PD-L1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إن بروتين الموت المبرمج 1 (PD-L1) المعروف أيضًا باسم مجموعة التمايز 274 (CD274) أو B7 المتماثل 1 (B7-H1) هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين CD274 . [ 5 ]

يُعدّ بروتين PD-L1 (الرابط 1 للموت المبرمج) بروتينًا غشائيًا من النوع الأول بوزن 40 كيلو دالتون ، ويُعتقد أنه يلعب دورًا رئيسيًا في تثبيط الجهاز المناعي التكيفي خلال أحداث معينة كالحمل ، وزراعة الأنسجة ، وأمراض المناعة الذاتية ، وحالات مرضية أخرى كالتهاب الكبد . في الوضع الطبيعي، يتفاعل الجهاز المناعي التكيفي مع المستضدات المرتبطة بتنشيطه بواسطة إشارات خطر خارجية أو داخلية . ويؤدي ذلك بدوره إلى تكاثر الخلايا التائية CD8+ و/أو الخلايا التائية المساعدة CD4+ النوعية للمستضد . ويرتبط PD-L1 بجزيء نقطة التفتيش المثبطة PD-1 ، ناقلًا إشارة تثبيطية تعتمد على التفاعل مع الفوسفاتازات ( SHP-1 أو SHP-2 ) عبر وحدة التبديل المناعي المعتمدة على التيروزين (ITSM). [ 6 ] يقلل هذا من تكاثر الخلايا التائية النوعية للمستضد في العقد اللمفاوية، مع تقليل موت الخلايا المبرمج في الخلايا التائية التنظيمية (الخلايا التائية المضادة للالتهاب والمثبطة للمناعة) في الوقت نفسه، وذلك من خلال تنظيم أقل لجين Bcl-2 . يُعبر عن PD-L1 على كل من الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم في الأنسجة. ومع ذلك، فإن الأدوار الدقيقة لـ PD-L1 على الخلايا المكونة للدم مقابل الخلايا غير المكونة للدم في تعديل الاستجابات المناعية غير واضحة. [ 7 ]

في أحد أسلاف أنواع رباعيات الأطراف ، نشأ كل من PD-L1 وPD-L2 من تضاعف جيني . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] يستطيع كل من PD-L1 وPD-L2 الارتباط بـ PD-1. [ 11 ] بينما تُظهر جزيئات PD-L1 وPD-L2 اختلافات ثابتة في نطاق IgV البعيد عن الغشاء لدى الثدييات، [ 8 ] فإنها تُظهر اختلافات ثابتة فقط في نطاق IgC القريب من الغشاء لدى أنواع رباعيات الأطراف (انظر الشكل 3). [ 9 ]

يمثل هذا الشكل النتائج الواردة في دراسة كوندو وآخرون، 2025، المنشورة في مجلة Front Immunol 16:1573492، doi: 10.3389/fimmu.2025.1573492. (أ) وجود PD-1، وربيطاته PD-L1 وPD-L2، والفوسفاتازات SHP-1 وSHP-2 وSHP-2-like (SHP-2L) في الفقاريات الفكية النموذجية، بما في ذلك أسماك القرش، والأسماك شعاعية الزعانف، والبرمائيات، والثدييات. في الأسماك، يُشار إلى النسخة الأصلية من PD-L1/PD-L2 باسم "PD-L1". (ب) التفاعلات الجزيئية المحفوظة بين PD-1 وPD-L1 (رقم الوصول في قاعدة بيانات البروتينات 4ZQK): تشكل بقايا Y68 وK78 في PD-1 البشري روابط هيدروجينية مع بقايا F19 وD122 في PD-L1، وهي تفاعلات محفوظة عبر الأنواع وتنطبق أيضًا على PD-L2. (ج) تميز بقايا فريدة في نطاق IgC الخاص بـ PD-L2 (ذرات الكربون باللون الأصفر) هذا البروتين عن PD-L1 (رقم الوصول في قاعدة بيانات البروتينات 3BP5). والجدير بالذكر أن البقايا N189 وS191 تشكل موقعًا للارتباط بالجليكوزيل، بينما تشكل البقية L150، بالإضافة إلى البقايا العطرية في الموضعين 166 و174، بنية سطحية فريدة ذات وظيفة غير معروفة حاليًا.
الشكل 3. تطور PD-1 والجزيئات المتفاعلة معه.

تاريخ

تم توصيف PD-L1، المعروف أيضًا باسم B7-H1، في عيادة مايو عام 1999 كجزيء منظم للمناعة. [ 12 ] في ذلك الوقت، استُنتج أن B7-H1 يساعد الخلايا السرطانية على التهرب من المناعة المضادة للأورام. [ 13 ] في عام 2003، تبين أن B7-H1 يُعبَّر عنه على الخلايا النخاعية كبروتين نقطة تفتيش، واقتُرح كهدف محتمل في العلاج المناعي للسرطان في التجارب السريرية البشرية. [ 14 ]

ملزم

تفاعلات الربط

يرتبط PD-L1 بمستقبله PD-1 ، الموجود على الخلايا التائية والبائية والخلايا النخاعية المنشطة، لتنظيم التنشيط أو التثبيط. تبلغ قوة الارتباط بين PD-L1 وPD-1، كما يُحددها ثابت التفكك (Kd ) ، 770 نانومتر . يتمتع PD-L1 أيضًا بألفة ملحوظة للجزيء المحفز المساعد CD80 (B7-1)، ولكن ليس لـ CD86 (B7-2). [ 15 ] تبلغ ألفة CD80 لـ PD-L1، 1.4 ميكرومتر، وهي قيمة متوسطة بين ألفته لـ CD28 و CTLA-4 (4.0 ميكرومتر و400 نانومتر على التوالي). لا يمتلك الجزيء ذو الصلة PD-L2 أي ألفة لـ CD80 أو CD86، ولكنه يشترك مع PD-1 كمستقبل (مع قيمة Kd أقوى تبلغ 140 نانومتر). (سعيد وآخرون). أظهرت الدراسات أن PD-1، الذي يتم تنظيمه بشكل تصاعدي على الخلايا التائية CD4 المنشطة، يمكنه الارتباط بـ PD-L1 المعبر عنه على الخلايا الوحيدة ويحفز إنتاج IL-10 بواسطة الأخيرة. [ 16 ]     

الإشارات

يؤدي ارتباط PD-L1 بمستقبله PD-1 على الخلايا التائية إلى إرسال إشارة تثبط تنشيط إنتاج IL-2 وتكاثر الخلايا التائية بوساطة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) . تتضمن هذه الآلية تثبيط فسفرة ZAP70 وارتباطه بـ CD3ζ . [ 17 ] كما تُضعف إشارة PD-1 فسفرة حلقة تنشيط PKC-θ (الناتجة عن إشارة TCR)، وهي ضرورية لتنشيط عاملي النسخ NF-κB و AP-1 ، ولإنتاج IL-2. يساهم ارتباط PD-L1 بـ PD-1 أيضًا في خفض تنظيم TCR الناتج عن الربيطة أثناء عرض المستضد على الخلايا التائية الساذجة ، وذلك عن طريق تحفيز زيادة تنظيم إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز CBL-b . [ 18 ]

أنظمة

بواسطة الإنترفيرون

عند تحفيز الخلايا بواسطة الإنترفيرون غاما (IFN-γ )، يُعبَّر عن PD-L1 على الخلايا التائية، والخلايا القاتلة الطبيعية، والبلعميات، والخلايا المتغصنة النخاعية ، والخلايا البائية، والخلايا الظهارية ، والخلايا البطانية الوعائية . [ 19 ] تحتوي منطقة محفز جين PD-L1 على عنصر استجابة لعامل تنظيم الإنترفيرون IRF -1 . [ 20 ] كما يمكن للإنترفيرونات من النوع الأول أن تزيد من تنظيم PD-L1 على خلايا الكبد الفأرية، والخلايا الوحيدة، والخلايا المتغصنة، والخلايا السرطانية. [ 21 ]

على الخلايا البلعمية والخلايا الوحيدة

يُعبر عن PD-L1 بشكل ملحوظ على سطح البلاعم . في الفئران، ثبت أن البلاعم المنشطة كلاسيكيًا (بواسطة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ، أو مزيج من LPS والإنترفيرون غاما ، أو حتى لقاحات الخلايا المتغصنة ) تزيد بشكل كبير من تعبير PD-L1. [ 22 ] [ 23 ] في المقابل، تزيد البلاعم المنشطة بواسطة IL-4 (البلاعم البديلة) من تعبير PD-L1 بشكل طفيف ، بينما تزيد من تعبير PD-L2 بشكل كبير. وقد أظهرت دراسات أجريت على فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى STAT1 أن STAT1 هو المسؤول بشكل رئيسي عن زيادة تعبير PD-L1 على سطح البلاعم بواسطة LPS أو الإنترفيرون غاما، ولكنه ليس مسؤولًا على الإطلاق عن تعبيره المستمر قبل التنشيط في هذه الفئران. كما ثبت أيضًا أن PD-L1 يُعبر عنه بشكل مستمر على سطح الخلايا الوحيدة غير الكلاسيكية Ly6C lo في الفئران في الحالة المستقرة. [ 24 ] علاوة على ذلك، قد تُظهر الخلايا البلعمية PD-L1+ أيضًا تكاثرًا عبر الأعضاء (مثل العقد اللمفاوية وكذلك الأنسجة المريضة الطرفية مثل الأورام) وتُمارس عدائية قوية ضد الخلايا التائية CD8+، مما يُضعف نشاط الخلايا التائية المُحسّن للمرض، مثل الاستجابات المناعية المضادة للسرطان. [ 23 ]

دور الحمض النووي الريبي الميكروي

تُعبّر خلايا القنوات الصفراوية البشرية في حالة الراحة عن mRNA الخاص بـ PD-L1 ، ولكن ليس عن البروتين نفسه، وذلك بسبب تثبيط الترجمة بواسطة microRNA miR-513. [ 25 ] عند المعالجة بالإنترفيرون غاما، انخفض مستوى miR-513، مما أدى إلى إزالة تثبيط بروتين PD-L1. وبهذه الطريقة، يستطيع الإنترفيرون غاما تحفيز التعبير عن بروتين PD-L1 عن طريق تثبيط تثبيط ترجمة mRNA بوساطة الجينات. في حين أن البروتين الغشائي الكامن 1 (LMP1) لفيروس إبشتاين-بار (EBV) هو محفز قوي معروف لـ PD-L1، فقد ثبت أن miRNA miR-BamH1 fragment H rightward open reading frame 1 (BHRF1) 2-5p الخاص بفيروس إبشتاين-بار ينظم التعبير عن PD-L1 المحفز بواسطة LMP1. [ 26 ]

التنظيم اللاجيني

قد يتنبأ مثيلة الحمض النووي لمروج PD-L1 بالبقاء على قيد الحياة في بعض أنواع السرطان بعد الجراحة. [ 27 ]

الأهمية السريرية

سرطان

صورة مجهرية تُظهر سرطان غدي رئوي إيجابي لـ PD-L1. صبغة مناعية لـ PD-L1

يُظهر PD-L1 تعبيرًا عاليًا في العديد من الأورام الخبيثة، وخاصة سرطان الرئة. ولتوقع فعالية العلاج الجيني أو العلاج المناعي الجهازي في تثبيط نقاط التفتيش PD-1 وPD-L1، يمكن استخدام PD-L1 كعلامة تنبؤية وهدف للمناعة المضادة للسرطان. [ 28 ] أي أن زيادة التعبير عن PD-L1 قد تسمح للسرطانات بالإفلات من الجهاز المناعي للمضيف. على سبيل المثال، أظهر تحليل 196 عينة ورمية من مرضى سرطان الخلايا الكلوية أن التعبير العالي عن PD-L1 في الورم يرتبط بزيادة شراسة الورم وزيادة خطر الوفاة بمقدار 4.5 أضعاف. [ 29 ] في نموذج لخلايا سرطان الدم A20 المحقونة في فئران F1، قتلت الخلايا القاتلة الطبيعية خلايا الورم المستهدفة بكفاءة مماثلة بغض النظر عن تعبير PD-L1، في حين أن تعبير PD-L1 على خلايا ورم A20 منح حماية كبيرة للورم ضد الرفض بواسطة خلايا CD8 T، مما يؤكد دور مستقبل التثبيط المشترك PD-1 في تعديل نشاطها السام للخلايا. [ 30 ]

Many PD-L1 inhibitors are in development as immuno-oncology therapies and are showing good results in clinical trials.[31] Clinically available examples include durvalumab, atezolizumab and avelumab.[32] In normal tissue, feedback between transcription factors like STAT3 and NF-κB restricts the immune response to protect host tissue and limit inflammation. In cancer, loss of feedback restriction between transcription factors can lead to increased local PD-L1 expression, which could limit the effectiveness of systemic treatment with agents targeting PD-L1.[33]CAR-T[34] and NK cells[35] targeting PD-L1 are being evaluated for treating cancer. pSTAT-1 and PDL-1 expressions also strongly correlate in prostate cancer.[36]

Upregulation of PD-L1 on immune cells (especially myeloid cells and macrophages) can also lead to formation of an immunosuppressive environment in a highly localized manner that also allow the cancer cells to proliferate or cause direct deletion of anticancer CD8+ T cells.[37][23]

PD-L1 analysis in TNBC is essential for selecting patients eligible for immunotherapy. Inter-observer and intra-observer agreement among the pathologists were found to be substantial. Cases around the 1% cut-off value are specifically challenging.[38]

Listeria monocytogenes

In a mouse model of intracellular infection, L. monocytogenes induced PD-L1 protein expression in T cells, NK cells, and macrophages. PD-L1 blockade (using blocking antibodies) resulted in increased mortality for infected mice. Blockade reduced TNFα and nitric oxide production by macrophages, reduced granzyme B production by NK cells, and decreased proliferation of L. monocytogenes antigen-specific CD8 T cells (but not CD4 T cells).[39] This evidence suggests that PD-L1 acts as a positive costimulatory molecule in intracellular infection.

Autoimmunity

يُعتقد أن تفاعل PD-1/PD-L1 يلعب دورًا في الوقاية من أمراض المناعة الذاتية المدمرة، لا سيما في حالات الالتهاب. وأفضل مثال على ذلك هو المعدة، حيث يحمي تعبير PD-1 خلايا G المُفرزة للجاسترين من الجهاز المناعي أثناء الالتهاب الناجم عن جرثومة الملوية البوابية . [ 40 ] ومع ذلك، تدعم العديد من الدراسات قبل السريرية فكرة أن تفاعل PD-1/PD-L1 متورط في أمراض المناعة الذاتية. وقد تبين أن فئران NOD ، وهي نموذج حيواني لأمراض المناعة الذاتية تُظهر قابلية للإصابة التلقائية بداء السكري من النوع الأول وأمراض المناعة الذاتية الأخرى، تُصاب بداء السكري بشكل مُعجّل نتيجة حجب PD-1 أو PD-L1 (وليس PD-L2). [ 41 ]

في البشر، وُجد أن التعبير عن PD-L1 يتغير لدى الأطفال المصابين بمرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE). عند دراسة الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة المعزولة من أطفال أصحاء، تبين أن الخلايا التغصنية النخاعية غير الناضجة والخلايا الوحيدة تُظهر تعبيرًا ضئيلًا عن PD-L1 عند عزلها الأولي، ولكنها تُظهر زيادة تلقائية في التعبير عنه خلال 24 ساعة. في المقابل، فشلت كل من الخلايا التغصنية النخاعية والخلايا الوحيدة لدى مرضى الذئبة الحمراء الجهازية النشطة في زيادة التعبير عن PD-L1 على مدار 5 أيام، حيث لم يُعبر عن هذا البروتين إلا خلال فترات هدوء المرض. [ 42 ] قد تكون هذه إحدى الآليات التي تُفقد من خلالها المناعة المحيطية في مرض الذئبة الحمراء الجهازية.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000120217 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000016496 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "Entrez Gene: CD274 CD274 molecule" .
  6. ↑ شيمنتز، جيه إم، وباري، آر في، ونيكولز، كيه إي، وجون، سي إتش، ورايلي، جيه إل (يوليو 2004). "يرتبط كل من SHP-1 وSHP-2 بنمط التبديل المناعي المعتمد على التيروزين لبروتين الموت المبرمج 1 عند تحفيز الخلايا التائية البشرية الأولية، ولكن ارتباط المستقبل فقط هو ما يمنع تنشيط الخلايا التائية" . مجلة علم المناعة . 173 (2). بالتيمور، ماريلاند: 945-954 . doi : 10.4049/jimmunol.173.2.945 . PMID 15240681 . 
  7. ↑ مولر إس إن، فانجوري في كيه، ها إس جيه، ويست إي إي، كير إم إي، جليكمان جيه إن، وآخرون . (يوليو 2010). "يؤدي PD-L1 وظائف متميزة في الخلايا المكونة للدم وغير المكونة للدم في تنظيم استجابات الخلايا التائية أثناء العدوى المزمنة في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 120 (7): 2508-2515 . doi : 10.1172/JCI40040 . PMC 2898584. PMID 20551512 .   
  8. 1 2 فيليبس إي إيه، غارسيا-إسبانيا إيه، توتشيفا إيه إس، أهيرن آي إم، آدم كيه آر، بان آر، وآخرون . (أبريل 2020). "السمات البنيوية التي تميز PD-L2 عن PD-L1 ظهرت في الثدييات المشيمية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 295 (14): 4372-4380 . doi : 10.1074/jbc.AC119.011747 . PMC 7135984. PMID 31882544 .   
  9. 1 2 كوندو ر، كوندو ك، نابيشيما ك، نيشيكيمي أ، إيشيدا ي، شيجيوكا ت، وآخرون . (28-05-2025). "يُحفظ PD-1 من أسماك القرش إلى البشر: رؤى جديدة حول تطور PD-1 وPD-L1 وPD-L2 وSHP-2" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 16 1573492. doi : 10.3389/fimmu.2025.1573492 . ISSN 1664-3224 . PMC 12151841. PMID 40503235 .    
  10. ↑ هو سي بي، هوانغ سي، وانغ جيه، هونغ واي، فان دي دي، تشين واي، وآخرون . (2023-09-01). "استغلال محور نقطة التفتيش PD-L1/BTLA للهروب المناعي البكتيري عن طريق كبح المناعة التكيفية التي تبدأها الخلايا التائية CD8+ في أسماك الزيبرا" . مجلة علم المناعة . 211 (5). بالتيمور، ماريلاند: 816-835 . doi : 10.4049/jimmunol.2300217 . ISSN 0022-1767 . PMID 37486225 .   
  11. ↑ لاتشمان واي، وود سي آر، تشيرنوفا تي، تشودري دي، بورد إم، تشيرنوفا آي، وآخرون (مارس 2001). "PD-L2 هو ربيطة ثانية لـ PD-1 ويُثبّط تنشيط الخلايا التائية" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 2 (3): 261-268 . doi : 10.1038/85330 . ISSN 1529-2908 . PMID 11224527 .   
  12. ↑ دونغ هـ، تشو ج، تامادا ك، تشين ل (ديسمبر 1999). "B7-H1، وهو عضو ثالث في عائلة B7، يحفز تكاثر الخلايا التائية وإفراز الإنترلوكين-10". مجلة نيتشر الطبية . 5 (12): 1365-1369 . doi : 10.1038/70932 . PMID 10581077. S2CID 21397460 .  
  13. ↑ دونغ هـ، ستروم إس إي، سالوماو دي آر، تامورا هـ، هيرانو إف، فلايز دي بي، وآخرون . (أغسطس 2002). "يعزز B7-H1 المرتبط بالورم موت الخلايا التائية المبرمج: آلية محتملة للتهرب المناعي". مجلة نيتشر الطبية . 8 (8): 793-800 . doi : 10.1038/nm730 . PMID 12091876. S2CID 27694471 .   
  14. ↑ كورييل تي جيه، وي إس، دونغ إتش، ألفاريز إكس، تشينغ بي، موترام بي، وآخرون (مايو 2003). "حجب B7-H1 يُحسّن المناعة المضادة للأورام بوساطة الخلايا التغصنية النخاعية". مجلة نيتشر الطبية . 9 (5): 562-567 . doi : 10.1038/nm863 . PMID 12704383. S2CID 12499214 .   
  15. ↑ بوت إم جيه، بينا-كروز في، كيم إم جيه، فريمان جي جيه، شارب إيه إتش (أغسطس 2008). " تفاعل PD-L1 البشري مع B7-1" . علم المناعة الجزيئية . 45 (13): 3567-3572 . doi : 10.1016/j.molimm.2008.05.014 . PMC 3764616. PMID 18585785 .  
  16. ↑ سعيد إي. أ.، دوبوي إف. ب.، تراوتمان ل.، تشانغ ي.، شي ي.، الفار م.، وآخرون . (أبريل 2010). "إنتاج الإنترلوكين-10 بواسطة الخلايا الوحيدة المحفز بواسطة بروتين الموت المبرمج-1 يُضعف تنشيط الخلايا التائية المساعدة CD4+ أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية" . مجلة نيتشر الطبية . 16 (4): 452-459 . doi : 10.1038/nm.2106 . PMC 4229134. PMID 20208540 .   
  17. ↑ شيبارد كيه إيه، فيتز إل جيه، لي جيه إم، بيناندر سي، جورج جيه ​​إيه، ووترز جيه، وآخرون (سبتمبر 2004). "يُثبِّط PD-1 فسفرة مُستقبلات الخلايا التائية لمركب ZAP70/CD3zeta الإشاري، والإشارات اللاحقة إلى PKCtheta". رسائل FEBS . 574 ( 1-3 ): 37-41 . Bibcode : 2004FEBSL.574...37S . doi : 10.1016/j.febslet.2004.07.083 . PMID 15358536. S2CID 85034305 .   
  18. ↑ كارواكز ك، بريكوجن س، ماكدونالد د، آرس ف، بينيت س ل، كولينز م، وآخرون . (أكتوبر 2011). "يساهم التحفيز المشترك لـ PD-L1 في خفض تنظيم مستقبلات الخلايا التائية المحفز بالرابط على الخلايا التائية CD8+" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 3 (10): 581-592 . doi : 10.1002/emmm.201100165 . PMC 3191120. PMID 21739608 .   
  19. ↑ فلايز دي بي، تشين إل (أبريل 2007). "بروتينات B7 الجديدة: تلعب دورًا محوريًا في مناعة الأورام". مجلة العلاج المناعي . 30 (3). هاجرستاون، ماريلاند: 251-260 . doi : 10.1097/CJI.0b013e31802e085a . PMID 17414316 . 
  20. ↑ لي إس جيه، جانغ بي سي، لي إس دبليو، يانغ واي آي، سوه إس آي، بارك واي إم، وآخرون (فبراير 2006). "يُعدّ عامل تنظيم الإنترفيرون-1 شرطًا أساسيًا للتعبير التكويني والتنظيم التصاعدي المُحفَّز بواسطة إنترفيرون غاما لـ B7-H1 (CD274)" . رسائل FEBS . 580 (3): 755-762 . Bibcode : 2006FEBSL.580..755L . doi : 10.1016/j.febslet.2005.12.093 . PMID 16413538. S2CID 11169726 .   
  21. ^ يامازاكي تي، أكيبا إتش، إيواي إتش، ماتسودا إتش، أوكي إم، تانو واي، وآخرون . (نوفمبر 2002). "التعبير عن الموت المبرمج 1 بروابط بواسطة الخلايا التائية الفأرية و APC" . مجلة علم المناعة . 169 (10). بالتيمور، ماريلاند: 5538-5545 . دوى : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . بميد 12421930 .  
  22. ↑ لوك، ب.، وأليسون، ج. ب. (أبريل 2003). "يتم تنظيم PD-L1 وPD-L2 بشكل مختلف بواسطة خلايا Th1 وTh2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (9): 5336-5341 . Bibcode : 2003PNAS..100.5336L . doi : 10.1073/pnas.0931259100 . PMC 154346. PMID 12697896 .  
  23. 1 2 3 Sprooten J, Vanmeerbeek I, Datsi A, Govaerts J, Naulaerts S, Laureano RS, et al. (يناير 2024). "الخلايا البلعمية PD-L1+ المرتبطة بالعقد اللمفاوية والأورام تُعاكس لقاحات الخلايا المتغصنة عن طريق تثبيط الخلايا التائية CD8+" . Cell Reports. Medicine . 5 (1) 101377. doi : 10.1016/j.xcrm.2023.101377 . PMC 10829875. PMID 38232703 .   
  24. ↑ بيانشيني م، دوشين ج، سانتوفيتو د، شلوس م ج، إيفرارد م، وينكلز هـ، وآخرون . (يونيو 2019). "تعبير PD-L1 على الخلايا الوحيدة غير الكلاسيكية يكشف عن أصلها ووظيفتها التنظيمية المناعية" . ساينس إيمونولوجي . 4 (36) eaar3054. doi : 10.1126/sciimmunol.aar3054 . PMID 31227596. S2CID 195259881 .   
  25. ↑ غونغ أي واي، تشو آر، هو جي، لي إكس، سبلينتر بي إل، أوهارا إس بي، وآخرون . (فبراير 2009). "ينظم الميكرو آر إن إيه-513 ترجمة B7-H1 ويشارك في التعبير عن B7-H1 المحفز بواسطة إنترفيرون غاما في الخلايا الصفراوية" . مجلة علم المناعة . 182 (3). بالتيمور، ماريلاند: 1325-1333 . doi : 10.4049/jimmunol.182.3.1325 . PMC 2652126. PMID 19155478 .   
  26. ↑ كريستينو إيه إس، نورس جيه، ويست آر إيه، سابديا إم بي، لو إس سي، جوناوارادانا جيه، وآخرون . (ديسمبر 2019). "يستهدف ميكرو آر إن إيه-BHRF1-2-5p الخاص بفيروس إبشتاين- بار منطقة 3'UTR من روابط نقاط التفتيش المناعية PD-L1 وPD-L2" . مجلة الدم . 134 (25): 2261-2270 . doi : 10.1182/blood.2019000889 . PMC 6923667. PMID 31856276 .   
  27. ↑ جيفنزليبن إتش، هولمز إي إي، غولتز دي، ديتريش جيه، سايلر في، إلينجر جيه، وآخرون . (نوفمبر 2016). "مثيلة مُحفِّز PD-L1 مؤشر حيوي تنبؤي للبقاء على قيد الحياة دون انتكاس بيوكيميائي لدى مرضى سرطان البروستاتا بعد استئصال البروستاتا الجذري" . أونكوتارجت . 7 (48): 79943-79955 . doi : 10.18632/oncotarget.13161 . PMC 5346762. PMID 27835597 .   
  28. ↑ رزاقي أ، منصوري ل، برودين أ، بيورنستيدت م، لوندال ج (2022-06-02). "التعبير عن PD-L1 الذائب بعد العلاج الوريدي لمرضى السرطان بالسيلينيت في المرحلة الأولى من التجارب السريرية" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 12 906134. doi : 10.3389/fonc.2022.906134 . PMC 9203154. PMID 35720000 .  
  29. ↑ تومسون آر إتش، جيلت إم دي، تشيفيل جيه سي، لوس سي إم، دونغ إتش، ويبستر دبليو إس، وآخرون . (ديسمبر 2004). "المحفز المشترك B7-H1 لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية: مؤشر على شراسة الورم وهدف علاجي محتمل" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (49): 17174-17179 . Bibcode : 2004PNAS..10117174T . doi : 10.1073/pnas.0406351101 . PMC 534606. PMID 15569934 .   
  30. ↑ ديل ريو إم إل، بيريز-سيمون جيه إيه، رودريغيز-باربوسا جيه آي (2022-06-20). "التطعيم التفاضلي لخلايا سرطان الدم A20 PD-L1 WT وPD-L1 KO الأصلية في متلقين شبه متجانسين في سياق تفاعل PD-L1/PD-1 والمقاومة الهجينة بوساطة الخلايا القاتلة الطبيعية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 13 887348. doi : 10.3389/fimmu.2022.887348 . PMC 9251058. PMID 35795681 .  
  31. ↑ فيلتشيتي ف، شالبر ك.أ، كارفاخال د.إ، أناغنوستو ف.ك، ​​سيريجوس ك.ن، سزنول م، وآخرون . (يناير 2014). "تعبير بروتين PD-L1 في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" . مجلة التحقيقات المختبرية؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 94 (1): 107-116 . doi : 10.1038/labinvest.2013.130 . PMC 6125250. PMID 24217091 .   
  32. ↑ "مثبطات نقاط التفتيش المناعية لعلاج السرطان" . www.cancer.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-03-2017 .
  33. ↑ فلاهوبولوس، س. أ. (أغسطس 2017). "التحكم الشاذ في عامل النسخ NF-κB في السرطان يسمح بالمرونة النسخية والظاهرية، للحد من الاعتماد على أنسجة المضيف: النمط الجزيئي" . بيولوجيا السرطان والطب . 14 (3): 254-270 . doi : 10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0029 . PMC 5570602. PMID 28884042 .  
  34. ↑ Xie YJ, Dougan M, Jailkhani N, Ingram J, Fang T, Kummer L, et al. (أبريل 2019). "خلايا CAR T النانوية المُستهدفة للبيئة الدقيقة للورم تُثبّط نمو الأورام الصلبة في الفئران ذات المناعة السليمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (16): 7624–7631 . Bibcode : 2019PNAS..116.7624X . doi : 10.1073/pnas.1817147116 . PMC 6475367. PMID 30936321 .   
  35. ↑ فابيان كيه بي، بادجيت إم آر، دوناهو آر إن، سولوسينسكي كيه، روبنز واي، ألين سي تي، وآخرون . (مايو 2020). "استهداف PD-L1 للخلايا القاتلة الطبيعية عالية الألفة (t-haNK) يُحفز تأثيرات مضادة للأورام مباشرة ويستهدف مجموعات الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSC)" . مجلة العلاج المناعي للسرطان . 8 (1) e000450. doi : 10.1136/jitc-2019-000450 . PMC 7247398. PMID 32439799 .   
  36. ↑ كازان أو، كير جي، كولبان إم، جيسيكوغلو جي إي، أتيس جي، يلدريم إيه (يوليو 2022). "العلاقة بين مسارات PI3K وJAK/STAT مع تعبير PDL-1 في سرطان البروستاتا". أندرولوجيا . 54 ( 10) e14541. doi : 10.1111/and.14541 . PMID 35880672. S2CID 251068796 .  
  37. ↑ نيرمال إيه جيه، ماليجا زد، فاليوس تي، كواتروتشي بي، تشين إيه إيه، جاكوبسون سي إيه، وآخرون . (يونيو 2022). " المشهد المكاني لتطور وتعديل المناعة في الورم الميلانيني الأولي بدقة الخلية الواحدة" . مجلة اكتشاف السرطان . 12 (6): 1518-1541 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-21-1357 . PMC 9167783. PMID 35404441. S2CID 248083925 .    
  38. ↑ زاكوك م، فان بوكستال م، غالانت س، كالاغي ج، بروفينزانو إ، هانت ر، وآخرون . (فبراير 2023). "الاتفاق بين المراقبين وداخل المراقب الواحد في تقييم PD-L1 SP142 في سرطان الثدي - دراسة دولية متعددة المؤسسات واسعة النطاق" . مجلة السرطانات . 15 (5): 1511. doi : 10.3390/cancers15051511 . PMC 10000421. PMID 36900303 .   
  39. ↑ سيو إس كيه، جيونغ إتش واي، بارك إس جي، لي إس دبليو، تشوي آي دبليو، تشين إل، وآخرون . (يناير 2008). "حجب B7-H1 الداخلي يثبط الحماية المضادة للبكتيريا بعد الإصابة الأولية ببكتيريا الليستيريا المستوحدة" . علم المناعة . 123 (1): 90-99 . doi : 10.1111/j.1365-2567.2007.02708.x . PMC 2433284. PMID 17971153 .   
  40. ↑ Mommersteeg MC، يو بريتيش تيليكوم، فان دن بوش TP، فون دير Thüsen JH، كويبرز EJ، دوكاس M، وآخرون . (أكتوبر 2022). "يحمي تعبير ligand 1 للموت المبرمج التأسيسي خلايا G في المعدة من الالتهاب الناجم عن بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري" . هيليكوباكتر . 27 (5)هـ12917. دوى : 10.1111/hel.12917 . بمك 9542424 . بميد 35899973 .   
  41. ↑ أنصاري، م. ج.، سلامة، أ. د.، تشيتنيس، ت.، سميث، ر. ن.، ياغيتا، هـ.، أكيبا، هـ.، وآخرون . (يوليو 2003). "مسار الموت المبرمج-1 (PD-1) ينظم داء السكري المناعي الذاتي في فئران NOD غير البدينة المصابة بالسكري" . مجلة الطب التجريبي . 198 (1): 63-69 . doi : 10.1084/jem.20022125 . PMC 2196083. PMID 12847137 .   
  42. ↑ مظفريان ن، ويدمان أ.إ، ستيفنز أ.م (سبتمبر 2008). "يرتبط مرض الذئبة الحمراء الجهازية النشط بفشل الخلايا العارضة للمستضد في التعبير عن الرابط 1 للموت المبرمج" . علم الروماتيزم . 47 (9). أكسفورد، إنجلترا: 1335-1341 . doi : 10.1093/rheumatology/ken256 . PMC 2722808. PMID 18650228 .