التسامح المناعي

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

يُعرف التسامح المناعي ، أو التسامح المناعي ، بأنه حالة عدم استجابة الجهاز المناعي للمواد أو الأنسجة التي من شأنها أن تُثير استجابة مناعية . وينشأ هذا التسامح نتيجة التعرض المسبق لمستضد معين [ 1 ] [ 2 ] ، وهو يُخالف الدور التقليدي للجهاز المناعي في القضاء على المستضدات الغريبة. وبحسب موقع التحفيز، يُصنف التسامح إلى نوعين: التسامح المركزي ، الذي يحدث في الغدة الزعترية ونخاع العظم ، والتسامح المحيطي ، الذي يحدث في أنسجة أخرى والعقد اللمفاوية . ورغم اختلاف آليات التسامح المركزي والمحيطي، إلا أن نتائجهما متشابهة، مما يضمن تنظيم الجهاز المناعي.

يُعدّ التسامح المناعي ضروريًا للوظائف الفسيولوجية الطبيعية والحفاظ على التوازن الداخلي للجسم . ويُعتبر التسامح المركزي بالغ الأهمية لتمكين الجهاز المناعي من التمييز بين المستضدات الذاتية وغير الذاتية، وبالتالي الوقاية من أمراض المناعة الذاتية . كما يلعب التسامح المحيطي دورًا هامًا في منع ردود الفعل المناعية المفرطة تجاه العوامل البيئية، بما في ذلك مسببات الحساسية والميكروبات المعوية . ويمكن أن يؤدي قصور آليات التسامح المركزي أو المحيطي إلى أمراض المناعة الذاتية ، ومن أمثلتها الذئبة الحمامية الجهازية ، [ 3 ] والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والسكري من النوع الأول ، [ 4 ] ومتلازمة الغدد الصماء المناعية الذاتية من النوع الأول (APS-1)، [ 5 ] ومتلازمة خلل تنظيم المناعة والغدد الصماء المعوية المرتبطة بالكروموسوم X (IPEX) [ 6 ] . علاوة على ذلك، يُعتقد أن اضطرابات التسامح المناعي تُسهم في تطور الربو ، والتأتب ، [ 7 ] ومرض التهاب الأمعاء . [ 4 ]

في سياق الحمل ، يعتبر التسامح المناعي أمراً حيوياً لنمو النسل المتميز وراثياً ، حيث أنه يخفف من الاستجابة المناعية الغريبة بشكل كافٍ لمنع الإجهاض .

مع ذلك، لا يخلو التسامح المناعي من عيوبه. فقد يسمح بإصابة المضيف بنجاح بواسطة ميكروبات ممرضة تفلت من القضاء عليها من قبل الجهاز المناعي. [ 8 ] إضافةً إلى ذلك، يُعد تحفيز التسامح المحيطي داخل البيئة الدقيقة المحلية استراتيجية تستخدمها العديد من أنواع السرطان لتجنب اكتشافها وتدميرها من قبل الجهاز المناعي للمضيف. [ 9 ]

الخلفية التاريخية

وصف راي د. أوين ظاهرة التسامح المناعي لأول مرة عام 1945، حيث لاحظ أن الأبقار التوأم غير المتطابقة التي تشترك في مشيمة واحدة تشترك أيضًا في مزيج مستقر من خلايا الدم الحمراء لكل منهما (وإن لم يكن بالضرورة بنسبة 50/50)، وتحتفظ بهذا المزيج طوال حياتها. [ 1 ] على الرغم من أن أوين لم يستخدم مصطلح التسامح المناعي، إلا أن دراسته أظهرت أن الجسم قد يكون متسامحًا مع هذه الأنسجة الغريبة. وقد تم التحقق من هذه الملاحظة تجريبيًا من قبل ليزلي برنت وروبرت إي. بيلينغهام وبيتر ميداوار عام 1953، حيث أظهروا أنه من خلال حقن خلايا غريبة في أجنة أو فئران حديثة الولادة، يمكنها أن تتقبل الطعوم المستقبلية من نفس المتبرع الغريب. ومع ذلك، لم يكونوا يفكرون في العواقب المناعية لعملهم في ذلك الوقت: كما يوضح ميداوار:

لم نبدأ بفكرة دراسة العواقب المناعية للظاهرة التي وصفها أوين؛ على العكس من ذلك، فقد حثنا الدكتور إتش بي دونالد على محاولة ابتكار طريقة مضمونة للتمييز بين التوائم المتطابقة والتوائم غير المتطابقة .... [ 1 ]

مع ذلك، كانت هذه الاكتشافات، وما استوحته من تجارب زرع الأعضاء وملاحظات التخلق التوأمي ، أساسية لنظريات التسامح المناعي التي صاغها السير فرانك مكفارلين بورنيت وفرانك فينير ، اللذان كانا أول من اقترح حذف الخلايا اللمفاوية ذاتية التفاعل لتحقيق التسامح، وهو ما يُعرف الآن بالحذف النسيلي . [ 10 ] يُنسب الفضل في نهاية المطاف إلى بورنيت وميداوار في "اكتشاف التسامح المناعي المكتسب"، وقد تقاسما جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1960. [ 1 ]

التعريفات والاستخدام

في محاضرتهما عند استلام جائزة نوبل، عرّف ميداوار وبيرنت التسامح المناعي بأنه "حالة من اللامبالاة أو عدم التفاعل تجاه مادة يُتوقع عادةً أن تُثير استجابة مناعية". [ 1 ] وقد بقيت التعريفات الأحدث الأخرى على حالها تقريبًا. ويُعرّف كتاب جينواي في علم المناعة البيولوجية، في طبعته الثامنة، التسامح بأنه "عدم استجابة مناعية... لأنسجة شخص آخر". [ 2 ]

يشمل التسامح المناعي مجموعة من الآليات الفيزيولوجية التي يقلل بها الجسم أو يقضي على الاستجابة المناعية لعوامل معينة. ويُستخدم لوصف الظاهرة الكامنة وراء التمييز بين الذات وغير الذات، وكبح الاستجابات التحسسية، والسماح بالعدوى المزمنة بدلاً من الرفض والقضاء، ومنع مهاجمة الجهاز المناعي للأم للأجنة. وعادةً ما يُفترض حدوث تغيير في المضيف، وليس في المستضد. [ 1 ] مع أن بعض مسببات الأمراض قد تتطور لتصبح أقل ضراوة في التطور المشترك بين المضيف ومسبب المرض، [ 11 ] فإن التسامح لا يشير إلى التغيير في مسبب المرض، بل يُستخدم لوصف التغيرات في وظائف المضيف الفيزيولوجية. كما أن التسامح المناعي لا يشير عادةً إلى كبت المناعة المُستحث اصطناعياً بواسطة الكورتيكوستيرويدات، أو عوامل العلاج الكيميائي السامة للخلايا اللمفاوية، أو الإشعاع دون المميت، وما إلى ذلك. ولا يشير أيضاً إلى أنواع أخرى من عدم التفاعل المناعي مثل الشلل المناعي. [ 12 ] في الحالتين الأخيرتين، تتأثر وظائف المضيف الفيزيولوجية سلباً، لكنها لا تتغير بشكل جوهري.

يُصنَّف التسامح المناعي رسميًا إلى مركزي ومحيطي؛ [ 2 ] ومع ذلك، فقد استُخدمت مصطلحات بديلة مثل "التسامح الطبيعي" أو "التسامح المكتسب" أحيانًا للإشارة إلى اكتساب التسامح بوسائل فسيولوجية أو بوسائل اصطناعية أو تجريبية أو دوائية. [ 13 ] قد يحدث خلط بين هاتين الطريقتين للتصنيف، لكنهما ليستا متكافئتين - فقد يكون التسامح المركزي أو المحيطي موجودًا بشكل طبيعي أو مُستحثًا تجريبيًا. من المهم مراعاة هذا الاختلاف.

التسامح المركزي

يشير التسامح المركزي إلى التسامح الذي يتحقق عن طريق حذف مستنسخات الخلايا اللمفاوية ذاتية التفاعل قبل أن تتطور إلى خلايا مناعية كاملة الكفاءة. ويحدث هذا التسامح أثناء تطور الخلايا اللمفاوية في الغدة الزعترية [ 14 ] [ 15 ] ونخاع العظم للخلايا اللمفاوية التائية والبائية على التوالي. في هذه الأنسجة، تتعرض الخلايا اللمفاوية الناضجة لمستضدات ذاتية تُعرض بواسطة الخلايا الظهارية الزعترية النخاعية والخلايا المتغصنة الزعترية ، أو خلايا نخاع العظم . وتوجد المستضدات الذاتية نتيجة للتعبير الداخلي، أو استيراد المستضد من مواقع محيطية عبر الدم، وفي حالة خلايا اللحمة الزعترية، نتيجة تعبير بروتينات من أنسجة أخرى غير زعترية بفعل عامل النسخ AIRE . [ 16 ] [ 17 ]

تُزال الخلايا اللمفاوية التي تحتوي على مستقبلات ترتبط بقوة بالمستضدات الذاتية عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا ذاتية التفاعل، أو عن طريق تحفيز حالة الخمول المناعي . [ 18 ] قد تبقى الخلايا البائية ضعيفة التفاعل الذاتي في حالة من الجهل المناعي حيث لا تستجيب ببساطة لتحفيز مستقبلاتها على الخلايا البائية. تتطور بعض الخلايا التائية ضعيفة التعرف على الذات إلى خلايا تائية تنظيمية طبيعية (خلايا nTreg)، والتي تعمل كحراس في المحيط لتهدئة حالات التفاعل الذاتي المحتملة للخلايا التائية (انظر التحمل المحيطي أدناه). [ 2 ]

يُعدّ عتبة الحذف أكثر صرامةً بالنسبة للخلايا التائية مقارنةً بالخلايا البائية، إذ يمكن للخلايا التائية وحدها إحداث تلف مباشر في الأنسجة. علاوةً على ذلك، من الأفضل للكائن الحي أن تسمح خلاياه البائية بالتعرف على نطاق أوسع من المستضدات، ما يُتيح لها إنتاج أجسام مضادة ضد مجموعة أكبر من مسببات الأمراض. ولأن الخلايا البائية لا تُفعّل بالكامل إلا بعد تأكيدها من قِبل خلايا تائية ذاتية التقييد تتعرف على المستضد نفسه، فإن التفاعل المناعي الذاتي يبقى تحت السيطرة. [ 18 ]

تضمن عملية الانتقاء السلبي هذه التخلص من الخلايا التائية والبائية التي قد تُحفز استجابة مناعية قوية ضد أنسجة الجسم، مع الحفاظ على قدرتها على التعرف على المستضدات الغريبة. تُعد هذه الخطوة في تأهيل الخلايا اللمفاوية أساسية للوقاية من أمراض المناعة الذاتية (العملية الكاملة مُفصّلة هنا ). يبلغ نمو الخلايا اللمفاوية وتأهيلها ذروته خلال التطور الجنيني، ولكنه يستمر طوال الحياة مع تكوّن الخلايا اللمفاوية غير الناضجة، ويتباطأ هذا النمو مع ضمور الغدة الزعترية وانكماش نخاع العظم في مرحلة البلوغ.

التحمل المحيطي

تتطور المناعة المحيطية بعد نضوج الخلايا التائية والبائية ودخولها إلى الأنسجة المحيطية والعقد اللمفاوية. [ 2 ] وتتحقق هذه المناعة من خلال عدد من الآليات المتداخلة جزئيًا، والتي تشمل في الغالب التحكم على مستوى الخلايا التائية، وخاصة الخلايا التائية المساعدة CD4+، التي تُنسق الاستجابات المناعية وتُعطي الخلايا البائية الإشارات التأكيدية اللازمة لإنتاج الأجسام المضادة. وقد يحدث تفاعل غير مناسب تجاه مستضدات ذاتية طبيعية لم يتم التخلص منها في الغدة الزعترية، نظرًا لأن الخلايا التائية التي تغادر الغدة الزعترية تكون آمنة نسبيًا، ولكن ليس تمامًا. بعض هذه الخلايا يمتلك مستقبلات ( TCRs ) قادرة على الاستجابة للمستضدات الذاتية التي:

  • تتواجد هذه المواد بتركيز عالٍ خارج الغدة الزعترية لدرجة أنها تستطيع الارتباط بمستقبلات "ضعيفة".
  • لم تصادف الخلية التائية في الغدة الزعترية (مثل الجزيئات الخاصة بالأنسجة مثل تلك الموجودة في جزر لانغرهانس أو الدماغ أو الحبل الشوكي والتي لا يتم التعبير عنها بواسطة AIRE في أنسجة الغدة الزعترية).

يمكن أن تتسبب الخلايا التائية ذاتية التفاعل التي تفلت من الانتقاء السلبي داخل الغدة الزعترية في إلحاق الضرر بالخلايا ما لم يتم حذفها أو كبحها بشكل فعال في الأنسجة الطرفية بشكل رئيسي بواسطة خلايا nTreg (انظر التسامح المركزي أعلاه).

يمكن أيضًا تهدئة الاستجابة المناعية المناسبة تجاه بعض المستضدات عن طريق تحفيز التحمل المناعي بعد التعرض المتكرر، أو التعرض في سياق معين. في هذه الحالات، يحدث تمايز للخلايا التائية المساعدة الساذجة CD4+ إلى خلايا تائية تنظيمية مستحثة (خلايا iTreg) في الأنسجة المحيطية أو الأنسجة اللمفاوية المجاورة (العقد اللمفاوية، الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي، إلخ). يتوسط هذا التمايز إنترلوكين-2 (IL-2) الذي يُنتج عند تنشيط الخلايا التائية، وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) من مصادر متنوعة، بما في ذلك الخلايا المتغصنة المُحفزة للتحمل المناعي، وخلايا عرض المستضد الأخرى ، أو في ظروف معينة للأنسجة المحيطة. [ 8 ]

ليست الخلايا التائية التنظيمية (Treg) الخلايا الوحيدة التي تتوسط في تحمل المناعة المحيطية. تشمل الخلايا المناعية التنظيمية الأخرى مجموعات فرعية من الخلايا التائية مشابهة للخلايا التائية التنظيمية ولكنها تختلف عنها في النمط الظاهري، بما في ذلك خلايا TR1 التي تُنتج إنترلوكين-10 (IL-10) ولكنها لا تُعبر عن Foxp3 ، وخلايا TH3 المُفرزة لعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) ، بالإضافة إلى خلايا أخرى أقل وضوحًا تُساعد في تهيئة بيئة محلية مُحفزة لتحمل المناعة. [ 19 ] تُعبر الخلايا البائية أيضًا عن CD22 ، وهو مُستقبل مُثبط غير نوعي يُخفف من تنشيط مُستقبلات الخلايا البائية. كما توجد مجموعة فرعية من الخلايا البائية التنظيمية تُنتج إنترلوكين-10 وعامل النمو المحول بيتا . [ 20 ] تستطيع بعض الخلايا المتغصنة (DCs) إنتاج إنزيم إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز (IDO) الذي يستنفد حمض التربتوفان الأميني اللازم لتكاثر الخلايا التائية، وبالتالي يُقلل من استجابتها. كما تمتلك الخلايا المتغصنة القدرة على إحداث حالة من عدم الاستجابة المناعية في الخلايا التائية التي تتعرف على مُستضد يُعبر عنه بمستويات عالية، وبالتالي يُعرض في حالة مستقرة بواسطة الخلايا المتغصنة. [ 21 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي التعبير عن FasL بواسطة الأنسجة ذات الامتياز المناعي إلى موت الخلايا التائية الناجم عن التنشيط . [ 22 ]

الخلايا التائية التنظيمية الطبيعية (nTreg) مقابل الخلايا التائية التنظيمية المستحثة (iTreg)

تلعب خلايا FoxP3 Treg دورًا محوريًا في تحمل المناعة المحيطية - جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب 2025.

تم التعرف على دور الخلايا التائية، التي صُنفت لاحقًا كخلايا Treg ، في تحمل المناعة عام 1995، عندما أظهرت نماذج حيوانية أن خلايا CD4+ CD25+ التائية ضرورية وكافية للوقاية من أمراض المناعة الذاتية في الفئران والجرذان. [ 19 ] أظهرت الملاحظات الأولية أن استئصال الغدة الزعترية لفأر حديث الولادة يؤدي إلى الإصابة بأمراض المناعة الذاتية، والتي يمكن علاجها عن طريق زرع خلايا CD4+ التائية. وقد أثبتت تجربة استنزاف وإعادة تكوين أكثر تحديدًا النمط الظاهري لهذه الخلايا على أنه CD4+ وCD25+. وفي وقت لاحق من عام 2003، أظهرت التجارب أن خلايا Treg تتميز بالتعبير عن عامل النسخ Foxp3 ، المسؤول عن النمط الظاهري الكابت لهذه الخلايا. [ 19 ]

كان يُفترض، نظرًا لاعتماد وجود خلايا Treg التي تم توصيفها في البداية على الغدة الزعترية لدى حديثي الولادة، أن هذه الخلايا مشتقة من الغدة الزعترية. مع ذلك، وبحلول منتصف العقد الأول من الألفية الثانية، تراكمت الأدلة على تحول خلايا CD4+ T الساذجة إلى خلايا Treg خارج الغدة الزعترية. [ 8 ] وقد تم تعريف هذه الخلايا لاحقًا باسم خلايا Treg المستحثة (iTreg) لتمييزها عن خلايا nTreg المشتقة من الغدة الزعترية. يعمل كلا النوعين من خلايا Treg على تثبيط إشارات وتكاثر خلايا T ذاتية التفاعل من خلال آليات تعتمد على التلامس الخلوي وأخرى لا تعتمد عليه، بما في ذلك: [ 23 ]

  • يعتمد على الاتصال:
  • مستقل عن الاتصال
  • إفراز TGF-β ، الذي يزيد من حساسية الخلايا للتثبيط ويعزز تمايز الخلايا الشبيهة بالخلايا التائية التنظيمية
  • إفراز إنترلوكين-10
  • امتصاص السيتوكينات مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج الناتج عن نقص السيتوكينات

ومع ذلك، فإن خلايا nTreg وخلايا iTreg لها بعض الخصائص المميزة المهمة التي تشير إلى أن لها أدوارًا فسيولوجية مختلفة: [ 8 ]

  • تتطور خلايا nTreg في الغدة الزعترية؛ وتتطور خلايا iTreg خارج الغدة الزعترية في الأنسجة الملتهبة المزمنة والعقد اللمفاوية والطحال والأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالأمعاء (GALT).
  • تتطور خلايا nTreg من خلايا Foxp3- CD25+ CD4+ بينما تتطور خلايا iTreg من خلايا Foxp3+ CD25- CD4- (كلاهما يصبح Foxp3+ CD25+CD4+).
  • تتطلب خلايا nTreg، عند تنشيطها، التحفيز المشترك CD28 ، بينما تتطلب خلايا iTreg التحفيز المشترك CTLA-4 .
  • تتميز خلايا nTreg بأنها متخصصة، بشكل طفيف، في المستضدات الذاتية، بينما تتعرف خلايا iTreg على مسببات الحساسية، والبكتيريا المتعايشة، ومستضدات الأورام، والمستضدات الغريبة، والمستضدات الذاتية في الأنسجة الملتهبة.

التسامح في علم وظائف الأعضاء والطب

تحمل الطعوم الخيفية

يُعقّد التعرف المناعي على المستضدات غير الذاتية عادةً عملية زرع الأنسجة الغريبة من كائن حي من نفس النوع ( الطعوم الخيفية )، مما يؤدي إلى رد فعل مناعي. ومع ذلك، توجد حالتان عامتان يُمكن فيهما قبول الطعم الخيفي. الأولى هي عندما تُزرع الخلايا أو الأنسجة في موقع يتمتع بميزة مناعية، معزول عن المراقبة المناعية (كما في العين أو الخصيتين) أو يحتوي على إشارات جزيئية قوية لمنع الالتهاب الخطير (كما في الدماغ). أما الثانية فهي عندما يتم تحفيز حالة من التحمل المناعي، إما عن طريق التعرض المسبق لمستضد المتبرع بطريقة تُسبب تحملًا مناعيًا بدلًا من التحسس لدى المتلقي، أو بعد رفض مزمن. قد يؤدي التعرض طويل الأمد لمستضد غريب منذ التطور الجنيني أو الولادة إلى ترسيخ تحمل مناعي مركزي، كما لوحظ في تجارب ميداوار على الطعوم الخيفية في الفئران. [ 1 ] ولكن في حالات الزرع المعتادة، لا يكون هذا التعرض المبكر المسبق ممكنًا. مع ذلك، قد يُصاب بعض المرضى بتحمل الطعم المزروع حتى بعد التوقف عن جميع العلاجات المثبطة للمناعة الخارجية، وهي حالة تُعرف بالتحمل الوظيفي. [ 24 ] [ 25 ] يُعتقد أن الخلايا التائية التنظيمية CD4+ Foxp3+، بالإضافة إلى الخلايا التائية التنظيمية CD8+ CD28- التي تُثبط الاستجابات السامة للخلايا تجاه الأعضاء المزروعة، تلعب دورًا في ذلك. [ 18 ] علاوة على ذلك، فقد تم ربط الجينات المشاركة في وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية وخلايا γδT بالتحمل لدى مرضى زراعة الكبد. [ 25 ] تشير البصمات الجينية الفريدة لهؤلاء المرضى إلى أن وظائفهم الفسيولوجية قد تكون مهيأة للتحمل المناعي.

نمو الجنين

يختلف التركيب الجيني للجنين عن الأم، إذ يرث جينات الأب، ولذلك يعتبره الجهاز المناعي للأم غريبًا. عادةً ما تمتلك النساء اللواتي أنجبن عدة أطفال من نفس الأب أجسامًا مضادة لخلايا الدم الحمراء وبروتينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الخاصة بالأب. [ 2 ] ومع ذلك، لا ترفض الأم الجنين عادةً، مما يجعله في الأساس طعمًا متجانسًا مقبولًا فسيولوجيًا. يُعتقد أن أنسجة المشيمة التي تتفاعل مع أنسجة الأم لا تحاول فقط التهرب من التعرف المناعي عن طريق خفض تنظيم بروتينات MHC المحددة، بل تحفز أيضًا تحملًا محيطيًا ملحوظًا. تُعبر خلايا الأرومة المغذية المشيمية عن مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA-G) الفريد الذي يمنع هجوم الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) للأم . كما تُعبر هذه الخلايا عن إنزيم IDO ، الذي يثبط استجابات الخلايا التائية للأم عن طريق تجويعها من الأحماض الأمينية. كما تُثبط الخلايا التائية للأم الخاصة بمستضدات الأب بواسطة الخلايا المتغصنة المتسامحة والخلايا التائية التنظيمية المستحثة (iTregs) أو الخلايا التائية التنظيمية الطبيعية المتفاعلة بشكل متقاطع. [ 26 ] تُفرز بعض الخلايا التائية التنظيمية الأمومية أيضًا بروتينات شبيهة بالفيبرينوجين قابلة للذوبان 2 (sFGL2)، والتي تُثبط وظيفة الخلايا المتغصنة والبلعميات الكبيرة المشاركة في الالتهاب وعرض المستضدات على الخلايا التائية التفاعلية. [ 26 ] تُؤسس هذه الآليات مجتمعةً حالةً مناعيةً مميزةً في المشيمة تحمي الجنين. ويؤدي أي خلل في هذا التسامح المحيطي إلى الإجهاض وفقدان الجنين. [ 27 ] (للمزيد من المعلومات، انظر: التسامح المناعي أثناء الحمل ).

الميكروبيوم

يستوطن الجلد والجهاز الهضمي لدى الإنسان والعديد من الكائنات الحية الأخرى نظام بيئي من الكائنات الدقيقة يُعرف باسم الميكروبيوم . ورغم وجود عدد من آليات الدفاع لدى الثدييات للحفاظ على الميكروبات على مسافة آمنة، بما في ذلك أخذ عينات مستمرة وعرض المستضدات الميكروبية بواسطة الخلايا المتغصنة المحلية، فإن معظم الكائنات الحية لا تتفاعل ضد الكائنات الدقيقة المتعايشة وتتحمل وجودها. ومع ذلك، تُثار ردود فعل تجاه الميكروبات الممرضة والميكروبات التي تخترق الحواجز الفيزيولوجية (حواجز الظهارة). ويُعتقد أن التسامح المناعي المخاطي المحيطي، على وجه الخصوص، والذي تتوسطه الخلايا التائية التنظيمية المحفزة (iTreg) والخلايا العارضة للمستضدات المحفزة للتسامح، هو المسؤول عن هذه الظاهرة. وعلى وجه الخصوص، تعزز الخلايا المتغصنة المعوية المتخصصة CD103+، التي تنتج كلاً من TGF-β وحمض الريتينويك ، تمايز الخلايا التائية التنظيمية المحفزة (iTreg) بكفاءة في النسيج اللمفاوي المعوي. [ 8 ] كما تتواجد بكثرة خلايا Foxp3- TR1 التي تنتج IL-10 في بطانة الأمعاء. [ 2 ] يُعتقد أن خلل هذا التحمل يكمن وراء التسبب في أمراض الأمعاء الالتهابية مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي . [ 4 ]

التحمل الفموي

يشير التحمل الفموي إلى نوع محدد من التحمل المحيطي الذي تُحفزه المستضدات التي تُعطى عن طريق الفم وتتعرض لها الغشاء المخاطي للأمعاء والأنسجة اللمفاوية المرتبطة به . [ 13 ] تحتوي الأمعاء على العديد من المستضدات الغريبة القادرة على إحداث استجابة مناعية. يحتاج الجهاز المناعي في الأمعاء إلى كبح استجابته لهذه المستضدات لمنع الالتهاب المستمر. من ناحية أخرى، فإن جدار الأمعاء الرقيق عرضة لاختراق مسببات الأمراض. يجب على الجهاز المناعي الحفاظ على استجابته للمستضدات الممرضة لمنع العدوى. طور الجهاز المناعي آليات يمكن من خلالها للمستضدات التي تُتناول عن طريق الفم أن تثبط الاستجابات المناعية اللاحقة على المستويين الموضعي والجهازي. [ 28 ] ربما يكون التحمل الفموي قد تطور لمنع تفاعلات فرط الحساسية لبروتينات الطعام. [ 29 ]

آليات التحمل الفموي لمستضدات الطعام

تُنقل المستضدات الذائبة في تجويف الأمعاء إلى الخلايا المتغصنة في الصفيحة المخصوصة . بعد استقبال المستضد، تهاجر هذه الخلايا المتغصنة إلى العقد اللمفاوية المساريقية ، حيث تتفاعل مع الخلايا التائية الساذجة وتحفز تمايزها إلى خلايا تائية تنظيمية . تنتقل الخلايا التائية التنظيمية المتمايزة حديثًا إلى الصفيحة المخصوصة، حيث تثبط الاستجابة المناعية ضد المستضدات التي تم التعرف عليها.

عرض المستضد على الخلايا المتغصنة

تؤدي الخلايا المتغصنة دورًا حاسمًا في تكوين التحمل الفموي لمستضدات الطعام. لا تستطيع الخلايا المتغصنة في الأمعاء أخذ عينات مباشرة من المستضدات، نظرًا لوجودها خلف الجدار الظهاري. توجد آليات مختلفة تتلامس من خلالها الخلايا المتغصنة مع مستضدات الطعام. يمكن للخلايا المعوية امتصاص المستضدات الذائبة، ثم تُحلل جزئيًا في الليزوزومات . تُعرض المستضدات المُحللة جزئيًا على جزيئات MHCII بعد اندماج الليزوزومات مع الحويصلات الداخلية الحاملة لـ MHCII . تُطلق الحويصلات الحاملة لـ MHCII على السطح القاعدي الجانبي للخلايا المعوية، حيث تتفاعل الخلايا المتغصنة مع المستضدات المعروضة. [ 30 ] [ 31 ]

توجد آلية أخرى لنقل المستضدات الذائبة عبر الخلايا الكأسية . تنقل عمليات نقل المستضدات المرتبطة بالخلايا الكأسية (GAP) المستضدات الذائبة ذات الوزن الجزيئي المنخفض إلى الخلايا المتغصنة CD103+ . ترتبط الخلايا المتغصنة CD103+ بتحفيز التحمل المناعي. [ 32 ]

تمتد الخلايا البلعمية CX3CR1+ بين الخلايا المعوية وتلتقط المستضدات مباشرةً من تجويف الأمعاء. لا تستطيع هذه الخلايا البلعمية الانتقال إلى العقد اللمفاوية المساريقية. تُشكّل هذه الخلايا وصلات فجوية مع الخلايا المتغصنة CD103+، وتنقل المستضدات إلى الخلايا المتغصنة. [ 33 ]

الخلايا التائية التنظيمية

بعد تفاعل المستضد، تنتقل الخلايا المتغصنة CD103+ إلى العقد اللمفاوية المساريقية حيث تتفاعل مع خلاياها التائية. داخل العقد اللمفاوية المساريقية، تحفز هذه الخلايا تمايز الخلايا التائية الساذجة إلى خلايا تائية تنظيمية Foxp3+ (iTregs). في حالات الالتهاب، تحفز الخلايا المتغصنة CD103+ خلايا Th1 بدلاً من ذلك. تحدد البيئة الدقيقة المحلية ما إذا كانت الخلايا المتغصنة CD103+ تعمل على تحفيز التحمل المناعي أو تحفيز الاستجابة المناعية. [ 34 ] يعتمد التمايز إلى خلايا تائية تنظيمية على TGFβ وحمض الريتينويك . كما يبرمج حمض الريتينويك الخلايا التائية للبقاء في بيئة الأمعاء عن طريق تحفيز التعبير عن CCR9 وα4β7. [ 35 ] تفرز خلايا اللحمة المتوسطة في العقد اللمفاوية المساريقية أيضًا حمض الريتينويك، وهي ضرورية لتمركز الخلايا التائية في العقد اللمفاوية المساريقية في الأمعاء. [ 36 ] تهاجر الخلايا التائية التنظيمية المتمايزة لاحقًا إلى الصفيحة المخصوصة، حيث تتكاثر. وتفرز البلاعم CX3CR1+ الموجودة في هذه البيئة إنترلوكين -10 ، وهو ضروري لتكاثر الخلايا التائية التنظيمية. [ 37 ]

في الصفيحة المخصوصة، تُهيئ مجموعة الخلايا التائية التنظيمية بيئةً مُحفزة لتحمل مستضدات الطعام. ومن المعروف أن تحمل مستضدات الطعام هو تحمل جهازي. إلا أن الآلية التي تُرسخ هذا التحمل الجهازي لم تُفهم بالكامل بعد. [ 28 ]

آليات أخرى للتسامح الفموي

تُكتسب القدرة على تحمل الطعام عن طريق الفم أيضًا من خلال تحفيز فقدان الاستجابة المناعية أو حذف الخلايا التائية النوعية للمستضد. يمكن أن تحدث هذه العملية في الكبد، الذي يتعرض للعديد من مستضدات الطعام عبر الوريد البابي ، وبالتالي يُعد موقعًا لتحفيز تحمل الطعام. عند التعرض لمستويات عالية من المستضد، يمكن للخلايا التغصنية البلازمية من الكبد والعقد اللمفاوية المساريقية أن تحفز فقدان الاستجابة المناعية أو حذف الخلايا التائية النوعية للمستضد. الخلايا التائية غير المستجيبة هي خلايا ضعيفة الاستجابة لمستضدها النوعي. [ 38 ]

فرط الحساسية والتحمل الفموي

يُعدّ انخفاض الاستجابة المناعية الناتج عن التعرض الفموي ظاهرةً جهازية، ويمكن أن يُخفف من تفاعلات فرط الحساسية في بعض الحالات. تشير سجلات عام 1829 إلى أن الهنود الحمر كانوا يُخففون من فرط الحساسية التلامسية الناتجة عن نبات اللبلاب السام بتناول أوراق أنواعٍ مُشابهة من نبات السماق؛ ومع ذلك، فقد تباينت نتائج المحاولات المعاصرة لاستخدام التحمل الفموي لتخفيف أمراض المناعة الذاتية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي وتفاعلات فرط الحساسية الأخرى. [ 13 ] يُمكن تفسير التأثيرات الجهازية للتحمل الفموي بإعادة تدوير واسعة النطاق للخلايا المناعية المُنشّطة في نسيج مخاطي إلى نسيج مخاطي آخر، مما يسمح بتوسيع نطاق المناعة المخاطية. [ 39 ] من المُحتمل أن يحدث الشيء نفسه بالنسبة للخلايا التي تتوسط التحمل المناعي المخاطي.

تُعتبر تفاعلات الحساسية وفرط الحساسية عمومًا ردود فعل خاطئة أو مفرطة من الجهاز المناعي، ربما بسبب خلل أو قصور في آليات التحمل المحيطي. عادةً، تقوم الخلايا التائية التنظيمية (Treg) والخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (TR1) والخلايا التائية المساعدة من النوع الثالث ( Th3) الموجودة على الأسطح المخاطية بتثبيط الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (CD4) ، والخلايا البدينة ، والخلايا الحمضية ، التي تتوسط الاستجابة التحسسية. وقد رُبط نقص الخلايا التائية التنظيمية أو تمركزها في الأغشية المخاطية بالربو والتهاب الجلد التأتبي . [ 40 ] بُذلت محاولات للحد من تفاعلات فرط الحساسية عن طريق التحمل الفموي ووسائل أخرى للتعرض المتكرر. ويبدو أن الإعطاء المتكرر لمسبب الحساسية بجرعات متزايدة ببطء، تحت الجلد أو تحت اللسان، فعال في علاج التهاب الأنف التحسسي . [ 41 ] كما أن الإعطاء المتكرر للمضادات الحيوية، التي يمكن أن تُكوّن مستضدات جزئية تُسبب تفاعلات تحسسية، يمكن أن يقلل من حساسية المضادات الحيوية لدى الأطفال. [ 42 ]

البيئة الدقيقة للورم

يُعدّ التسامح المناعي وسيلةً مهمةً تمنع بها الأورام النامية ، التي تحمل بروتينات متحولة وتعبيرًا مُتغيرًا عن المستضدات، من القضاء عليها بواسطة الجهاز المناعي للمضيف. من المعروف أن الأورام عبارة عن مجموعة معقدة وديناميكية من الخلايا، تتألف من خلايا متحولة، بالإضافة إلى خلايا اللحمة ، والأوعية الدموية، والبلعميات النسيجية، وغيرها من الخلايا المناعية المتسللة. [ 9 ] [ 43 ] تُساهم هذه الخلايا وتفاعلاتها في تغيير البيئة الدقيقة للورم ، والتي يتلاعب بها الورم إلى حد كبير ليصبح متسامحًا مناعيًا، وذلك لتجنب القضاء عليه. يحدث تراكم للإنزيمات الأيضية التي تُثبط تكاثر وتنشيط الخلايا التائية، بما في ذلك إنزيم IDO وإنزيم الأرجينيز ، بالإضافة إلى ارتفاع مستوى التعبير عن الروابط المُحفزة للتسامح المناعي، مثل FasL و PD-1 و CTLA-4 و B7 . [ 9 ] [ 22 ] وقد أثبتت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الدوائية، المُوجهة ضد بعض هذه الروابط، فعاليتها في علاج السرطان. [ 44 ] كما ثبت أن الحويصلات المشتقة من الورم، والمعروفة باسم الإكسوسومات، تساهم في تعزيز تمايز الخلايا التائية التنظيمية المحفزة (iTreg) والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSCs)، والتي بدورها تحفز التحمل المناعي المحيطي. [ 9 ] [ 45 ] بالإضافة إلى تعزيز التحمل المناعي، تساهم جوانب أخرى من البيئة الدقيقة في التهرب المناعي وتحفيز الالتهاب المحفز للورم، فعلى سبيل المثال، يمكن للأورام ذات التعبير المنخفض عن المستضدات المميزة أن تتسبب بشكل مباشر في تكوين خلايا CD8+T متسامحة مناعياً، مما يؤدي إلى مقاومة العلاج المناعي. [ 46 ]

تطور

رسم تخطيطي لمعيار رد الفعل للتسامح (بعد [ 47 ] ). تعتبر الكائنات الحية من النمط الجيني 2 أكثر تسامحًا مع العامل الممرض من الكائنات الحية من النمط الجيني 1.

على الرغم من أن الأساس التطوري الدقيق وراء تطور التسامح المناعي غير معروف تمامًا، يُعتقد أنه يسمح للكائنات الحية بالتكيف مع المحفزات المستضدية الموجودة باستمرار، بدلًا من استهلاك موارد كبيرة لمكافحتها بشكل متكرر. يمكن اعتبار التسامح عمومًا استراتيجية دفاعية بديلة تركز على تقليل تأثير الكائن الغازي على صحة العائل، بدلًا من تدميره والقضاء عليه. [ 48 ] قد تكون لهذه الجهود تكلفة باهظة على صحة العائل. في النباتات، حيث استُخدم المفهوم في الأصل، يُعرَّف التسامح بأنه معيار استجابة لصحة العائل ضمن نطاق من أعباء الطفيليات، ويمكن قياسه من ميل الخط الذي يُطابق هذه البيانات. [ 47 ] قد يُشكل التسامح المناعي جانبًا من جوانب هذه الاستراتيجية الدفاعية، على الرغم من وصف أنواع أخرى من التسامح النسيجي. [ 48 ]

تتجلى مزايا التسامح المناعي، على وجه الخصوص، في التجارب التي تُجرى على الفئران المصابة بالملاريا، حيث تتمتع الفئران الأكثر تسامحًا بقدرة أكبر على البقاء حتى مع وجود أعداد أكبر من مسببات الأمراض. إضافةً إلى ذلك، فإن تطور التسامح المناعي كان سيُمكّن الكائنات الحية من جني فوائد وجود ميكروبيوم متعايش قوي، مثل زيادة امتصاص العناصر الغذائية وتقليل استعمار البكتيريا الممرضة.

على الرغم من أن وجود التسامح يبدو في معظمه تكيفيًا، إذ يسمح بتعديل الاستجابة المناعية إلى مستوى مناسب للمُسبِّب المُسبِّب للضغط، إلا أنه ينطوي على عيوب تطورية هامة. تستغل بعض الميكروبات المُعدية آليات التسامح الموجودة لتجنب الكشف عنها و/أو القضاء عليها من قِبَل الجهاز المناعي للمضيف. على سبيل المثال، لوحظ تحفيز الخلايا التائية التنظيمية في حالات العدوى ببكتيريا الملوية البوابية ، والليستيريا المستوحدة ، وديدان بروجيا مالاي ، وغيرها من الديدان والطفيليات. [ 8 ] من العيوب الهامة الأخرى لوجود التسامح زيادة قابلية الإصابة بالسرطان. إذ تُثبِّط الخلايا التائية التنظيمية الخلايا القاتلة الطبيعية المضادة للأورام . [ 49 ] كما أن حقن الخلايا التائية التنظيمية المُخصصة لمستضد ورمي مُعين يُمكن أن يُعكس رفض الورم المُستحث تجريبيًا بناءً على نفس المستضد. [ 50 ] إن وجود آليات التسامح المناعي مُسبقًا نتيجةً للاختيار لفوائدها في اللياقة يُسهِّل استخدامها في نمو الورم.

المفاضلات بين تحمل المناعة والمقاومة

يتناقض التسامح المناعي مع المقاومة. فعند التعرض لمستضد غريب، إما أن يتم القضاء على المستضد بواسطة الاستجابة المناعية القياسية (المقاومة)، أو يتكيف الجهاز المناعي مع العامل الممرض، مما يعزز التسامح المناعي بدلاً من ذلك.

تحمي المقاومة عادةً العائل على حساب الطفيلي، بينما يقلل التسامح من الضرر الذي يلحق بالعائل دون أن يكون له أي آثار سلبية مباشرة على الطفيلي. [ 47 ] ولكل استراتيجية تكاليفها وفوائدها الخاصة بالنسبة لياقة العائل: [ 48 ]

التكاليففوائد
الإزالة (المقاومة)
  • الألم والتورم واضطراب وظائف الأنسجة بسبب الالتهاب.
  • تلف الأنسجة بفعل الوسائط الالتهابية (علم المناعة المرضية)
  • ارتفاع تكلفة الطاقة
  • خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية، وفرط الحساسية، والحساسية
  • يقلل من عبء مسببات الأمراض
  • يعمل على تحييد السموم والقضاء على الكائنات الحية الخطيرة
  • يمنع الإصابة بالطفيليات
تسامح
  • الضرر المباشر الناتج عن مسببات الأمراض (السموم، الهضم، إلخ).
  • الطاقة والموارد المفقودة بسبب مسببات الأمراض
  • انخفاض تلف الأنسجة الناتج عن الاستجابة المناعية
  • انخفاض ضغط الانتقاء على مسببات الأمراض لمقاومة المرض
  • يشجع على التعايش
  • انخفاض تكلفة الطاقة

يسعى التطور إلى تحسين لياقة الكائن الحي، لذا فإنّ ما إذا كان سيحدث استئصال أو تحمل يعتمد على ما يُفيد الكائن الحي أكثر في سيناريو مُعين. فإذا كان المُستضد من غازٍ نادر وخطير، فإنّ تكلفة تحمل وجوده تكون باهظة، ويكون من الأفضل للكائن الحي استئصاله. وعلى العكس، إذا أظهرت التجربة (للكائن الحي أو أسلافه) أن المُستضد غير ضار، فسيكون من الأفضل تحمل وجوده بدلاً من تحمل تكلفة الالتهاب.

على الرغم من امتلاك الكائنات الحية آليات للمقاومة المناعية والتسامح المناعي، إلا أن أي كائن حي قد يميل بشكل عام نحو نمط ظاهري متسامح أو مقاوم، وذلك تبعًا للاختلافات الفردية في كلتا الصفتين نتيجة لعوامل وراثية وبيئية. [ 47 ] في الفئران المصابة بالملاريا، تقع السلالات الوراثية المختلفة للفئران على طيف يتراوح بين كونها أكثر تسامحًا وأقل مقاومة، أو أكثر مقاومة وأقل تسامحًا. [ 51 ] غالبًا ما يمتلك مرضى أمراض المناعة الذاتية بصمة جينية فريدة وعوامل خطر بيئية معينة تجعلهم أكثر عرضة للإصابة بالمرض. [ 2 ] قد يكون لهذا الأمر آثار على الجهود الحالية المبذولة لتحديد سبب استعداد بعض الأفراد للإصابة بأمراض المناعة الذاتية ، والحساسية ، ومرض التهاب الأمعاء ، وغيرها من الأمراض المماثلة، أو حمايتهم منها.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 ميداوار ب (12 ديسمبر 1960). "محاضرة نوبل: التسامح المناعي" . جائزة نوبل . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 يوليو 2020 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 مورفي ك (2012). "الفصل 15: المناعة الذاتية وزراعة الأعضاء". علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينس. الصفحات 611-668 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  3. ↑ تشوي جيه، كيم إس تي، كرافت جيه (ديسمبر 2012). "آلية مرض الذئبة الحمراء الجهازية - تحديث" . الرأي الحالي في علم المناعة . 24 (6): 651-657 . doi : 10.1016/j.coi.2012.10.004 . PMC 3508331. PMID 23131610 .  
  4. 1 2 3 Round JL, O'Connell RM, Mazmanian SK (مايو 2010). "تنسيق الاستجابات المناعية المتسامحة بواسطة الميكروبات المتعايشة" . مجلة المناعة الذاتية . 34 (3): J220– J225 . doi : 10.1016/j.jaut.2009.11.007 . PMC 3155383. PMID 19963349 .  
  5. ↑ بيرنيولا ر (2012). "تعبير جين منظم المناعة الذاتية وأهميته لآليات التحمل المركزي والمحيطي" . علم المناعة السريري والتنموي . 2012 207403. doi : 10.1155/2012/207403 . PMC 3485510. PMID 23125865 .  
  6. ↑ فيربسكي، جيه دبليو، وشاتيلا، تي إيه (ديسمبر 2013). "اضطراب المناعة، واعتلال الغدد الصماء المتعدد، واعتلال الأمعاء، المرتبط بالكروموسوم X (IPEX) والاضطرابات ذات الصلة بـ IPEX: شبكة متطورة من أمراض المناعة الذاتية الوراثية" . الرأي الحالي في طب الأطفال . 25 (6): 708-714 . doi : 10.1097/mop.0000000000000029 . PMC 4047515. PMID 24240290 .  
  7. ↑ مازي ح، لام ج، لومباردي ف، أكبري أ (يونيو 2013). "دور مجموعات فرعية من الخلايا المتغصنة البلازمية في الربو التحسسي" . الحساسية . 68 (6): 695-701 . doi : 10.1111/all.12166 . PMC 3693732. PMID 23662841 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 كوروتو دي لافاي، إم إيه، ولافاي، جيه جيه (مايو 2009). "الخلايا التائية التنظيمية الطبيعية والمتكيفة Foxp3+: هل هي استمرار لنفس الوظيفة أم تقسيم للعمل؟" . المناعة . 30 (5): 626-635 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.05.002 . PMID 19464985 . 
  9. 1 2 3 4 بيكر جيه سي، أندرسن إم إتش، شراما دي، ثور ستراتن بي (يوليو 2013). "الخصائص المثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة للورم" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 62 (7): 1137-1148 . doi : 10.1007 / s00262-013-1434-6 . PMC 11029603. PMID 23666510. S2CID 20996186 .   
  10. ↑ مورفي ك (2012). "الفصل 1: المفاهيم الأساسية في علم المناعة". علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينسز. الصفحات 13-15 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  11. ↑ فينير، ف. (يونيو 1983). "محاضرة فلوري، 1983. المكافحة البيولوجية، كما يتضح من استئصال الجدري وداء الورم المخاطي". وقائع الجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 218 (1212): 259-285 . Bibcode : 1983RSPSB.218..259F . doi : 10.1098/rspb.1983.0039 . PMID 6136042. S2CID 20599562 .  
  12. ↑ فيلتون إل دي، كوفمان جي، بريسكوت بي، أوتينجر بي (يناير 1955). "دراسات حول آلية الشلل المناعي المُستحث في الفئران بواسطة عديدات السكاريد الرئوية" . مجلة علم المناعة . 74 (1): 17-26 . doi : 10.4049/jimmunol.74.1.17 . PMID 13233513. S2CID 33224134 .  
  13. 1 2 3 Jump RL, Levine AD (يوليو 2004). "آليات التحمل الطبيعي في الأمعاء: آثارها على مرض التهاب الأمعاء" . أمراض التهاب الأمعاء . 10 (4): 462-478 . doi : 10.1097/00054725-200407000-00023 . PMID 15475760. S2CID 5751200 .  
  14. ↑ سبرنت ج، كيشيموتو هـ (مايو 2001). "الغدة الزعترية والتسامح المركزي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 356 ( 1409): 609-616 . doi : 10.1098/rstb.2001.0846 . PMC 1088448. PMID 11375064 .  
  15. ↑ هوغكويست، ك. أ.، بالدوين، ت. أ.، جيمسون، س. س. (أكتوبر 2005). " التسامح المركزي: تعلم ضبط النفس في الغدة الزعترية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 5 (10): 772-782 . doi : 10.1038/nri1707 . PMID 16200080. S2CID 563786 .  
  16. ↑ أندرسون إم إس، فينانزي إي إس، كلاين إل، تشين زد، بيرزينز إس بي، تورلي إس جيه، وآخرون . (نوفمبر 2002). "إسقاط ظل ذاتي مناعي داخل الغدة الزعترية بواسطة بروتين آير". مجلة ساينس . 298 (5597): 1395-1401 . رمز Bibcode : 2002Sci...298.1395A . doi : 10.1126/science.1075958 . PMID 12376594. S2CID 13989491 .   
  17. ↑ ليستون أ، ليساج س، ويلسون ج، بيلتونين ل، جودناو سي سي (أبريل 2003). "ينظم بروتين آير الانتقاء السلبي للخلايا التائية الخاصة بالأعضاء". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 4 (4): 350-354 . doi : 10.1038/ni906 . PMID 12612579. S2CID 4561402 .  
  18. 1 2 3 مورفي ك (2012). "الفصل 8: تطور وبقاء الخلايا اللمفاوية". علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينسز. الصفحات 275-334 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  19. ساكاغوتشي إس، ميارا إم، كونستانتينو سي إم ، هافلر دي إيه (يوليو 2010). "الخلايا التائية التنظيمية FOXP3+ في الجهاز المناعي البشري". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 10 ( 7): 490-500 . doi : 10.1038/nri2785 . PMID 20559327. S2CID 10861133 .  
  20. ↑ فاداسز ز، حاج ت، كيسيل أ، طوبي إ (يونيو 2013). "الخلايا التنظيمية B في المناعة الذاتية والالتهاب المناعي". رسائل FEBS . 587 (13): 2074-2078 . Bibcode : 2013FEBSL.587.2074V . doi : 10.1016/j.febslet.2013.05.023 . PMID 23707422. S2CID 23330772 .  
  21. ↑ غانغولي د، هاك س، سيسيراك ف، ريزيس ب (أغسطس 2013). "دور الخلايا المتغصنة في المناعة الذاتية" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 13 (8): 566-577 . doi : 10.1038/nri3477 . PMC 4160805. PMID 23827956 .  
  22. 1 2 ماهر س، تومي د، كوندورن س، بوشييه-هايز د (أبريل 2002). "موت الخلايا المُحفَّز بالتنشيط: الدور المثير للجدل لـ Fas و Fas ligand في الحصانة المناعية والهجوم المضاد للورم". علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 80 (2): 131-137 . doi : 10.1046/j.1440-1711.2002.01068.x . PMID 11940113. S2CID 13419948 .  
  23. ↑ ساكاغوتشي إس، وينغ كيه، أونيشي واي، برييتو-مارتن بي، ياماغوتشي تي (أكتوبر 2009). "الخلايا التائية التنظيمية: كيف تثبط الاستجابات المناعية؟" . علم المناعة الدولي . 21 (10): 1105-1111 . doi : 10.1093/intimm/dxp095 . PMID 19737784 . 
  24. ↑ برازا ف، سوليلو جيه بي، بروارد إس (سبتمبر 2012). "بصمة التعبير الجيني في تحمل الزرع". مجلة كلينيكا كيميكا أكتا؛ المجلة الدولية للكيمياء السريرية . 413 ( 17-18 ): 1414-1418 . doi : 10.1016/j.cca.2012.04.024 . PMID 22580152 . 
  25. 1 2 غوكمن ر، هيرنانديز-فوينتيس م ب (أغسطس 2013). " المؤشرات الحيوية للتسامح". الرأي الحالي في زراعة الأعضاء . 18 (4): 416-420 . doi : 10.1097/MOT.0b013e3283636fd5 . PMID 23838646. S2CID 205838923 .  
  26. 1 2 كلارك د.أ، وشاوات ج (ديسمبر 2012). "الخلايا التائية التنظيمية والتكاثر: كيف تعمل؟". مجلة علم المناعة التناسلية . 96 ( 1-2 ): 1-7 . doi : 10.1016/j.jri.2012.07.007 . PMID 23021867 . 
  27. ↑ كريستيانسن ، أو. بي. (أغسطس 2013). "علم المناعة التناسلية" . علم المناعة الجزيئية . 55 (1): 8-15 . doi : 10.1016/j.molimm.2012.08.025 . PMC 1383872. PMID 23062611 .  
  28. 1 2 بابست أو، موات إيه إم (مايو 2012). "التحمل الفموي لبروتين الطعام" . علم المناعة المخاطية . 5 (3): 232-239 . doi : 10.1038 / mi.2012.4 . PMC 3328017. PMID 22318493 .  
  29. ↑ وينر ، هـ. ل. (أكتوبر 2000). "التسامح الفموي، عملية مناعية نشطة تتوسطها آليات متعددة" . مجلة التحقيقات السريرية . 106 (8): 935-937 . doi : 10.1172/jci11348 . PMC 314352. PMID 11032852 .  
  30. ↑ ماليغول ج، فان نيل ج، ليبريتون س، ليبيلتييه ي، كاندال س، دوغاف س، وآخرون . (مايو 2007). "حويصلات T84 الخارجية الظهارية المعوية تحمل معقدات MHC من الفئة الثانية/الببتيد التي تعزز عرض المستضد بواسطة الخلايا المتغصنة" . علم الجهاز الهضمي . 132 (5): 1866-1876 . doi : 10.1053/j.gastro.2007.02.043 . PMID 17484880 .  
  31. ↑ ميرون ن، كريستيا ف (مارس 2012). "الخلايا المعوية: خلايا نشطة في تحمل مستضدات الطعام والميكروبات في الأمعاء" . علم المناعة السريري والتجريبي . 167 (3): 405-412 . doi : 10.1111/j.1365-2249.2011.04523.x . PMC 3374272. PMID 22288583 .  
  32. ↑ ماكدول جيه آر، ويلر إل دبليو، ماكدونالد كيه جي، وانغ بي، كونجوفكا في، كنوب كيه إيه، وآخرون (مارس 2012). "الخلايا الكأسية تنقل المستضد اللمعي إلى الخلايا المتغصنة CD103+ في الأمعاء الدقيقة" . مجلة نيتشر . 483 (7389): 345-349 . doi : 10.1038/nature10863 . PMC 3313460. PMID 22422267 .   
  33. ↑ مازيني إي، ماسيميليانو إل، بينا جي، ريسينيو إم (فبراير 2014). "يمكن إرساء التحمل الفموي عبر نقل المستضدات المُغذّاة من الخلايا البلعمية CX3CR1⁺ إلى الخلايا المتغصنة CD103⁺ عبر الوصلات الفجوية" . المناعة . 40 (2): 248-261 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.12.012 . PMID 24462723 . 
  34. ↑ لافونت إس، صديقي كيه آر، باوري إف (يوليو 2010). "التهاب الأمعاء يُبطل الخصائص المُحفزة للتسامح المناعي للخلايا المتغصنة CD103+ في العقد اللمفاوية المساريقية" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 40 (7): 1877-1883 . doi : 10.1002/eji.200939957 . PMC 6108414. PMID 20432234 .  
  35. ↑ بنسون إم جيه، بينو-لاغوس كيه، روزمبلات إم، نويل آر جيه (أغسطس 2007). "حمض الريتينويك الكامل يُعزز نمو الخلايا التائية التنظيمية وتمايزها وتوجهها إلى الأمعاء في ظل مستويات عالية من التحفيز المشترك" . مجلة الطب التجريبي . 204 (8): 1765-1774 . doi : 10.1084/jem.20070719 . PMC 2118687. PMID 17620363 .  
  36. ↑ هامرشميدت إس آي، أهرندت إم، بودي يو، وال بي، كريمر إي، فورستر آر، بابست أو (أكتوبر 2008). " خلايا العقد اللمفاوية المساريقية السدوية ضرورية لتكوين الخلايا التائية الموجهة للأمعاء في الجسم الحي" . مجلة الطب التجريبي . 205 (11): 2483-2490 . doi : 10.1084/jem.20080039 . PMC 2571923. PMID 18852290 .  
  37. ↑ هاديس يو، وول بي، شولز أو، هاردتك-فولينسكي إم، شيبرز إيه، فاغنر إن، وآخرون . (فبراير 2011). "يتطلب التسامح المعوي استهداف الأمعاء وتوسع الخلايا التائية التنظيمية FoxP3+ في الصفيحة المخصوصة" . المناعة . 34 (2): 237-246 . doi : 10.1016/j.immuni.2011.01.016 . PMID 21333554 .  
  38. ^ جوبير أ، دوبوا ب، غيت ح، جوبيرت جي، فيلارد-تروك إف، أسيلين-باتوريل سي، وآخرون . (سبتمبر 2008). "الخلايا الجذعية البلازمية تتوسط التسامح الفموي" . الحصانة . 29 (3): 464-475 . دوى : 10.1016/j.immuni.2008.06.017 . بمك 3545652 . بميد 18789731 .   
  39. ↑ مورفي ك (2012). "الفصل 12: الجهاز المناعي المخاطي". علم المناعة لجينواي ( الطبعة الثامنة). جارلاند ساينسز. الصفحات 465-502 . ISBN   978-0-8153-4243-4.
  40. ↑ سوير، أو. يو.، أكديس، م.، رينغ، ج.، بيرندت، هـ.، كراميري، ر.، لاونر، ر.، أكديس، سي. أ. (فبراير 2013). " آليات التحمل المحيطي لمسببات الحساسية" . الحساسية . 68 (2): 161-170 . doi : 10.1111/all.12085 . PMID 23253293. S2CID 24008758 .  
  41. ↑ بيتالاس ك، دورهام إس آر (يونيو 2013). "العلاج المناعي لمسببات الحساسية لالتهاب الأنف التحسسي" . علم الأنف . 51 (2): 99-110 . doi : 10.4193/Rhino12.086 . PMID 23671890 . 
  42. ↑ سيرناداس جيه آر (فبراير 2013). "إزالة التحسس من المضادات الحيوية لدى الأطفال". حساسية الأطفال والمناعة . 24 (1): 3-9 . doi : 10.1111 / pai.12001 . PMID 22963144. S2CID 27655449 .  
  43. ↑ أكتيبس، سي. أ.، بودي، أ. م.، غاتينبي، ر. أ.، براون، ج. س.، مالي، س. س. (ديسمبر 2013). " المفاضلات في تاريخ الحياة في تطور السرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 13 (12): 883-892 . Bibcode : 2013NatRC..13..883A . doi : 10.1038/nrc3606 . PMC 4010142. PMID 24213474 .  
  44. ↑ رامزي إيه جي (أغسطس 2013). " العلاج المناعي بحجب نقاط التفتيش المناعية لتنشيط مناعة الخلايا التائية المضادة للأورام". المجلة البريطانية لأمراض الدم . 162 (3): 313-325 . doi : 10.1111/bjh.12380 . PMID 23691926. S2CID 9062219 .  
  45. ↑ لينداو د، جيلين ب، كروسين م، ويسلينغ ب، أديما جي جي (فبراير 2013). "شبكة الورم المثبطة للمناعة: الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع، والخلايا التائية التنظيمية، والخلايا التائية القاتلة الطبيعية" . علم المناعة . 138 (2): 105-115 . doi : 10.1111/imm.12036 . PMC 3575763. PMID 23216602 .  
  46. ↑ غالوزي إل، سميث كيه إن، ليستون إيه، غارغ إيه دي (أبريل 2025). "تنوع خلل وظائف الخلايا التائية CD8+ في السرطان والعدوى الفيروسية". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 25 (9): 662-679 . doi : 10.1038/s41577-025-01161-6 . PMID 40216888 . 
  47. 1 2 3 4 رابيرغ إل، غراهام إيه إل، ريد إيه إف (يناير 2009). "تدهور الصحة: ​​التسامح والمقاومة للطفيليات في الحيوانات" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 364 (1513): 37-49 . doi : 10.1098/rstb.2008.0184 . PMC 2666700. PMID 18926971 .  
  48. ميدزيتوف ر ، شنايدر د.س، سواريس م.ب (فبراير 2012). "تحمل المرض كاستراتيجية دفاعية" . مجلة ساينس . 335 (6071): 936-941 . Bibcode : 2012Sci...335..936M . doi : 10.1126 / science.1214935 . PMC 3564547. PMID 22363001 .  
  49. ↑ غيرينغيلي ف، مينارد س، مارتن ف، زيتفوغل ل (ديسمبر 2006). "دور الخلايا التائية التنظيمية في السيطرة على الخلايا القاتلة الطبيعية: أهميتها أثناء تطور الورم". مراجعات المناعة . 214 : 229-238 . doi : 10.1111/j.1600-065x.2006.00445.x . PMID 17100888. S2CID 37377768 .  
  50. ↑ كريتشمر ك، أبوستولو إ، جايكل إ، خزاعي ك، فون بومر هـ (أغسطس 2006). "إنتاج الخلايا التائية التنظيمية ذات الخصوصية المستضدية المحددة: دورها في المناعة الذاتية والسرطان". مراجعات المناعة . 212 : 163-169 . doi : 10.1111/j.0105-2896.2006.00411.x . PMID 16903913. S2CID 19863894 .  
  51. ↑ رابيرج إل، سيم دي، ريد إيه إف (نوفمبر 2007). "فك تشابك التباين الجيني للمقاومة والتسامح مع الأمراض المعدية في الحيوانات". مجلة ساينس . 318 (5851): 812-814 . Bibcode : 2007Sci...318..812R . doi : 10.1126/science.1148526 . hdl : 1842/2140 . PMID 17975068. S2CID 16697260 .