالتهاب الجلد التأتبي: الوضع الراهن والتوجهات المستقبلية" . الحساسية السريرية والتجريبية . 53 (5): 495-510 . doi : 10.1111/cea.14301 . PMID 36949024 . 
  26. ↑ ديجكمانز، ب.أ.، فان ريثوفن، أ.و.، جوي ثي، هـ.س.، بويرز، م.، كاتس، أ. (أغسطس 1992). "السيكلوسبورين في التهاب المفاصل الروماتويدي". ندوات في التهاب المفاصل والروماتيزم . 22 (1): 30-36 . doi : 10.1016/0049-0172(92)90046-g . PMID 1411580 . 
  27. ↑ ليشتيغر إس، بريزنت دي إتش، كورنبلث إيه، جيليرنت آي، باور جيه، غالر جي، وآخرون . (يونيو 1994). "السيكلوسبورين في التهاب القولون التقرحي الحاد المقاوم للعلاج بالستيرويدات" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 330 (26): 1841-1845 . doi : 10.1056/NEJM199406303302601 . PMID 8196726 .  
  28. ↑ نايسينز م، كويبرز د.ر، ساروال م (فبراير 2009). "سمية مثبطات الكالسينيورين على الكلى" ( ملف PDF) . المجلة السريرية للجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 4 (2): 481-508 . doi : 10.2215/CJN.04800908 . PMID 19218475. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 20 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه في 20 أبريل 2018 . 
  29. ↑ روبرت ن، وونغ جي دبليو، رايت جي إم (يناير 2010). "تأثير السيكلوسبورين على ضغط الدم". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (1) CD007893. doi : 10.1002/14651858.CD007893.pub2 . PMID 20091657 . 
  30. ↑ فيج، دبليو دي (فبراير 1990). "فرط حمض اليوريك والنقرس الناجمان عن السيكلوسبورين" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 322 (5): 334-336 . doi : 10.1056/NEJM199002013220514 . PMID 2296276 . 
  31. ↑ تصنيفات العملاء وفقًا لدراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان، المجلدات 1-110. مؤرشفة في 25 أكتوبر 2011 على موقع Wayback Machine.
  32. ↑ فريق عمل الوكالة الدولية لأبحاث السرطان المعني بتقييم المخاطر المسببة للسرطان على البشر (2012). سيكلوسبورين . الوكالة الدولية لأبحاث السرطان. مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 23 فبراير 2018 .
  33. ↑ غانونغ ، دبليو إف (2005). "27". مراجعة علم وظائف الأعضاء الطبية ( الطبعة 22). نيويورك: ماكجرو هيل الطبية. ص 530. ISBN   978-0-07-144040-0.
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 موت جيه إل، تشانغ دي، فريمان جيه سي، ميكولاجاك بي، تشانغ إس دبليو، زاسنهاوس إتش بي (يوليو 2004). "يُمكن الوقاية من أمراض القلب الناتجة عن طفرات عشوائية في الحمض النووي للميتوكوندريا بواسطة السيكلوسبورين أ". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 319 (4): 1210-1215 . رمز Bibcode : 2004BBRC..319.1210M . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.05.104 . PMID 15194495 . 
  35. يون تي جيه ، بياو إتش، كوون جيه إس، تشوي إس واي، كيم إتش إس، بارك دي جي، وآخرون (ديسمبر 2002). "تأثيرات تثبيط مسار الإشارات المعتمد على الكالسينيورين بواسطة السيكلوسبورين أ على إعادة تشكيل القلب المبكرة والمتأخرة بعد احتشاء عضلة القلب" . المجلة الأوروبية لفشل القلب . 4 (6): 713-718 . doi : 10.1016/S1388-9842(02)00120-4 . PMID 12453541. S2CID 9181082 .   
  36. ↑ هاندشومشر، ر. إي.، هاردينغ، م. و.، رايس، ج.، دروج، ر. ج.، سبيشر، د. و. (نوفمبر 1984). "سيكلوفيلين: بروتين ربط سيتوبلازمي نوعي للسيكلوسبورين أ". مجلة ساينس . 226 (4674): 544-547 . Bibcode : 1984Sci...226..544H . doi : 10.1126/science.6238408 . PMID 6238408 . 
  37. 1 2 3 4 5 6 إلرود جيه دبليو، وونغ آر، ميشرا إس، فاغنوزي آر جيه، ساكتيفيل بي، غوناسيكيرا إس إيه، وآخرون . (أكتوبر 2010). "يتحكم السيكلوفيلين د في تبادل الكالسيوم المعتمد على مسام الميتوكوندريا، والمرونة الأيضية، والميل للإصابة بفشل القلب في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (10): 3680-3687 . doi : 10.1172/JCI43171 . PMC 2947235. PMID 20890047 .   
  38. ↑ بريستون تي، سيلوود دي إل، سزابادكاي جي، دوشين إم آر (يناير 2019). "انتقال نفاذية الميتوكوندريا: آفة جزيئية ذات أهداف دوائية متعددة" ( ملف PDF) . اتجاهات في العلوم الدوائية . 40 (1): 50-70 . doi : 10.1016/j.tips.2018.11.004 . PMID 30527591. S2CID 54470812. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 21 يناير 2022. تم الاطلاع عليه في 2 أغسطس 2021 .  
  39. ↑ مورسيانو جي، جيورجي سي، بونورا إم، بونزيتي إس، بافاسيني آر، ويكوفسكي إم آر، وآخرون . (يناير 2015). "الهوية الجزيئية لمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا ودورها في إصابة نقص التروية وإعادة التروية". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 78 : 142-153 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2014.08.015 . hdl : 11392/2149014 . PMID 25172387 .  
  40. ↑ زوروف د.ب، جوهاسوفا م، سولوت س.ج (يوليو 2014). "أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا وإطلاقها الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلية" . المراجعات الفيزيولوجية . 94 (3): 909-50 . doi : 10.1152/physrev.00026.2013 . PMC 4101632. PMID 24987008 .  
  41. ↑ ميرييه أ (2005). "علاج التصلب الكبيبي البؤري القطاعي". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 6 (9): 1539-1549 . doi : 10.1517 / 14656566.6.9.1539 . PMID 16086641. S2CID 35867347 .  
  42. ↑ فاول سي، دونيلي إم، ميرشر-غوميز إس، تشانغ واي إتش، فرانز إس، ديلفغاو جيه، وآخرون (2008). "الهيكل الخلوي للأكتين في خلايا الكلى القدمية هو هدف مباشر للتأثير المضاد للبروتين في البول للسيكلوسبورين أ" . مجلة نيتشر الطبية . 14 (9): 931-938 . doi : 10.1038/nm.1857 . PMC 4109287. PMID 18724379 .   
  43. ↑ أسانو د، تاكاكوسا هـ، ناكاي د (ديسمبر 2023). "الامتصاص الفموي للجزيئات المتوسطة إلى الكبيرة وتحسينه، مع التركيز على الأدوية ذات الأساليب العلاجية الجديدة" . علم الصيدلة . 16 (1): 47. doi : 10.3390/pharmaceutics16010047 . PMC 10820198. PMID 38258058 .  
  44. ↑ بوريل جيه إف (يونيو 2002). "تاريخ اكتشاف السيكلوسبورين وتطوره الدوائي المبكر". مجلة فيينا الطبية الأسبوعية . 114 (12): 433-437 . PMID 12422576 . تُدرج بعض المصادر الفطر تحت اسم نوع بديل هو Hypocladium inflatum gams، كما في دراسة بريتشارد وسنيدر عام 2005: * بريتشارد، د. آي. (مايو 2005). "استخلاص سلسلة كيميائية للسيكلوسبورين من الطفيليات ومسببات الأمراض البشرية". مجلة اكتشاف الأدوية اليوم . 10 (10): 688-91 . doi : 10.1016/S1359-6446(05)03395-7 . PMID 15896681 .  * سنيدر دبليو (23 يونيو 2005). "سيكلوسبورين". اكتشاف الأدوية - تاريخ . جون وايلي وأولاده. ص 298-299 . ISBN  978-0-471-89979-2. مع ذلك، يظهر اسم "Beauveria nivea" أيضًا في العديد من المقالات الأخرى، بما في ذلك منشور إلكتروني لهارييت أبتون عام 2001 بعنوان " أصل الأدوية المستخدمة حاليًا: قصة السيكلوسبورين " (مؤرشف في 8 مارس 2005 على موقع Wayback Machine ) (تم الاطلاع عليه في 19 يونيو 2005). ويذكر مارك بلوتكين في كتابه "Medicine Quest" (دار بنغوين للنشر، 2001، الصفحات 46-47) أن الباحثة في علم الفطريات كاثي هودج اكتشفت عام 1996 أنه في الواقع نوع من أنواع فطر الكورديسيبس .
  45. ↑ فاندر شاف م، لوث ك، تاونسند د.م، تشيسمان ك.هـ، ميلز س.م، غارنر س.س، وآخرون . (ديسمبر 2024). "اعتبارات استقلاب الأدوية بواسطة CYP3A4 في العلاج الدوائي للأطفال" . مجلة أبحاث الكيمياء الطبية . 33 (12): 2221-2235 . doi : 10.1007/s00044-024-03360-7 . ISSN 1054-2523 .  
  46. ↑ وانغ سي بي، هارتمان إن آر، فينكاتارامانان آر، جاردين آي، لين إف تي، كناب جيه إي، وآخرون (1989). "عزل 10 مستقلبات للسيكلوسبورين من الصفراء البشرية" . استقلاب الأدوية وتوزيعها . 17 (3): 292-296 . doi : 10.1016/S0090-9556(25)08759-8 . PMC 3154783. PMID 2568911 .   
  47. ↑ كوبلاند كيه آر، ياتسكوف آر دبليو، ماكينا آر إم (فبراير 1990). "مقارنة وتوصيف النشاط المثبط للمناعة لمستقلبات السيكلوسبورين باستخدام مطياف الكتلة والرنين المغناطيسي النووي" . الكيمياء السريرية . 36 (2): 225-229 . doi : 10.1093/clinchem/36.2.225 . PMID 2137384 . 
  48. ^ لاوين أ (أكتوبر 2015). "التخليق الحيوي للسيكلوسبورينات وغيرها من مثبطات الببتيديل بروليل الطبيعية cis / trans isomerase". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1850 (10): 2111–20 . دوى : 10.1016/j.bbagen.2014.12.009 . بميد 25497210 . 
  49. ↑ ديتمان ج، وينجر ر.م، كلاينكوف هـ، لاوين أ (يناير 1994). "آلية التخليق الحيوي للسيكلوسبورين أ. دليل على التخليق عبر طليعة ببتيد خطي واحد مكون من أحد عشر حمضًا أمينيًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (4): 2841-2846 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)42019-9 . PMID 8300618 . 
  50. ↑ هوبيرت م، جينتزش س، شورغندورفر ك (أكتوبر 2001). "بنية وموقع إنزيم سيكلوسبورين سينثاز، الإنزيم الرئيسي في التخليق الحيوي للسيكلوسبورين في فطر توليبوكلاديوم إنفلاتوم" ( ملف PDF) . أرشيف علم الأحياء الدقيقة . 176 (4): 285-293 . Bibcode : 2001ArMic.176..285H . doi : 10.1007/s002030100324 . PMID 11685373. S2CID 33075098 .  
  51. ↑ ديويك، ب. (2001) المنتجات الطبيعية الطبية. جون وايلي وأولاده المحدودة. الطبعة الثانية.
  52. ^ يانغ إكس، فنغ بي، يين واي، بوشلي كيه، سباتافورا جي دبليو، وانغ سي (أكتوبر 2018). "Tolypocladium inflatum يفيد التكيف الفطري مع البيئة" . مبيو . 9 (5). دوى : 10.1128/mBio.01211-18 . بمك 6168864 . بميد 30279281 .  
  53. ↑ بوشلي كيه إي، راجا آر، جايسوال بي، كومبي جيه إس، نونوغاكي إم، بويد إيه إي، وآخرون . (يونيو 2013). "جينوم توليبوكلاديوم إنفلاتوم: تطور وتنظيم وتعبير مجموعة جينات التخليق الحيوي للسيكلوسبورين" . مجلة PLOS Genetics . 9 (6) e1003496. doi : 10.1371/journal.pgen.1003496 . PMC 3688495. PMID 23818858 .   
  54. ↑ Xu L, Li Y, Biggins JB, Bowman BR, Verdine GL, Gloer JB, et al. (مارس 2018). " تحديد السيكلوسبورين C من Amphichorda felina باستخدام اختبار حساسية درجة الحرارة التفاضلية لـ Cryptococcus neoformans" . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 102 (5): 2337-2350 . doi : 10.1007/s00253-018-8792-0 . PMC 5942556. PMID 29396588 .   
  55. ↑ دي سالفو إم إل، فلوريو آر، بايارديني إيه، فيفولي إم، داغوانو إس، كونتيستابيل آر (يناير 2013). "إنزيم ألانين راسيميز من توليبوكلاديوم إنفلاتوم: إنزيم رئيسي يعتمد على فوسفات البيريدوكسال في التخليق الحيوي للسيكلوسبورين ونموذج للتعددية التحفيزية". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 529 (2): 55-65 . doi : 10.1016/j.abb.2012.11.011 . PMID 23219598 . 
  56. 1 2 3 بوريل جيه إف، كيس زد إل، بيفريدج تي (1995). "تاريخ اكتشاف وتطوير السيكلوسبورين (سانديميون)" . في ميرلوزي في جيه، آدامز جيه (محرران). البحث عن الأدوية المضادة للالتهابات: دراسات حالة من المفهوم إلى التطبيق السريري . بوسطن: بيركهاوزر. ص 27-63 . ISBN  978-1-4615-9846-6تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 5 نوفمبر 2017.
  57. ↑ تشنغ م (2013). " هارتمان ستاهلين (1925-2011) والتاريخ المتنازع عليه للسيكلوسبورين أ". زرع الأعضاء السريري . 27 (3): 326-329 . doi : 10.1111/ctr.12072 . PMID 23331048. S2CID 39502677 .  
  58. ↑ بوريل جيه إف، فيورر سي، غوبلر إتش يو، ستيهلين إتش (يوليو 1976). "التأثيرات البيولوجية للسيكلوسبورين أ: عامل جديد مضاد للخلايا اللمفاوية". العوامل والتأثيرات . 6 (4): 468-75 . doi : 10.1007/bf01973261 . PMID 8969. S2CID 2862779 .  
  59. ↑ روغر أ، كون م، ليشتي هـ، لوسلي هـ ر، هوغينين ر، كويكيريز س، وآخرون (1976). "[سيكلوسبورين أ، مستقلب ببتيدي من فطر تريكوديرما بوليسبوروم (لينك إكس بيرس.) ريفاي، ذو فعالية مثبطة للمناعة ملحوظة]" [ سيكلوسبورين أ، مستقلب ببتيدي من فطر تريكوديرما بوليسبوروم (لينك إكس بيرس.) ريفاي، ذو فعالية مثبطة للمناعة ملحوظة ] . مجلة هيلفيتيكا كيميكا أكتا (بالألمانية). 59 (4): 1075-1092 . doi : 10.1002/hlca.19760590412 . PMID 950308 .  
  60. ↑ هيوسلر ك، بليتشر أ (يونيو 2001). " التاريخ المبكر المثير للجدل للسيكلوسبورين" . المجلة الطبية السويسرية الأسبوعية . 131 ( 21-22 ): 299-302 . doi : 10.4414/smw.2001.09702 . PMID 11584691. S2CID 24662504 .  
  61. ↑ كالني آر واي، وايت دي جيه، ثيرو إس، إيفانز دي بي، ماكماستر بي، دان دي سي، وآخرون (1978). "السيكلوسبورين أ في المرضى الذين يتلقون طعوم كلوية من متبرعين متوفين". مجلة لانسيت . 2 ( 8104-5 ): 1323-7 . doi : 10.1016/S0140-6736(78)91970-0 . PMID 82836. S2CID 10731038 .   
  62. ↑ ستارزل تي إي، كلينتمالم جي بي، بورتر كيه إيه، إيوا تسوكي إس، شروتر جي بي (يوليو 1981). " زراعة الكبد باستخدام السيكلوسبورين أ والبريدنيزون" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 305 (5): 266-269 . doi : 10.1056/NEJM198107303050507 . PMC 2772056. PMID 7017414 .  
  63. ↑ كولاتا، ج. (سبتمبر 1983). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُسرّع الموافقة على السيكلوسبورين". مجلة ساينس . 221 (4617): 1273. Bibcode : 1983Sci...221.1273K . doi : 10.1126/science.221.4617.1273-a . PMID 17776314. في 2 سبتمبر (1983)، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على السيكلوسبورين، وهو دواء جديد يُثبّط جهاز المناعة. 
  64. ↑ غوتسمان ج (20 مارس 1988). "معالم بارزة في رعاية القلب" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . مؤرشف من الأصل في 26 فبراير 2017.
  65. ↑ "أول عملية زرع قلب ناجحة لطفل [ 9 يونيو 1984 ] " . المركز الطبي بجامعة كولومبيا، قسم الجراحة، برنامج زراعة القلب. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2017. حصل [السيكلوسبورين] على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في نهاية عام 1983، ...
  66. ↑ "الأدوية لدى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: منتجات دوائية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء [ انقر على "تاريخ (تواريخ) الموافقة وسجلها ] " . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2017. اسم (أسماء) الدواء: سانديميون (سيكلوسبورين)، الشركة: نوفارتس، تاريخ الإجراء: 14/11/1983، نوع الإجراء: موافقة، تصنيف الطلب: النوع 1 - كيان جزيئي جديد، أولوية المراجعة: أولوية
  67. 1 2 3 ستارزل، تي إي (1992). شعب الألغاز: مذكرات جراح زراعة أعضاء . مطبعة جامعة بيتسبرغ. doi : 10.2307/j.ctt9qh63b . ISBN 978-0-8229-3714-2.
  68. ↑ "إرشادات بشأن استخدام الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية (INNs) للمواد الصيدلانية" . منظمة الصحة العالمية. 1997. لتسهيل ترجمة ونطق الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية، ينبغي استخدام "f" بدلاً من "ph"، و"t" بدلاً من "th"، و"e" بدلاً من "ae" أو "oe"، و"i" بدلاً من "y"؛ وينبغي تجنب استخدام الحرفين "h" و"k".
  69. ↑ "قصة السيكلوسبورين" . www.davidmoore.org.uk . يناير 2013. مؤرشف من الأصل في 22 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه في 24 أكتوبر 2022 .
  70. ↑ جيبود إس ، أتيفي دي (أغسطس 2012). " المستحلبات الدقيقة للإعطاء عن طريق الفم وتطبيقاتها العلاجية" . رأي الخبراء في توصيل الأدوية . 9 (8): 937-951 . doi : 10.1517/17425247.2012.694865 . PMID 22663249. S2CID 28468973. مؤرشف من الأصل في 5 مارس 2018. تم الاسترجاع في 4 مارس 2018 .  
  71. ↑ مين دي آي (مارس 1996). "نيورال: مستحلب دقيق من السيكلوسبورين". مجلة تنسيق عمليات الزرع . 6 (1): 5-8 . doi : 10.7182/prtr.1.6.1.f04016025hh795up (غير نشط في 11 يوليو 2025). PMID 9157923 . {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  72. ↑ "نيورال" (ملف PDF) . لوحة بيانات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)؛ نوفارتس . سبتمبر 2009. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 20 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه في 24 أكتوبر 2022 .
  73. ↑ "إيكرفيس" . سانتين. مؤرشف من الأصل في 3 يوليو 2018. تم الاسترجاع في 3 يوليو 2018 .
  74. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01287078 لـ "محلول استنشاق السيكلوسبورين (CIS) في متلقي زراعة الرئة وزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج التهاب القصيبات المسدّ" في ClinicalTrials.gov .
  75. ↑ ترامر ب، أمان أ، هالتنر-أوكومادو إ، تيلمانز س، كيلر م، هوغر ب (نوفمبر 2008). "مقارنة نفاذية وحركية انتشار ليبوسومات السيكلوسبورين أ ومحلول البروبيلين غليكول من أنسجة الرئة البشرية إلى دم الإنسان خارج الجسم الحي". المجلة الأوروبية للصيدلة والبيولوجيا الصيدلانية . 70 (3): 758-764 . doi : 10.1016/j.ejpb.2008.07.001 . PMID 18656538 . 
  76. ↑ مدير الموقع. "Hem - NeuroVive Pharmaceutical AB" . neurovive.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 6 يناير 2014.
  77. ↑ إيهينجر كيه إتش، هانسون إم جيه، سيوفال إف، إلمير إي (يناير 2013). "تقييم التكافؤ الحيوي والتحمل لمستحلب دهني جديد من السيكلوسبورين يُعطى عن طريق الوريد مقارنةً بالسيكلوسبورين ذي العلامة التجارية في كريموفر إي إل" ( ملف PDF) . مجلة التحقيقات السريرية للأدوية . 33 (1): 25-34 . doi : 10.1007/s40261-012-0029-x . PMC 3586182. PMID 23179472. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 26 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 26 أكتوبر 2018 .  
  78. ↑ سوليفان بي جي، طومسون إم، شيف إس دبليو (فبراير 2000). "يُحسّن التسريب المستمر للسيكلوسبورين أ بعد الإصابة بشكل ملحوظ تلف القشرة الدماغية الناتج عن إصابة الدماغ الرضية". علم الأعصاب التجريبي . 161 (2): 631-7 . doi : 10.1006/exnr.1999.7282 . PMID 10686082. S2CID 25190221 .  
  79. ^ أوشينو إتش، إلمير إي، أوشينو كيه، ليندفال أو، سيشو بي كيه (ديسمبر 1995). "السيكلوسبورين A يخفف بشكل كبير الضرر CA1 الحصين بعد نقص تروية الدماغ الأمامي العابر في الفئران". اكتا فيسيولوجيكا اسكندينافيكا . 155 (4): 469– 71. دوى : 10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x . بميد 8719269 . 
  80. ↑ سوليفان بي جي، سيباستيان إيه إتش، هول إي دي (فبراير 2011). "تحليل النافذة العلاجية للتأثيرات الوقائية العصبية للسيكلوسبورين أ بعد إصابة الدماغ الرضية" . مجلة علم الأعصاب الرضية . 28 (2): 311-318 . doi : 10.1089/neu.2010.1646 . PMC 3037811. PMID 21142667 .  
  81. 1 2 ميندي يو، كاجين أ، كوهين أ، أرامبورو ج، شون إف جيه، نير إي جيه (نوفمبر 1998). "التعبير القلبي العابر عن بروتين Gαq النشط باستمرار يؤدي إلى تضخم عضلة القلب واعتلال عضلة القلب التوسعي عبر مسارات تعتمد على الكالسينيورين وأخرى لا تعتمد عليه" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (23): 13893-13898 . Bibcode : 1998PNAS...9513893M . doi : 10.1073/pnas.95.23.13893 . PMC 24952. PMID 9811897 .  
  82. ↑ ويلكنسون إس تي، جونسون دي بي، تارديف إتش إل، تومي إم إي، بريهل إم إم (مارس 2010). "ارتفاع مستوى السيتوكروم سي يرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة في حالات اللمفوما العدوانية" . رسائل علم الأورام . 1 (2): 227-230 . doi : 10.3892/ol_00000040 . PMC 2927837. PMID 20798784 .  
  83. ليم إتش دبليو ، دي ويندت إل جيه، مانتي جيه، كيمبال تي آر، ويت إس إيه، سوسمان إم إيه، وآخرون (أبريل 2000). "عكس تضخم عضلة القلب في نماذج الأمراض المعدلة وراثيًا عن طريق تثبيط الكالسينيورين". مجلة علم وظائف القلب الجزيئي والخلوي . 32 (4): 697-709 . doi : 10.1006/jmcc.2000.1113 . PMID 10756124. S2CID 10904494 .   
  84. 1 2 آرتشر تي إم، بوث دي إم، لانغستون في سي، فيلمان سي إل، لونسفورد كيه في، ماكين إيه جيه (2014). " العلاج بالسيكلوسبورين عن طريق الفم في الكلاب: مراجعة للأدبيات" . مجلة الطب الباطني البيطري . 28 (1): 1-20 . doi : 10.1111/jvim.12265 . PMC 4895546. PMID 24341787 .  
  85. 1 2 بالميرو، بي إس (يناير 2013). "السيكلوسبورين في طب الأمراض الجلدية البيطرية". العيادات البيطرية لأمريكا الشمالية: ممارسة الحيوانات الصغيرة . 43 (1): 153-171 . doi : 10.1016/j.cvsm.2012.09.007 . PMID 23182330 .