سيانوكوبالامين

السيانوكوبالامين هو شكل من أشكال فيتامين ب₁₂ يستخدم لعلاج والوقاية من نقصفيتامينبيُستثنى من ذلك نقص فيتامين _١٢، باستثناء حالاتبالسيانيد. ^{[ ٧ ] [ ٨ ] [ ٢ ]} قد يحدث النقص فيفقر الدم الخبيث، أو بعداستئصال المعدة جراحيًا، أو مع الإصابةبدودة الشريط السمكية، أو بسببسرطان الأمعاء. ^{[ ٩ ] [ ٥ ]} يُعطى عن طريق الفم، أو عنالحقن العضلي، أوكرذاذ أنفي. ^{[ ٥ ] [ ٦ ]}

يُعدّ السيانوكوبالامين دواءً جيد التحمل بشكل عام. ^{[ 10 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الطفيفة الإسهال والغثيان واضطراب المعدة والحكة. ^{[ 11 ]} أما الآثار الجانبية الخطيرة فقد تشمل التأق ، وانخفاض مستوى البوتاسيوم في الدم مما قد يؤدي إلى قصور القلب . ^{[ 11 ]} لا يُنصح باستخدامه لمن لديهم حساسية من الكوبالت أو داء ليبر . ^{[ 9 ]} لم تُسجّل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أي حالات جرعة زائدة أو تسمم. ^{[ 11 ]} وهو أقل تفضيلاً من الهيدروكسوكوبالامين لعلاج نقص فيتامين ب12_{يُعزى نقص فيتامين ب12} إلى انخفاضتوافره الحيوي. وقد أظهرت بعض الدراسات أنه يمتلك تأثيرًا خافضًا لضغط الدم. ^{[ 5 ]} فيتامينب_{يُعدّ فيتامين 12} عنصرًاغذائيًا أساسيًا، أي أن الجسم لا يستطيع إنتاجه ولكنه ضروري للحياة. ^{[ 12 ] [ 10 ]}

تم تصنيع السيانوكوبالامين لأول مرة في أربعينيات القرن العشرين. ^{[ 13 ]} وهو متوفر كدواء عام وبدون وصفة طبية . ^{[ 5 ] [ 10 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 104 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 6  ملايين وصفة طبية. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

يُوصف السيانوكوبالامين عادةً بعد الاستئصال الجراحي لجزء من المعدة أو الأمعاء أو كلها لضمان مستويات كافية من فيتامين ب في الدم_12. كما يُستخدم لعلاجفقر الدم الخبيث،وفيتامينبنقص فيتامين _ب12 (نتيجة لانخفاض تناوله من الطعام أو عدم القدرة على امتصاصه بسبب عوامل وراثية أو غيرها)،وفرط نشاط الغدة الدرقية،والنزيف،والأورام الخبيثة، وأمراض الكبد، وأمراض الكلى. غالبًا ما تُوصف حقن السيانوكوبالامينجراحة تحويل مسار المعدةالذين خضعوا لعملية جراحية لتجاوز جزء منأمعائهم الدقيقة، مما يجعل امتصاص فيتامينب12_12- يتم الحصول عليها من خلال الطعام أو الفيتامينات. كما يُستخدم السيانوكوبالامين لإجراءاختبار شيلينغللتحقق من القدرة على امتصاص فيتامينب_12. ^{[ 16 ]}​

يتم إنتاج السيانوكوبالامين أيضًا في الجسم (ثم يتم إخراجه عن طريق البول) بعد استخدام هيدروكسيكوبالامين عن طريق الوريد لعلاج التسمم بالسيانيد . ^{[ 17 ]}

يُضاف السيانوكوبالامين كمكون لتعزيز القيمة الغذائية في منتجات مثل حليب الأطفال وحبوب الإفطار ومشروبات الطاقة ، بالإضافة إلى علف الماشية. ^{[ 18 ]}

فيتامين ب الداخلييصبح فيتامين ب ₁₂ غير نشط عند تعرضهلسيانيد الهيدروجينوأكسيدالنيتريكالموجودين في دخان السجائر._{قد يحدث نقص في 12 نوعًا} من أكسيد النيتروز مع الاستخدام المنتظم والمفرط._2O ،المعروف أيضًا باسم "غاز الضحك"، يستخدمللتخديرفي بيئة سريرية أو كغاز دافع، ويُساء استخدامه بشكل شائع كمخدر ترفيهي. ^{[ 19 ]}

تشمل الآثار الجانبية المحتملة لحقن السيانوكوبالامين ردود فعل تحسسية مثل الشرى ، وصعوبة التنفس، واحمرار الوجه، وتورم الذراعين أو اليدين أو القدمين أو الكاحلين أو أسفل الساقين، والعطش الشديد، والإسهال . أما الآثار الجانبية الأقل خطورة فقد تشمل الصداع، والدوخة، وألم الساق، والحكة ، أو الطفح الجلدي . ^{[ 20 ]}

علاج فقر الدم الضخم الأرومات بتناول فيتامين ب بالتزامننقص فيتامينب _{12يؤدي تناول 12 نوعًا} من الفيتامينات (بما في ذلك سيانوكوبالامين) إلى احتمالية حدوثنقص بوتاسيوم الدمنتيجة لزيادةتكوينخلايا الدم الحمراء وما يترتب على ذلك من امتصاص الخلاياللبوتاسيومعند زوال فقر الدم. ^{[ 21 ]}

قد يُصاب مرضى داء ليبر بضمور بصري حاد عند علاجهم بالسيانوكوبالامين، مما قد يؤدي إلى العمى، وذلك استنادًا إلى عدد قليل من التقارير السريرية. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

فيتامين ب₁₂ هو الاسم "الوصفي العام" لأيمنفيتاميناتب_12. تستطيع الحيوانات، بما في ذلك البشر، تحويل السيانوكوبالامين إلى أي من فيتامينب₁₂ مركباً. ^{[ 24 ]}

يُعد السيانوكوبالامين أحد أكثر أنواع فيتامين ب تصنيعاً على نطاق واسع_{عائلة 12} (عائلة المواد الكيميائية التي تعمل كـB₁₂ عند إدخاله إلى الجسم)، لأن السيانوكوبالامين هو الأكثر استقرارًا في الهواء من بين فيتاميناتب₁₂ شكلاً، ^{[ 25 ]} وهو الأسهل تنقية بعد إنتاجه عن طريقالتخمر البكتيري. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

يمكن الحصول عليه على شكل بلورات حمراء داكنة أو مسحوق أحمر غير متبلور. سيانوكوبالامين مادة مسترطبة في حالته اللامائية ، وقليلة الذوبان في الماء (بنسبة 1:80). وهو مستقر عند تعقيمه بالبخار لفترات قصيرة عند درجة حرارة 121 درجة مئوية (250 درجة فهرنهايت) . فيتامين ب  ₁₂ من الإنزيمات المساعدةغير مستقرة في الضوء. ^{[ 28 ]} فيتامينب_{يصبح العنصر 12} غير نشط أيضًا عند تعرضه للحرارة الشديدة أو الإشعاع الكهرومغناطيسي. ^{[ 29 ]}

التفاعلات الكيميائية

في الكوبالامينات، يوجد الكوبالت عادةً في الحالة ثلاثية التكافؤ، Co(III). ومع ذلك، في ظل ظروف الاختزال، يُختزل مركز الكوبالت إلى Co(II) أو حتى Co(I)، والتي يُشار إليها عادةً بالرمز B._12r وB_{12 ثانية} ، للدلالة على الاختزال والاختزال الفائق على التوالي.

ب_12r وBيمكن تحضير _{مركبات 12s} من سيانوكوبالامين عن طريق الاختزال المتحكم فيه بالجهد، أو الاختزال الكيميائي باستخدام بوروهيدريد الصوديومفي محلول قلوي، أوالزنكفيحمضالخليك، أو بفعلالثيولات._12r وB_{تكون مركبات 12} مستقرة إلى أجل غير مسمى في ظروف خالية من الأكسجين.ب_{يظهر المركب 12r} بلون بني برتقالي في المحلول، بينما يظهر المركبB_{يظهر اللون 12s} بلون أخضر مزرق تحت ضوء النهار الطبيعي، وأرجواني تحت الضوء الاصطناعي. ^{[ 30 ]}

ب_{يُعدّ المركب 12s} من أكثر الأنواع المحبة للنواة المعروفة في المحاليل المائية. ^{[ 30 ]} تسمح هذه الخاصية بتحضير نظائر الكوبالامين بسهولة معبدائل، وذلك عن طريقالهجومالنيوكليوفيليهاليدات الألكيلوهاليدات الفينيل. ^{[ 30 ]}

على سبيل المثال، يمكن تحويل السيانوكوبالامين إلى نظائره من الكوبالامينات عن طريق الاختزال إلى B_12s ، متبوعًا بإضافةهاليدات الألكيلأوهاليدات الأسيلأوالألكينأوالألكاين.الإعاقة الفراغيةهي العامل المحدد الرئيسي في تخليقB₁₂ نظيرًا للإنزيم المساعد. على سبيل المثال، لا يحدث أي تفاعل بينكلوريدالنيوبنتيلB_12s ، بينما نظائر هاليدات الألكيل الثانوية غير مستقرة للغاية بحيث لا يمكن عزلها. ^{[ 30 ]} قد يعود هذا التأثير إلى التنسيق القوي بينالبنزيميدازولوذرة الكوبالت المركزية، مما يؤدي إلى سحبها لأسفل إلى مستوىالكورين.تأثير الترانساستقطابية رابطة Co–C المتكونة. ومع ذلك، بمجرد فصل البنزيميدازول عن الكوبالت عن طريق الرباعية معيوديد الميثيل، يتم استبداله بـH_{أيونات الأكسجين} أوالهيدروكسيلالألكيلBالمعدل_12s لإعطاء نظائر الكوبالامين المستقرة المقابلة. ^{[ 31 ]} عادةً ما يتم استخلاص المنتجات وتنقيها عن طريق استخلاص الفينول-كلوريد الميثيلين أو عن طريق كروماتوغرافيا العمود. ^{[ 30 ]}

تشمل نظائر الكوبالامين المُحضّرة بهذه الطريقة الإنزيمات المساعدة الطبيعية ميثيل كوبالامين وكوباميد ، بالإضافة إلى كوبالامينات أخرى غير طبيعية، مثل فينيل كوبالامين، وكربوكسي ميثيل كوبالامين، وسيكلوهكسيل كوبالامين. ^{[ 30 ]} ويجري حاليًا دراسة هذا التفاعل لاستخدامه كعامل حفاز في إزالة الهالوجينات الكيميائية ، وكعامل حفاز عضوي، وكعامل حفاز ضوئي. ^{[ 32 ]}

يُحضّر السيانوكوبالامين تجاريًا عن طريق التخمير البكتيري . ينتج عن التخمير بواسطة مجموعة متنوعة من الكائنات الحية الدقيقة خليط من ميثيل كوبالامين ، وهيدروكسوكوبالامين، وأدينوسيل كوبالامين . تُحوّل هذه المركبات إلى سيانوكوبالامين بإضافة سيانيد البوتاسيوم في وجود نتريت الصوديوم والحرارة. ولأن العديد من أنواع بكتيريا البروبيونيباكتيريوم لا تُنتج سمومًا خارجية أو داخلية، وقد مُنحت تصنيف GRAS (معترف بها عمومًا بأنها آمنة) من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، فإنها تُعدّ الكائنات الحية البكتيرية المُفضّلة للتخمير لفيتامين ب12.₁₂ إنتاج. ^{[ 33 ]}

تاريخيًا، كان يُعتقد في البداية أن الشكل الفيزيولوجي هو سيانوكوبالامين. ويعود ذلك إلى أن هيدروكسوكوبالامين الذي تنتجه البكتيريا يتحول إلى سيانوكوبالامين أثناء عملية التنقية في أعمدة الفحم المنشط بعد فصله عن المزارع البكتيرية ( لوجود السيانيد بشكل طبيعي في الفحم المنشط). ^{[ 34 ]} يُعد السيانوكوبالامين هو الشكل المستخدم في معظم المستحضرات الصيدلانية لأن إضافة السيانيد تُثبّت الجزيء. ^{[ 8 ]}

بلغ إجمالي الإنتاج العالمي لفيتامين ب ₁₂ ، من قبل أربع شركات (شركة سانوفي أفينتيس الفرنسية وثلاث شركات صينية) في عام 2008، 35 طنًا. ^{[ 35 ]}

الشكلان النشطان بيولوجيا لفيتامين بيوجد ₁₂ نوعًا من ميثيل كوبالامينفيالسيتوسولوأدينوسيلكوبالامينفيالميتوكوندريا.يتحولالسيانيدثيوسياناتويُطرح عن طريق الكلى. ^{[ 36 ]} يحفز ناتج جين MMACHC،بالإضافة إلى إزالة الألكيل من ألكيل كوبالامين، بما في ذلك ميثيل كوبالامين وأدينوسيل كوبالامين. ^{[ 37 ]} يتميز ناتج جين MMACHC بأنهمختزل سيانوكوبالامين (مزيل للسيانيد)ومختزلألكيل كوبالامين. ^{[ 38 ] [ 39 ]} وهو يُمكّن من التحويل المتبادل بين سيانو كوبالامين وألكيل كوبالامين. ^{[ 40 ]}

فيتامين ب الداخلي_{يصبح المركب 12} غير نشط عند تعرضهلسيانيد الهيدروجينوأكسيدالنيتريكالموجودين في دخان السجائر. وبشكل أكثر تحديدًا، يتسبب ذلك في تحويل الأشكال النشطة منه إلى سيانوكوبالامين، مما يؤدي إلىوظيفي. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

فيتامين ب الوظيفي_{يمكن أن يحدث نقص في 12} أيضًا مع الاستخدام المنتظم والمفرطلأكسيد النيتروزNيُعرف الأكسجين المشع ( _2O2 ) أيضاً باسم "غاز الضحك"، حيث يُؤكسد ذرة الكوبالت ويُعطّل الفيتامين. يُستخدمللتخديرفي البيئات السريرية أو كغاز دافع، ويُساء استخدامه بشكل شائع كمخدر ترفيهي. ^{[ 19 ]}

الإنزيمات التي تستخدم ب₁₂ كعامل مساعد مدمج،ميثيل مالونيل-CoA ميوتيز(PDB4REQ ^{[ 43 ]} )وميثيونين سينثاز(PDB 1Q8J). ^{[ 44 ]}

في الميتوكوندريا

تتم عملية استقلاب بروبيونيل-CoA في الميتوكوندريا وتتطلب فيتامين ب₁₂ (على شكلأدينوسيل كوبالامين) لتكوينسكسينيل-CoA. عندما يفشل تحويل بروبيونيل-CoA إلى سكسينيل-CoA في الميتوكوندريا بسبب نقص فيتامينب_{في حالة نقص فيتامين ب12} ، ترتفع مستوياتحمض الميثيل مالونيكقد يكونارتفاع مستوياتالهوموسيستينفيتامينب12.₁₂ نقص.

يُعدّ أدينوسيل كوبالامين عاملًا مساعدًا ضروريًا في إنزيم ميثيل مالونيل-CoA ميوتيز (MUT). ينتج عن معالجة الكوليسترول والبروتين بروبيونيل-CoA الذي يتحول إلى ميثيل مالونيل-CoA ، والذي يستخدمه إنزيم MUT لإنتاج سكسينيل-CoA . فيتامين بيُعدّ فيتامين _ب12 ضروريًا للوقاية من فقر الدم، حيث أن إنتاجالبورفيرينوالهيمفيالميتوكوندريالإنتاج الهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء يعتمد على سكسينيل-CoA الذي ينتجه فيتامينب12₁₂ .

• ميثيل كوبالامين
• هيدروكسوكوبالامين
• أدينوسيل كوبالامين
• التخليق الحيوي للكوبالامين