ميفلوكين

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

الميفلوكين ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري لاريام وغيره، دواء يُستخدم للوقاية من الملاريا أو علاجها . [ 4 ] عند استخدامه للوقاية، يُبدأ عادةً قبل التعرض المحتمل للمرض ويُستمر لعدة أسابيع بعده. [ 4 ] يُمكن استخدامه لعلاج الملاريا الخفيفة أو المتوسطة، ولكنه غير مُوصى به لعلاج الملاريا الحادة. [ 4 ] يُؤخذ عن طريق الفم . [ 4 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة القيء والإسهال والصداع واضطرابات النوم والطفح الجلدي. [ 4 ] أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل مشاكل صحية نفسية قد تكون طويلة الأمد، مثل الاكتئاب والهلوسة والقلق ، بالإضافة إلى آثار جانبية عصبية ، مثل ضعف التوازن والنوبات وطنين الأذن . [ 4 ] لذلك ، لا يُنصح باستخدامه للأشخاص الذين لديهم تاريخ من المشاكل الصحية النفسية أو الصرع . [ 4 ] ويبدو أنه آمن أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية . [ 1 ]

طُوِّر دواء الميفلوكين من قِبَل الجيش الأمريكي في سبعينيات القرن العشرين، وبدأ استخدامه في منتصف ثمانينياته. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] وهو مُدرَج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 8 ] [ 9 ] وهو متوفر كدواء جنيس . [ 4 ]

الاستخدامات الطبية

أقراص ميفلوكين (لاريام) 250 ملغ

يُستخدم الميفلوكين للوقاية من بعض أنواع الملاريا وعلاجها. [ 10 ]

الوقاية من الملاريا

يُعدّ الميفلوكين فعالاً في الوقاية من الملاريا في جميع المناطق باستثناء تلك التي قد تُظهر فيها الطفيليات مقاومةً لأدوية متعددة، [ 11 ] وهو أحد الأدوية المضادة للملاريا التي توصي بها مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة لهذا الغرض. كما توصي به جمعية الأمراض المعدية الأمريكية للوقاية من الملاريا كخط علاج أول أو ثانٍ، وذلك بحسب أنماط مقاومة الملاريا في المنطقة الجغرافية التي تتم زيارتها. [ 12 ] [ 13 ] يُؤخذ عادةً لمدة أسبوع إلى أسبوعين قبل دخول منطقة موبوءة بالملاريا. [ 10 ] يوفر الدوكسيسيكلين والأتوفاكون /بروغوانيل حمايةً خلال يوم إلى يومين، وقد يكون تحملهما أفضل. [ 14 ] [ 15 ] إذا أُصيب الشخص بالملاريا رغم الوقاية بالميفلوكين، فقد لا يكون استخدام الهالوفانترين والكينين للعلاج فعالاً. [ 16 ] : 4

علاج الملاريا

يُستخدم الميفلوكين لعلاج الملاريا الناجمة عن طفيل المتصورة المنجلية، سواءً كانت حساسة للكلوروكين أو مقاومة له ، ويُعتبر بديلاً مناسباً للملاريا غير المعقدة الناجمة عن طفيل المتصورة النشيطة المقاومة للكلوروكين . [ 10 ] [ 16 ] وهو أحد الأدوية العديدة التي توصي بها مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة. [ 17 ] لا يُنصح باستخدامه في حالات العدوى الشديدة بالملاريا، وخاصةً العدوى بطفيل المتصورة المنجلية ، والتي يجب علاجها بمضادات الملاريا الوريدية . [ 10 ] [ 16 ] لا يقضي الميفلوكين على الطفيليات في المرحلة الكبدية من المرض، ولذا يجب علاج المصابين بملاريا المتصورة النشيطة بدواء ثانٍ فعال في المرحلة الكبدية، مثل البريماكين . [ 16 ] : 4

مقاومة الميفلوكين

تنتشر مقاومة الميفلوكين على طول الحدود الغربية في كمبوديا وأجزاء أخرى من جنوب شرق آسيا. [ 18 ] وتتمثل آلية المقاومة في زيادة عدد نسخ جين Pfmdr1 . [ 19 ]

موانع الاستخدام

يُمنع استخدام الميفلوكين في المرضى الذين لديهم تاريخ سابق من النوبات أو تاريخ حديث من الاضطرابات النفسية. [ 10 ]

الحمل والرضاعة الطبيعية

تشير البيانات المتاحة إلى أن الميفلوكين آمن وفعال للاستخدام من قبل النساء الحوامل خلال جميع مراحل الحمل، [ 20 ] ويُستخدم على نطاق واسع لهذا الغرض. [ 21 ] ويبدو أن الميفلوكين يُشكل خطراً ضئيلاً على الجنين لدى النساء الحوامل، [ 21 ] [ 22 ] ولا يرتبط بزيادة خطر التشوهات الخلقية أو الإجهاض. [ 23 ] ومع ذلك، بالمقارنة مع أنظمة الوقاية الكيميائية الأخرى من الملاريا، قد يُسبب الميفلوكينون آثاراً جانبية أكثر لدى المسافرين غير الحوامل.

يُعدّ الميفلوكين آمنًا وفعالًا للاستخدام أثناء الرضاعة الطبيعية، [ 20 ] على الرغم من وجوده في حليب الثدي بتراكيز منخفضة. [ 11 ] [ 16 ] : 9 تُجيز منظمة الصحة العالمية استخدام الميفلوكين في الثلثين الثاني والثالث من الحمل، ولا يستدعي استخدامه في الثلث الأول إنهاء الحمل. [ 11 ]

الآثار الجانبية

تشمل الآثار الجانبية الشائعة القيء والإسهال والصداع والطفح الجلدي. [ 4 ] أما الآثار الجانبية الشديدة التي تستدعي دخول المستشفى فنادرة، [ 11 ] ولكنها تشمل مشاكل الصحة النفسية مثل الاكتئاب والهلوسة والقلق ، وآثارًا جانبية عصبية مثل ضعف التوازن والنوبات وطنين الأذن . [ 4 ] لذلك ، لا يُنصح باستخدام الميفلوكين للأشخاص الذين لديهم تاريخ من الاضطرابات النفسية أو الصرع . [ 4 ]

ينبغي إجراء اختبارات وظائف الكبد أثناء تناول الميفلوكين لفترات طويلة. [ 24 ] كما ينبغي تجنب تناول الكحول أثناء العلاج بالميفلوكين. [ 25 ]

الأمراض العصبية والنفسية

في عام ٢٠١٣، أضافت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تحذيرًا مُؤطَّرًا إلى معلومات وصف دواء ميفلوكين بشأن احتمالية حدوث آثار جانبية عصبية ونفسية قد تستمر حتى بعد التوقف عن تناول الدواء. [ ٢٦ ] [ ٢٧ ] وفي العام نفسه، صرّحت إدارة الغذاء والدواء بأن "الآثار الجانبية العصبية قد تحدث في أي وقت أثناء استخدام الدواء، وقد تستمر لأشهر أو سنوات بعد التوقف عن تناوله، أو قد تكون دائمة". [ ٢٨ ] تشمل الآثار العصبية الدوخة ، وفقدان التوازن، والنوبات ، وطنين الأذن . أما الآثار النفسية فتشمل الكوابيس ، والهلوسات البصرية ، والهلوسات السمعية ، والقلق ، والاكتئاب ، والسلوك غير المعتاد، والأفكار الانتحارية .

تحدث أعراض الجهاز العصبي المركزي التي تستدعي دخول المستشفى لدى شخص واحد من بين كل 10000 شخص يتناولون الميفلوكين للوقاية من الملاريا، مع أعراض أخف (مثل الدوخة والصداع والأرق والأحلام الواضحة) لدى ما يصل إلى 25% منهم. [ 29 ] وعند تطبيق مقياس ما لشدة الأعراض الجانبية، يُصاب ما بين 11 و17% من المسافرين بعجز ما. [ 14 ]

القلب

قد يُسبب الميفلوكين اضطرابات في نظم القلب تظهر في تخطيط كهربية القلب . ويمكن أن يؤدي الجمع بين الميفلوكين وأدوية أخرى تُسبب تأثيرات مشابهة، مثل الكينين أو الكينيدين ، إلى زيادة هذه التأثيرات. كما أن الجمع بين الميفلوكين والهالوفانترين قد يُسبب زيادات ملحوظة في فترة QTc . [ 16 ] : 10

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

أنشطة الميفلوكين
هدفالألفة (K i ، نانومولار)
(+)-ميفلوكين(–)-ميفلوكين
5-HT 1Aأكثر من 9100أكثر من 10000
5-HT 2A341–2,940 (K i ) 1,990 ( EC 50 Tooltip التركيز الفعال النصفي الأقصى ) 41% ( E max Tooltip الفعالية القصوى )1510–4260 (K i ) >100000 ( EC 50 ) <12% ( E max )
5-HT 2C5730 (K i ) 224 ( EC 50 ) 81% ( E max )3870 (K i ) 12000 ( EC 50 ) 71% ( E max )
5-HT 3660–2700 ( IC 50 Tooltip تركيز التثبيط النصفي الأقصى ) (ميفلوكين)
د 1أكثر من 10000أكثر من 10000
د 2أكثر من 10000أكثر من 10000
د 31960أكثر من 10000
د 4.4أكثر من 10000أكثر من 10000
غابا أ98,700–328,000 ( IC 50 ) (ميفلوكين)
GABA A -ρIA ( IC 50 ) (ميفلوكين)
ناقل السيروتونين (SERT)229 (K i ) 341 ( IC 50 )2900 (K i ) >6500 ( IC 50 )
تلميح أداة NET ناقل النورإبينفرين5300 (K i ) >10000 ( IC 50 )5280 (K i ) >10000 ( IC 50 )
DAT Tooltip ناقل الدوبامين>6400 (K i ) >10000 ( IC 50 )6500 (K i ) >10000 ( IC 50 )
ملاحظات: كلما انخفضت القيمة، زادت قوة ارتباط الدواء بالموقع. جميع البروتينات بشرية ما لم يُذكر خلاف ذلك. المراجع: [ 30 ]

آلية عمل الميفلوكين غير واضحة، وهناك العديد من الفرضيات المتنافسة. [ 31 ]

أنشطة خارجة عن الهدف

يُعرف عن الميفلوكين تأثيرات جانبية غير مرغوب فيها . [ 30 ] [ 32 ] تشمل هذه التأثيرات انجذابه لمستقبل السيروتونين 5 -HT2A ، وبدرجة أقل لمستقبل السيروتونين 5 -HT2C ، ولكنه لا ينجذب لمستقبل السيروتونين 5-HT1A . [ 30 ] [ 32 ] يعمل الدواء كمحفز جزئي لكل من مستقبلات السيروتونين 5-HT2A و5- HT2C ، على غرار المؤثرات العقلية السيروتونينية مثل LSD و DOM و DMT . [ 30 ] [ 32 ] أظهر الميفلوكين (+) ألفةً أقل بنحو 1.6 ضعف، وفعاليةً أقل بنحو 8.8 ضعف ، ونفس الفعالية تقريبًا كمحفز لمستقبلات السيروتونين 5-HT2A مقارنةً بـ DMT، بينما كان الميفلوكين (–) غير فعال. [ 30 ] يرتبط الميفلوكين أيضًا بناقل السيروتونين ويعمل كمثبط لإعادة امتصاص السيروتونين ، ويعمل كمضاد لمستقبلات السيروتونين 5-HT3 ومستقبلات GABA A ، ويُظهر ألفةً لمستقبلات الدوبامين D3 ، من بين تأثيرات أخرى. [ 30 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] قد تكون هذه الخصائص للميفلوكين، وخاصةً تنشيط مستقبلات السيروتونين 5-HT2A ، متورطة في الآثار الجانبية العصبية والنفسية ، مثل الهلوسة البصرية ، التي تم الإبلاغ عنها مع استخدامه، لا سيما عند الجرعات العالية. [ 30 ] [ 32 ] يُعتقد أيضًا أن للميفلوكين تأثيرات مضادة للصرع محتملة نظرًا لقدرته على حجب قنوات الكونكسين النصفية والبانكسونات بشكل غير انتقائي . [ 35 ] [ 36 ]

الحركية الدوائية

يتم استقلاب الميفلوكين بشكل أساسي في الكبد . وقد يتأخر التخلص منه لدى الأشخاص الذين يعانون من قصور في وظائف الكبد ، مما يؤدي إلى ارتفاع مستوياته في البلازما وزيادة خطر حدوث آثار جانبية . يتراوح متوسط ​​عمر النصف للتخلص من الميفلوكين في البلازما بين أسبوعين وأربعة  أسابيع. يتم التخلص منه بالكامل عن طريق الكبد، والطريقة الرئيسية لإخراجه هي عبر الصفراء والبراز ، على عكس ما يُطرح منه في البول بنسبة تتراوح بين 4% و9% فقط . يبقى عمر النصف في البلازما ثابتًا حتى مع الاستخدام طويل الأمد. [ 37 ] [ 38 ]

كيمياء

الصيغ الكيميائية لـ ( R , S )-(+)-ميفلوكين و ( S , R )-(−)-ميفلوكين.
نماذج الكرة والعصا لـ ( R , S )-(+)-ميفلوكين و ( S , R )-(−)-ميفلوكين.

الميفلوكين جزيء كيرالي يحتوي على مركزين كربونيين غير متماثلين ، مما يعني أنه يمتلك أربعة متصاوغات فراغية مختلفة . يُصنّع الدواء ويُباع حاليًا كمزيج راسيمي من المتصاوغين المرآتيين ( R , S ) و( S , R ) من قِبل شركة هوفمان-لا روش ، وهي شركة أدوية سويسرية . بمعنى آخر، هو دواءان في دواء واحد. تكون تركيزات المتصاوغ المرآتي السالب (–) في البلازما أعلى بكثير من تركيزات المتصاوغ المرآتي الموجب (+)، كما أن الحركية الدوائية بين المتصاوغين تختلف اختلافًا كبيرًا. يتميز المتصاوغ المرآتي الموجب (+) بنصف عمر أقصر من المتصاوغ المرآتي السالب (–). [ 14 ] ويُستخدم تحديدًا على شكل هيدروكلوريد الميفلوكين.

يتشابه التركيب الكيميائي للميفلوكين مع تركيب التريبتامين ومشتقاته . [ 39 ] ومع ذلك ، فبينما يُعد التريبتامين إندوليل إيثيل أمين، فإن الميفلوكين هو كينولينيل إيثيل أمين. [ 39 ] كما أن تركيب الميفلوكين مشابه بشكل خاص لتركيب 10،11-سيكوإرغولين (ألفا، ن -تترا ميثيلين تريبتامين). [ 39 ]

تاريخ

تم تركيب دواء الميفلوكين في معهد والتر ريد لأبحاث الجيش (WRAIR) في سبعينيات القرن الماضي، بعد فترة وجيزة من انتهاء حرب فيتنام. وكان الميفلوكين الدواء رقم 142,490 من بين 250,000 مركب مضاد للملاريا تم فحصها خلال الدراسة. [ 5 ]

كان الميفلوكين أول مشروع مشترك بين القطاعين العام والخاص بين وزارة الدفاع الأمريكية وشركة أدوية. نقل معهد والتر ريد للأبحاث الطبية التابع للجيش الأمريكي جميع بيانات المرحلة الأولى والثانية من التجارب السريرية إلى شركتي هوفمان-لاروش وسميث كلاين . وحصل الدواء على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعلاج للملاريا بسرعة. والجدير بالذكر أنه تم تخطي المرحلة الثالثة من التجارب السريرية المتعلقة بالسلامة والتحمل. [ 5 ]

تمت الموافقة على الدواء لأول مرة في سويسرا عام 1984 من قبل شركة هوفمان-لاروش، [ 40 ] التي طرحته في السوق تحت اسم لاريام . [ 41 ]

مع ذلك، لم تُجز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية استخدام الميفلوكين كوقاية إلا في عام ١٩٨٩. واستند هذا الإقرار بشكل أساسي إلى الالتزام بالعلاج، بينما تم تجاهل السلامة والتحمل. [ ٥ ] ونظرًا لطول عمر النصف للدواء، أوصت مراكز السيطرة على الأمراض في البداية بجرعة ٢٥٠  ملغ من الميفلوكين كل أسبوعين؛ إلا أن ذلك تسبب في ارتفاع معدل الإصابة بالملاريا بشكل غير مقبول بين متطوعي فيلق السلام الذين شاركوا في دراسة الموافقة، لذا تم تغيير نظام الجرعات إلى مرة واحدة أسبوعيًا. [ ١٤ ]

بحلول عام 1991، كان هوفمان يسوّق الدواء على مستوى العالم. [ 41 ]

بحلول عام 1992 ، كان يتم وصف الدواء للجنود الكنديين على نطاق واسع . [ 42 ]

بحلول عام 1994، لاحظ الأطباء "آثارًا جانبية نفسية حادة أثناء الوقاية والعلاج بالميفلوكين"، وأوصوا بـ"التأكد من عدم وجود موانع استخدام أو آثار جانبية طفيفة خلال الجرعة الأولى من الميفلوكين قبل وصف جرعة أخرى". [ 43 ] كما لاحظ أطباء آخرون في مستشفى جامعة زيورخ، في حالة "سائح ياباني يبلغ من العمر 47 عامًا، كان يتمتع بصحة جيدة سابقًا"، أنه عانى من آثار جانبية عصبية ونفسية حادة نتيجة تناول الدواء. [ 44 ]

الآثار الجانبية العصبية والنفسية لدواء الميفلوكين المضاد للملاريا موثقة جيداً، وتشمل القلق والاكتئاب والهلوسة والذهان الحاد والنوبات. ويبلغ معدل حدوث هذه الآثار الجانبية حالة واحدة لكل 13000 حالة عند الاستخدام الوقائي، وحالة واحدة لكل 250 حالة عند الاستخدام العلاجي.

أُجريت أول تجربة عشوائية مضبوطة على مجموعة سكانية مختلطة في عام 2001. وقورنت الوقاية باستخدام الميفلوكين بالوقاية باستخدام الأتوفاكون-بروغوانيل . أبلغ ما يقرب من 67% من المشاركين في مجموعة الميفلوكين عن عرض جانبي واحد أو أكثر، مقابل 71% في مجموعة الأتوفاكون-بروغوانيل. في مجموعة الميفلوكين، أبلغ 5% من المستخدمين عن أعراض حادة استدعت عناية طبية، مقابل 1.2% في مجموعة الأتوفاكون-بروغوانيل. [ 5 ] [ 45 ]

في أغسطس 2009، أوقفت شركة روش تسويق دواء لاريام في الولايات المتحدة. [ 46 ]

صرح الجندي المتقاعد جوني ميرسر ، الذي عُيّن لاحقًا وزيرًا لشؤون المحاربين القدامى من قبل بوريس جونسون ، في عام 2015 بأنه كان يتلقى "رسالة أو رسالتين أسبوعيًا" حول الآثار الجانبية للدواء. [ 47 ] وفي يوليو 2016، سحبت شركة روش هذا المنتج من السوق الأيرلندية. [ 46 ]

جيش

في عام 2006، اعتبر الجيش الأسترالي دواء الميفلوكين بديلاً من "الخط الثالث". وبين عامي 2006 و2011، لم يُوصف الدواء إلا لـ 25 جنديًا فقط، وذلك في حالات عدم تحملهم للبدائل الأخرى. [ 46 ] وبين عامي 2001 و2012، تلقى 16000 جندي كندي أُرسلوا إلى أفغانستان الدواء كإجراء وقائي. [ 46 ] وفي عام 2013، حظر الجيش الأمريكي استخدام الميفلوكين من قبل قواته الخاصة، مثل القبعات الخضراء . [ 46 ] وفي خريف عام 2016، حذا الجيش البريطاني حذو نظيره الأسترالي بعد أن كشف تحقيق برلماني في الأمر أنه قد يُسبب آثارًا جانبية دائمة وتلفًا في الدماغ. [ 46 ]

في أوائل ديسمبر 2016، قامت وزارة الدفاع الألمانية بإزالة دواء الميفلوكين من قائمة الأدوية التي ستوفرها لجنودها. [ 46 ]

في خريف عام ٢٠١٦، صرّح الجراح العام الكندي، العميد هيو كولين ماكاي، أمام لجنة برلمانية بأنّ الأدلة العلمية المغلوطة تدعم الادعاء بأنّ للدواء آثارًا جانبية ضارة دائمة. وأبلغت خبيرة من وزارة الصحة الكندية ، تُدعى باربرا ريموند، اللجنة نفسها بأنّ الأدلة التي اطلعت عليها لا تدعم استنتاج وجود آثار جانبية دائمة. [ ٤٦ ] وادّعى جنود كنديون تناولوا دواء الميفلوكين أثناء خدمتهم في الخارج أنّهم يعانون من مشاكل نفسية مستمرة. [ ٤٨ ]

في عام 2020، أقرت وزارة الدفاع البريطانية بوقوع تقصير في أداء واجبها فيما يتعلق باستخدام دواء ميفلوكين، معترفة بوجود حالات عديدة من عدم تقييم المخاطر والتحذير من الآثار الجانبية المحتملة للدواء. [ 49 ]

بحث

في يونيو 2010، نُشرت أول حالة موثقة لمرض اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي، والذي عولج بنجاح باستخدام الميفلوكين. يُمكن للميفلوكين أيضًا أن يكون فعالًا ضد فيروس JC . ويبدو أن إعطاء الميفلوكين قد قضى على الفيروس من جسم المريض ومنع المزيد من التدهور العصبي. [ 50 ]

يُغير الميفلوكين النقل المشبكي الكوليني من خلال تأثيرات ما بعد المشبك [ 51 ] وما قبل المشبك. [ 52 ] ويؤدي تأثيره ما بعد المشبكي في تثبيط أستيل كولين إستراز إلى تغيير النقل عبر المشابك في الدماغ. [ 53 ]

مراجع

  1. 1 2 "استخدام الميفلوكين (لاريام) أثناء الحمل" . Drugs.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 مارس 2019 .
  2. ↑ "أقراص لاريام 250 ملغ - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . 3 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 8 سبتمبر 2020 .
  3. ↑ "أقراص ميفلوكين هيدروكلوريد من ماركة لاريام" . ديلي ميد . تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 أكتوبر 2022 .
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 "هيدروكلوريد ميفلوكين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 8 ديسمبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 نوفمبر 2015 .
  5. 1 2 3 4 5 كروفت، أ.م. (أبريل 2007). "درس مستفاد: صعود وسقوط لاريام وهالفان" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 100 (4): 170-174 . doi : 10.1177/014107680710011411 . PMC 1847738. PMID 17404338 .  
  6. ↑ رافينا إي (2011). تطور اكتشاف الأدوية: من الطب التقليدي إلى الأدوية الحديثة (الطبعة الأولى ). فاينهايم: وايلي-في سي إتش. ص 136. ISBN   978-3-527-32669-3.
  7. ↑ فارار ج، هوتز ب ج، جونغانس ت (2013). أمراض مانسون الاستوائية ( الطبعة 23). أكسفورد: إلسيفير/سوندرز. ص 569. ISBN   978-0-7020-5306-1.
  8. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الثانية والعشرون (2021) . جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2021. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. 1 2 3 4 5 "لاريام" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية . مؤرشف من الأصل في 7 يناير 2012. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2011 .
  11. 1 2 3 4 شلاغينهاوف ب، أدامكوفا م، ريجيب ل، شيرر م ت، راين هـ ج (ديسمبر 2010). " مكانة الميفلوكين كعلاج وقائي كيميائي للملاريا في القرن الحادي والعشرين" . مجلة الملاريا . 9 357. doi : 10.1186/1475-2875-9-357 . PMC 3224336. PMID 21143906 .  
  12. ↑ "www.idsociety.org" (ملف PDF) . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 19-03-2015.
  13. ↑ "الملاريا - الفصل 3 - الكتاب الأصفر 2014 | صحة المسافرين | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 26-12-2014.
  14. 1 2 3 4 شلاغينهاوف، ب. (يونيو 1999). "الميفلوكين للوقاية الكيميائية من الملاريا 1992-1998: مراجعة" . مجلة طب السفر . 6 (2): 122-133 . doi : 10.1111/j.1708-8305.1999.tb00843.x . PMID 10381965 . 
  15. ↑ تيكل-بينتر م، مايان ن، سوندرز ر، بيس س، سنكلير د (أكتوبر 2017). "الميفلوكين للوقاية من الملاريا أثناء السفر إلى المناطق الموبوءة" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2017 (10) CD006491. doi : 10.1002/14651858.CD006491.pub4 . PMC 5686653. PMID 29083100 .  
  16. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ "دليل دواء لاريام" (ملف PDF) . هوفمان لا روش. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في ٢ أكتوبر ٢٠١٣. تم الاطلاع عليه في ٢٧ سبتمبر ٢٠١٣ .
  17. ↑ "www.cdc.gov" (ملف PDF) . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 2015-02-09.
  18. ↑ "معلومات عن الملاريا" . موقع Traveldoctor . مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 يونيو 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 يوليو 2016 .
  19. ↑ برايس آر إن، أولمان إيه سي، بروكمان إيه، مكغريدي آر، آشلي إي، فايبون إل، وآخرون . (2004). " مقاومة الميفلوكين في بلازموديوم فالسيباروم وزيادة عدد نسخ جين pfmdr1" . لانسيت . 364 (9432): 438-447 . doi : 10.1016/S0140-6736(04)16767-6 . PMC 4337987. PMID 15288742 .   
  20. 1 2 "الميفلوكين" (ملف PDF) . أدوية للوقاية من الملاريا أثناء السفر . أتلانتا، جورجيا: مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . 2019. تاريخ الاسترجاع: 30 مارس 2019 .
  21. 1 2 غونزاليس ر، هيلغرين يو، غرينوود ب، مينينديز سي (فبراير 2014). " سلامة الميفلوكين وتحمله أثناء الحمل: مراجعة منهجية للأدبيات" . مجلة الملاريا . 13 75. doi : 10.1186/1475-2875-13-75 . PMC 3942617. PMID 24581338 .  
  22. ↑ كروفت إيه إم (يوليو 2010). "الملاريا: الوقاية لدى المسافرين" . مجلة بي إم جيه للأدلة السريرية . 2010. PMC 3217660. PMID 21418669 .  
  23. ↑ شلاغينهاوف ب، بلومنتالز و.أ، سوتر ب، ريجيب ل، فيتال-دوراند ج، شيرر م.ت، وآخرون . (يونيو 2012). "نتائج الحمل والجنين بعد التعرض للميفلوكين في فترة ما قبل الحمل وأثناءه وأثناء الحمل" . الأمراض المعدية السريرية . 54 (11): e124– e131 . doi : 10.1093/cid/cis215 . PMC 3348951. PMID 22495078 .   
  24. ↑ "شعار منتج لاريام" (ملف PDF) . شركة هوفمان لا روش المحدودة. صفحة 6. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 17 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أبريل 2011 . 
  25. ↑ "شعار منتج لاريام" (ملف PDF) . هوفمان لا روش المحدودة. صفحة 18. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 17 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أبريل 2011 . 
  26. ↑ "أقراص هيدروكلوريد ميفلوكين" . ديلي ميد . 31 مايو 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 سبتمبر 2020 .
  27. ↑ "www.fda.gov" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 30-06-2014.
  28. ↑ "بيان سلامة الأدوية الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: إدارة الغذاء والدواء توافق على تغييرات في ملصق دواء ميفلوكين هيدروكلوريد المضاد للملاريا بسبب خطر حدوث آثار جانبية نفسية وعصبية خطيرة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
  29. ↑ القاضي، ح. (2007). " سمية الأدوية المضادة للملاريا: مراجعة". العلاج الكيميائي . 53 (6): 385-391 . doi : 10.1159/000109767 . PMID 17934257. S2CID 7888082 .  
  30. 1 2 3 4 5 6 7 جانوفسكي أ، إيشلمان أ ج، جونسون ر أ، وولفروم ك م، هينريشس د ج، يانغ ج، وآخرون . (يوليو 2014). " يشترك الميفلوكين ومحاكيات الذهان في تفاعلات مستقبلات النواقل العصبية والنواقل في المختبر" . علم الأدوية النفسية (برلين) . 231 (14): 2771-2783 . doi : 10.1007/s00213-014-3446-0 . PMC 4097020. PMID 24488404 .   
  31. ^ نا بانجتشانج ك، كاربوانج ج (2019). "صيدلة الأدوية المضادة للملاريا، الأدوية المضادة للملاريا الحالية." . موسوعة الملاريا . نيويورك، نيويورك: سبرينغر. ص 1 – 82. دوى : 10.1007 / 978-1-4614-8757-9_149-1 . رقم ISBN  978-1-4614-8757-9تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 مارس 2025 .
  32. 1 2 3 4 5 هولدن جيه إم، سليفيكي آر، دال آر، دونغ إكس، دوير إم، هولي دبليو، وآخرون (2015). " التأثيرات السلوكية للميفلوكين في اختبارات تعليق الذيل واختبارات الضوء/الظلام" . سبرينغر بلس . 4 702. doi : 10.1186/s40064-015-1483-8 . PMC 4648841. PMID 26609504. تتعدد الآليات التي قد يُحدث الميفلوكين من خلالها آثارًا سلبية على المزاج والوظائف العاطفية . ثبت أيضًا أن الميفلوكين يؤثر على نشاط الوصلات الفجوية عن طريق تثبيط بروتين كونيكسين 36 (نيفن 2012ج؛ فوس وآخرون 2009؛ جوسزاك وسويرجيل 2009؛ أليسكي وآخرون 2006)، ويغير النشاط الدوباميني والكوليني، وتوازن الكالسيوم (جوسزاك وسويرجيل 2009؛ أليسكي وآخرون 2006؛ نيفن 2011؛ ​​أليسون وآخرون 2011)، ويحفز مستقبلات 5-HT2A و5-HT2C بفعالية مماثلة لفعالية وقوة المهلوس ثنائي ميثيل تريبتامين (جانوفسكي وآخرون 2014)، ويغير النشاط في اللوزة القاعدية الجانبية، المهمة في تنظيم حالات الخوف والقلق (تشونغ ومور 2009)، ويضعف التعلم القائم على الخوف من خلال تثبيط الوصلات الفجوية في الحصين. الوصلات (Bissiere et al. 2011)، لتغيير النشاط المرتبط بالنوم والاستيقاظ في مواقع التنشيط الشبكية (Beck et al. 2008؛ Garcia-Rill et al. 2007)، ولمعارضة مستقبلات الأدينوزين (Alisky et al. 2006؛ Shepherd 1988).   
  33. ↑ ستيكا، أ. ن.، سافيتز، د. أ. (2020). "الميفلوكين". في سافيتز، د. أ.، ستيكا، أ. ن. (محرران). تقييم الآثار الصحية طويلة المدى للأدوية المضادة للملاريا عند استخدامها للوقاية . الصفحات 91-176 . Bibcode : 2020nap..book25688N . doi : 10.17226/25688 . ISBN  978-0-309-67210-8PMID 32369311. تشير فحوصات الارتباط إلى أن الميفلوكين لديه القدرة على الارتباط بمستقبلات النواقل العصبية. الميفلوكين هو ناهض جزئي لمستقبل 5-HT2A بقيمة EC50 تبلغ 1.9 ميكرومتر (Janowsky et al., 2014)، وهو أيضًا مضاد لمستقبلي 5-HT3A و5-HT3AB بقيم IC50 تبلغ 0.66 و2.7 ميكرومتر على التوالي (Thompson and Lummis, 2008). على الرغم من أن الدراسات لم تُجرَ على الخلايا العصبية، إلا أن النتائج تشير إلى وجود احتمال لتأثير حيوي على إشارات السيروتونين في بعض الحالات، المرتبطة بحالات نفسية، بما في ذلك الاكتئاب والميول الانتحارية وتدني الحالة المزاجية، ولكنها ليست مرتبطة بها بشكل مباشر. 
  34. ↑ تومسون إيه جيه، لوميس إس سي (أبريل 2008). "أدوية مضادة للملاريا تثبط مستقبلات 5-HT(3) وGABA(A) البشرية، ولكن ليس مستقبلات GABA(C)" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 153 (8): 1686-1696 . doi : 10.1038/bjp.2008.34 . PMC 2438262. PMID 18311193 .  
  35. ↑ وانغ ز، لي ز، وانغ كيو، جيانغ كيو، تشانغ ز، ليو إكس، وآخرون (2024). "نقل إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بين الخلايا بوساطة كونيكسين 36 يحفز مقاومة SSTA في ورم الغدة النخامية المُفرز لهرمون النمو" . المجلة الدولية للعلوم البيولوجية . 20 (2): 801-817 . doi : 10.7150/ijbs.86736 . PMC 10758099. PMID 38169563 .   
  36. ↑ أنجوس، جيه إيه، بيتري، إيه إتش، رايت، سي إي (2015). "قنوات أنيكسين-1 لا تنظم تضيق الأوعية الدموية بوساطة مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية في الشرايين المقاومة". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 750 : 43-51 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.01.024 . PMID 25637780 . 
  37. ↑ "شعار منتج لاريام" (ملف PDF) . شركة هوفمان لا روش المحدودة. صفحة 3. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 17 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أبريل 2011 . 
  38. ↑ "شعار منتج لاريام" (ملف PDF) . شركة هوفمان لا روش المحدودة. صفحة 4. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 17 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أبريل 2011 . 
  39. 1 2 3 "ميفلوكين" . PubChem . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 مارس 2025 .
  40. ↑ "مذكرة روش المقدمة إلى سكرتير لجنة الشؤون الخارجية بمجلس الشيوخ الأسترالي" .
  41. 1 2 ""إنه ليس دواءً حميداً - لقد دمر حياتي"" . Guardian News & Media Limited. 24 أكتوبر 2002.
  42. ↑ آدامز، س. (6 سبتمبر 2017). "علاج أم نقمة؟" . منشورات كانفيت المحدودة. مجلة ليجن. مؤرشف من الأصل في 4 أغسطس 2019. تم الاطلاع عليه في 4 أغسطس 2019 .
  43. ↑ هينكين سي، بوريه بي، بازين إن، بيسارو إف، فيلين إيه (أكتوبر 1994). "الآثار الجانبية النفسية الحادة التي لوحظت أثناء الوقاية والعلاج بالميفلوكين". أرشيف الطب الباطني . 154 (20): 2360-2362 . doi : 10.1001/archinte.1994.00420200116012 . PMID 7944858 . 
  44. ↑ سبيتش ر، هالر أ (يوليو 1994). "متلازمة مضادات الكولين المركزية مع دواء الميفلوكين المضاد للملاريا" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 331 (1): 57-58 . doi : 10.1056/NEJM199407073310120 . PMID 8202114 . 
  45. ↑ أوفربوش د، شيلثويس هـ، بينزل يو، بيرنز ر.هـ، كاين ك.س، كلارك ب.د، وآخرون . (أكتوبر 2001). "أتوفاكون-بروغوانيل مقابل ميفلوكين للوقاية من الملاريا لدى المسافرين غير المحصنين: نتائج دراسة عشوائية مزدوجة التعمية" . الأمراض المعدية السريرية . 33 (7): 1015-1021 . doi : 10.1086/322694 . PMID 11528574 .  
  46. 1 2 3 4 5 6 7 8 "ألمانيا تحظر دواءً مرتبطًا بتلف الدماغ، وتُصعّد الضغط على كندا" . iPolitics. 9 ديسمبر 2016.
  47. ↑ "هل تسببت شركة لاريام في وفاة الطالبة الجامعية ألانة كاتلاند من جامعة كامبريدج... وما هي الأدوية المضادة للملاريا التي ينبغي على الأطفال تناولها خلال فترة انقطاعهم عن الدراسة؟" . مجموعة تيليغراف الإعلامية المحدودة. 3 أغسطس 2019.
  48. ↑ هاينز أ (18 أكتوبر 2019). "جنود كنديون يزعمون أن دواءً مضادًا للملاريا تسبب لهم في غضب شديد وأفكار انتحارية" . W5 . مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه في 16 أبريل 2020 .
  49. ↑ "لاريام (ميفلوكين) في القوات المسلحة" .
  50. ↑ جوفتون، تي إي، الخوتاني، أ، أوفاريل، ب، أنج، إل سي، ماكلاكلان، آر إس (أبريل 2011). " الميفلوكين في علاج اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 82 (4): 452-455 . doi : 10.1136/jnnp.2009.190652 . PMID 20562463. S2CID 19877728. مؤرشف من الأصل في 21 مارس 2012. تم الاسترجاع في 16 أكتوبر 2011 .  
  51. ↑ مكاردل جيه جيه، سيلين إل سي، كوكلي كيه إم، بوتيان جيه جي، كينونيس-لوبيز إم سي، روزنفيلد سي إيه، وآخرون . (ديسمبر 2005). "الميفلوكين يثبط الكولينستراز في الوصلة العصبية العضلية للفأر". علم الأدوية العصبية . 49 (8): 1132-1139 . doi : 10.1016 / j.neuropharm.2005.06.011 . PMID 16081111. S2CID 28938736 .   
  52. ↑ مكاردل جيه جيه، سيلين إل سي، كوكلي كيه إم، بوتيان جيه جي، هوجناسون كيه (مارس 2006). "يزيد الميفلوكين بشكل انتقائي من إطلاق الأستيل كولين غير المتزامن من النهايات العصبية الحركية". علم الأدوية العصبية . 50 (3): 345-353 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.09.011 . PMID 16288931. S2CID 13245990 .  
  53. ↑ تشو سي، شياو سي، مكاردل جيه جيه، يي جيه إتش (يونيو 2006). "الميفلوكين يعزز إطلاق حمض غاما-أمينوبيوتيريك من المادة السوداء عبر تثبيط الكولينستراز". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 317 (3): 1155-1160 . doi : 10.1124/JPET.106.101923 . PMID 16501066. S2CID 22205111 .  

للمزيد من القراءة