مثبط مضخة البروتون

مثبطات مضخة البروتون ( PPIs ) هي فئة من الأدوية التي تُسبب انخفاضًا كبيرًا ومطولًا في إنتاج حمض المعدة . وتعمل هذه المثبطات عن طريق تثبيط مضخة البروتون H ⁺ /K ⁺ ATPase في المعدة بشكل لا رجعة فيه . ^{[ 1 ]} يقوم الجسم في نهاية المطاف بتصنيع مضخات بروتون جديدة لاستبدال المضخات المُثبطة بشكل لا رجعة فيه، وهي عملية مدفوعة بالتجدد الخلوي الطبيعي، مما يُعيد إنتاج الحمض تدريجيًا. ^{[ 2 ]}

حلت مثبطات مضخة البروتون إلى حد كبير محل مضادات مستقبلات _{الهيستامين} H2 ، وهي مجموعة من الأدوية ذات تأثيرات مماثلة ولكن بآلية عمل مختلفة، والاستخدام المكثف لمضادات الحموضة . ^{[ 3 ]} دخلت حاصرات حمض البوتاسيوم التنافسية (PCABs) السوق منذ العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

تُعدّ مثبطات مضخة البروتون من بين الأدوية الأكثر مبيعًا في العالم. وتُصنّف هذه الفئة من الأدوية ضمن قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية ، ^{[ 6 ]} ويُعدّ أوميبرازول مثالًا مُحددًا على ذلك. ^{[ 6 ]}

تُستخدم هذه الأدوية في علاج العديد من الحالات، مثل:

• عسر الهضم ^{[ 7 ] [ 8 ]}
• مرض القرحة الهضمية بما في ذلك ما بعد العلاج بالمنظار للنزيف ^{[ 9 ]}
• كجزء من علاج استئصال جرثومة الملوية البوابية ^{[ 10 ]}
• مرض الارتجاع المعدي المريئي (GERD أو GORD) بما في ذلك مرض الارتجاع المصحوب بأعراض والذي لا يظهر في التنظير الداخلي ^{[ 11 ]} والارتجاع الحنجري البلعومي المصاحب الذي يسبب التهاب الحنجرة ^{[ 12 ]} والسعال المزمن ^{[ 13 ].}
• مريء باريت ^{[ 14 ]}
• التهاب المريء اليوزيني ^{[ 15 ]}
• الوقاية من التهاب المعدة الناتج عن الإجهاد والقرحة في العناية المركزة ^{[ 16 ]}
• أورام الغاسترينوما
• متلازمة زولينجر إليسون (غالباً ما تكون هناك حاجة إلى جرعة تتراوح بين 2-3 أضعاف الجرعة العادية) ^{[ 17 ]}

توصي المنظمات المهنية المتخصصة بتناول أقل جرعة فعالة من مثبطات مضخة البروتون (PPI) لتحقيق النتيجة العلاجية المرجوة عند استخدامها لعلاج داء الارتجاع المعدي المريئي على المدى الطويل. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} في الولايات المتحدة، نصحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بعدم استخدام مثبطات مضخة البروتون المتاحة دون وصفة طبية، مثل بريلوسيك، لأكثر من ثلاث دورات علاجية مدة كل منها 14 يومًا على مدار عام واحد. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

على الرغم من استخدامها الواسع، فإن جودة الأدلة الداعمة لاستخدامها في بعض هذه الحالات متفاوتة. لم تثبت فعالية مثبطات مضخة البروتون في جميع الحالات. على سبيل المثال، على الرغم من أنها تقلل من حدوث سرطان غدي مريئي في مريء باريت، ^{[ 14 ]} إلا أنها لا تغير طول الجزء المصاب. ^{[ 23 ]} بالإضافة إلى ذلك، أشارت الأبحاث في المملكة المتحدة إلى أن مثبطات مضخة البروتون ليست فعالة في علاج أعراض الحلق المستمرة. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

بشكل عام، تُعتبر مثبطات مضخة البروتون جيدة التحمل، ونسبة حدوث الآثار الجانبية قصيرة المدى منخفضة نسبيًا. يتشابه نطاق الآثار الجانبية وحدوثها لجميع مثبطات مضخة البروتون، على الرغم من الإبلاغ عنها بشكل متكرر مع أوميبرازول . قد يُعزى ذلك إلى توفره لفترة أطول، وبالتالي، إلى الخبرة السريرية المتراكمة.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع ، والغثيان ، والإسهال ، وآلام البطن ، والتعب ، والدوار . ^{[ 28 ]} أما الآثار الجانبية الأقل شيوعًا فتشمل الطفح الجلدي ، والحكة ، وانتفاخ البطن ، والإمساك ، والقلق ، والاكتئاب . وفي حالات نادرة أيضًا، قد يرتبط استخدام مثبطات مضخة البروتون بحدوث اعتلالات عضلية ، بما في ذلك رد الفعل الخطير انحلال الربيدات . ^{[ 29 ]}

يتطلب الاستخدام طويل الأمد لمثبطات مضخة البروتون تقييمًا دقيقًا لموازنة فوائد ومخاطر العلاج. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} وحتى مارس 2017، رُبطت العديد من النتائج السلبية بالاستخدام طويل الأمد لمثبطات مضخة البروتون في عدة تقارير أولية، إلا أن المراجعات تُقيّم الجودة الإجمالية للأدلة في هذه الدراسات بأنها "منخفضة" أو "منخفضة جدًا". ^{[ 32 ]} وتصف هذه المراجعات عدم كفاية الأدلة لإثبات علاقات سببية بين العلاج بمثبطات مضخة البروتون والعديد من الارتباطات المقترحة، وذلك بسبب تصميم الدراسة وصغر تقديرات حجم التأثير. ^{[ 33 ]}

اعتبارًا من مارس 2017، فاقت فوائد مثبطات مضخة البروتون مخاطرها عند استخدامها بشكل مناسب، ولكن عند استخدامها بشكل غير مناسب، تصبح المخاطر الطفيفة ذات أهمية. ^{[ 32 ] [ 34 ]} يوصي الباحثون باستخدام مثبطات مضخة البروتون بأقل جرعة فعالة لدى الأشخاص الذين لديهم مؤشر مثبت، لكنهم يحذرون من زيادة الجرعة والاستمرار في العلاج المزمن لدى الأشخاص الذين لا يستجيبون للعلاج التجريبي الأولي. ^{[ 33 ]}

فيما يتعلق بالحديد وفيتامين ب ₁₂ ، فإن البيانات غير كافية، وقد تم تحديد عدة عوامل مؤثرة . ^{[ 31 ]} يمكن ملاحظة انخفاض مستويات المغنيسيوم لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات مضخة البروتون، ويمكن تصحيح هذا الانخفاض عند تحويلهم إلى أدوية مضادة لمستقبلات _{الهيستامين} H2 . ^{[ 31 ] [ 35 ] [ 22 ]}

تعمل مثبطات مضخة البروتون عن طريق منع إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase ( أدينوسين ثلاثي الفوسفات الهيدروجين / البوتاسيوم ) بشكل لا رجعة فيه، وهو مضخة بروتون للخلايا الجدارية المعدية . ^{[ 72 ]}

تقوم مضخة البروتون بإفراز أيونات الهيدروجين (H ⁺⁾ من سيتوبلازم الخلية الجدارية عبر غشاء الخلية ، حيث توجد المضخة، إلى تجويف المعدة، مما يؤدي إلى إفراز حمض المعدة . ^{[ 72 ]} عند تناول مثبطات مضخة البروتون (PPIs) عن طريق الفم، يتم امتصاصها في الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة إلى مجرى الدم. ^{[ 73 ]} مثبطات مضخة البروتون هي أدوية أولية وقواعد ضعيفة يتم تنشيطها في بيئة شديدة الحموضة . ^{[ 72 ]} تتجنب هذه المثبطات التنشيط المبكر عند مرورها لأول مرة ببيئة المعدة الحمضية بفضل الغلاف الواقي أو تغليفها في كبسولات. ^{[ 73 ]} من مجرى الدم، تدخل مثبطات مضخة البروتون إلى الخلايا الجدارية، وفي قنواتها (طياتها) يتم تنشيطها في بيئة شديدة الحموضة. ^{[ 72 ]} عند تنشيطها، ترتبط مثبطات مضخة البروتون تساهميًا ببقايا السيستين على إنزيم H ⁺ /K ⁺ ATPase الموجود على الجانب اللمعي من غشاء الخلية الجدارية، وبالتالي تثبط إفراز الحمض. ^{[ 72 ]} بما أن الرابطة تساهمية، فإن مدة تأثيرها أطول مما هو متوقع من مستوياتها في الدم. ^{[ 72 ]}

إن استهداف الخطوة النهائية في إنتاج الحمض، بالإضافة إلى الطبيعة غير القابلة للعكس للتثبيط، ينتج عنه فئة من الأدوية أكثر فعالية بشكل ملحوظ من مضادات مستقبلات _{الهيستامين} H2 ، وتقلل من إفراز حمض المعدة بنسبة تصل إلى 99%. ^{[ 74 ]}

في علاج جرثومة الملوية البوابية ، تساعد مثبطات مضخة البروتون عن طريق زيادة درجة حموضة المعدة، مما يؤدي إلى تحول البكتيريا من شكلها الكروي المقاوم للأحماض والمضادات الحيوية. كما تُظهر مثبطات مضخة البروتون بعض التأثيرات الإضافية الأقل فعالية في عملية الاستئصال. ^{[ 75 ]}

يقل معدل امتصاص أوميبرازول عند تناوله مع الطعام. ^{[ 76 ]} بالإضافة إلى ذلك، يقل امتصاص لانسوبرازول وإيزوميبرازول ويتأخر عند تناولهما مع الطعام. ومع ذلك، فقد أشارت التقارير إلى أن هذه التأثيرات الحركية الدوائية ليس لها تأثير يُذكر على الفعالية. ^{[ 77 ] [ 78 ]}

في الإنسان السليم، يبلغ نصف عمر مثبطات مضخة البروتون حوالي ساعة واحدة (9 ساعات للتيناتوبرازول )، لكن مدة تثبيط الحموضة تصل إلى 48 ساعة بسبب ارتباطها غير العكوس بإنزيم H,K-ATPase. ^{[ 79 ]} تُستقلب جميع مثبطات مضخة البروتون، باستثناء التيناتوبرازول، بسرعة في الكبد بواسطة إنزيمات CYP (وخاصةً CYP2C19 و3A4). ^{[ 79 ]} يُعزى تفكك المركب المثبط على الأرجح إلى تأثير الجلوتاثيون، وهو مضاد أكسدة داخلي المنشأ ، مما يؤدي إلى إطلاق كبريتيد الأوميبرازول وإعادة تنشيط الإنزيم. ^{[ 80 ] [ 81 ]}

طُوِّرت مثبطات مضخة البروتون في ثمانينيات القرن العشرين، وطُرِح أوميبرازول في الأسواق عام ١٩٨٨. معظم هذه الأدوية مشتقات بنزيميدازول ، وهي مرتبطة بأوميبرازول، ولكن طُوِّرت أيضًا مشتقات إيميدازوبيريدين مثل تيناتوبرازول . ^{[ ٧٤ ]} تعمل مثبطات البوتاسيوم التنافسية، مثل ريفابرازان، على حجب موقع ارتباط البوتاسيوم في مضخة البروتون بشكل عكسي، ما يُسرِّع مفعولها، ولكنها غير متوفرة في معظم البلدان. ^{​​[ ٨٢ ]}

• "مثبطات مضخة البروتون" . موسوعة ميدلاين بلس الطبية .