الكيمياء الحيوية المتعامدة

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 26 صور
الموسوعة الحرة

يشير مصطلح الكيمياء الحيوية المتعامدة إلى أي تفاعل كيميائي يمكن أن يحدث داخل الأنظمة الحية دون التدخل في العمليات الكيميائية الحيوية الأصلية. [1] [2] [3] صاغ المصطلح كارولين آر. بيرتوزي في عام 2003. [ 4] [5] منذ تقديمه، مكّن مفهوم التفاعل الحيوي المتعامد من دراسة الجزيئات الحيوية مثل الجليكانات والبروتينات [ 6 ] والدهون [ 7] في الوقت الفعلي في الأنظمة الحية دون سمية خلوية. تم تطوير عدد من استراتيجيات الربط الكيميائي التي تلبي متطلبات التعامد الحيوي، بما في ذلك الإضافة الحلقية ثنائية القطب 1،3 بين الأزيدات والسيكلوأوكتينات (وتسمى أيضًا كيمياء النقر الخالية من النحاس )، [8] بين النترونات والسيكلوأوكتينات، [9] تكوين أوكسيم / هيدرازون من الألدهيدات والكيتونات ، [10] ربط التترازين ، [11] تفاعل النقر القائم على إيزوسيانيد، [ 12 ] ومؤخرًا ربط الرباعي السيكلان . [13]

يظهر هنا ربط حيوي متعامد بين الجزيء الحيوي X والشريك التفاعلي Y. لكي يتم اعتباره حيويًا متعامدًا، لا يمكن لهؤلاء الشركاء التفاعليين إزعاج الوظائف الكيميائية الأخرى الموجودة بشكل طبيعي داخل الخلية.

يتم استخدام الكيمياء الحيوية المتعامدة عادةً في خطوتين. أولاً، يتم تعديل ركيزة خلوية بمجموعة وظيفية حيوية متعامدة (مراسل كيميائي) وإدخالها إلى الخلية؛ تتضمن الركائز المستقلبات ومثبطات الإنزيم وما إلى ذلك. يجب ألا يغير المراسل الكيميائي بنية الركيزة بشكل كبير لتجنب التأثير على نشاطها الحيوي. ثانيًا، يتم إدخال مسبار يحتوي على المجموعة الوظيفية التكميلية للتفاعل ووضع علامة على الركيزة.

على الرغم من تطوير تفاعلات حيوية متعامدة فعالة مثل الكيمياء النقرية الخالية من النحاس ، إلا أن تطوير تفاعلات جديدة لا يزال يولد طرقًا متعامدة للوسم للسماح باستخدام طرق متعددة للوسم في نفس الأنظمة الحيوية. حصلت كارولين آر. بيرتوزي على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2022 لتطويرها الكيمياء النقرية والكيمياء الحيوية المتعامدة. [14]

علم أصول الكلمات

تأتي كلمة bioorthogonal من الكلمة اليونانية bio- وتعني "حي" و orthogōnios وتعني "زاوية قائمة". وبالتالي فهي تعني حرفيًا تفاعلًا عموديًا على نظام حي، وبالتالي لا يزعجه.

متطلبات التعامد الحيوي

لكي يتم اعتبار التفاعل متعامدًا بيولوجيًا، يجب أن يستوفي عددًا من المتطلبات:

  • الانتقائية: يجب أن يكون التفاعل انتقائيًا بين المجموعات الوظيفية الداخلية لتجنب التفاعلات الجانبية مع المركبات البيولوجية
  • الخمول البيولوجي: لا ينبغي للشركاء التفاعليين والارتباط الناتج أن يمتلكوا أي نمط من التفاعل قادر على تعطيل الوظيفة الكيميائية الأصلية للكائن الحي قيد الدراسة.
  • الخمول الكيميائي: يجب أن تكون الرابطة التساهمية قوية وخاملة تجاه التفاعلات البيولوجية.
  • الحركية: يجب أن يكون التفاعل سريعًا حتى يتم تحقيق الربط التساهمي قبل استقلاب المسبار والتصفية. يجب أن يكون التفاعل سريعًا، على مقياس زمني للعمليات الخلوية (دقائق) لمنع المنافسة في التفاعلات التي قد تقلل من الإشارات الصغيرة للأنواع الأقل وفرة. توفر التفاعلات السريعة أيضًا استجابة سريعة، وهي ضرورية لتتبع العمليات الديناميكية بدقة.
  • التوافق الحيوي للتفاعلات: يجب أن تكون التفاعلات غير سامة ويجب أن تعمل في ظروف بيولوجية مع مراعاة درجة الحموضة والبيئات المائية ودرجة الحرارة. تشكل الحركية الدوائية مصدر قلق متزايد مع توسع الكيمياء الحيوية المتعامدة لتشمل نماذج الحيوانات الحية.
  • الهندسة المتاحة: يجب أن يكون المراسل الكيميائي قادرًا على الدمج في الجزيئات الحيوية من خلال شكل من أشكال الهندسة الأيضية أو البروتينية. ومن الأفضل أيضًا أن تكون إحدى المجموعات الوظيفية صغيرة جدًا بحيث لا تزعج السلوك الطبيعي.

ربط شتودينجر

ربط شتاودينغر هو تفاعل طورته مجموعة بيرتوزي في عام 2000 ويستند إلى تفاعل شتاودينغر الكلاسيكي للأزيدات مع ثلاثي أريل الفوسفين. [15] أطلق هذا مجال الكيمياء الحيوية المتعامدة كأول تفاعل مع مجموعات وظيفية غير حيوية تمامًا على الرغم من أنه لم يعد يستخدم على نطاق واسع. تم استخدام ربط شتاودينغر في كل من الخلايا الحية والفئران الحية. [5]

التماثل الحيوي

يمكن أن يعمل الأزيد كمحب للإلكترونات الناعمة التي تفضل النيوكليوفيلات الناعمة مثل الفوسفينات . وهذا على النقيض من معظم النيوكليوفيلات البيولوجية التي تكون عادةً نيوكليوفيلية صلبة. يستمر التفاعل بشكل انتقائي في ظل ظروف تتحمل الماء لإنتاج منتج مستقر.

إن الفوسفينات غائبة تمامًا عن الأنظمة الحية ولا تقلل روابط ثنائي الكبريتيد على الرغم من قدرتها على الاختزال الطفيفة. وقد ثبت أن الأزيدات متوافقة حيويًا في الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء مثل الأزيدوثيميدين ومن خلال استخدامات أخرى كعوامل ربط متقاطعة. بالإضافة إلى ذلك، يسمح حجمها الصغير بدمجها بسهولة في الجزيئات الحيوية من خلال المسارات الأيضية الخلوية.

الآلية

رد فعل شتودينجر الكلاسيكي

آلية تفاعل شتودينجر

يهاجم الفوسفين المحب للنواة الأزيد عند النيتروجين الطرفي المحب للإلكترون. ومن خلال حالة انتقالية رباعية الأعضاء، يُفقد N 2 لتكوين أزا-يليد. يتم تحلل الإيلايد غير المستقر لتكوين أكسيد الفوسفين وأمين أولي. ومع ذلك، فإن هذا التفاعل ليس متعامدًا بيولوجيًا على الفور لأن التحلل المائي يكسر الرابطة التساهمية في الأزا-يليد.

ربط شتودينجر

آلية ربط شتودينجر باستخدام ثلاثي أريل فوسفين معدّل

تم تعديل التفاعل ليشمل مجموعة إستر أورثو لذرة الفوسفور على إحدى حلقات الأريل لتوجيه الأزايليد عبر مسار جديد للتفاعلية من أجل التغلب على التحلل المائي الفوري عن طريق وضع الإستر لزيادة التركيز المحلي. الهجوم الأولي المحب للنواة على الأزيد هو خطوة تحديد السرعة. يتفاعل الإيلايد مع مصيدة الإستر المحبة للإلكترون من خلال التحلل الحلقي داخل الجزيء لتكوين حلقة مكونة من خمسة أعضاء. تخضع هذه الحلقة للتحلل المائي لتكوين رابطة أميد مستقرة .

القيود

تخضع كواشف الفوسفين ببطء لأكسدة الهواء في الأنظمة الحية. بالإضافة إلى ذلك، من المرجح أن يتم استقلابها في المختبر بواسطة إنزيمات السيتوكروم بي 450 .

حركية التفاعلات بطيئة مع ثوابت معدل من الدرجة الثانية حول 0.0020 M −1 •s −1 . أدت محاولات زيادة معدلات الهجوم النووي عن طريق إضافة مجموعات مانحة للإلكترونات إلى الفوسفينات إلى تحسين الحركية، ولكنها أدت أيضًا إلى زيادة معدل أكسدة الهواء.

تتطلب الحركية الضعيفة استخدام تركيزات عالية من الفوسفين مما يؤدي إلى مشاكل مع إشارة الخلفية العالية في تطبيقات التصوير. وقد بُذلت محاولات لمكافحة مشكلة الخلفية العالية من خلال تطوير كواشف الفوسفين الفلورية القائمة على الفلوريسين واللوسيفرين ، لكن الحركية الجوهرية تظل قيدًا. [16]

كيمياء النقر الخالية من النحاس

الكيمياء النقرية الخالية من النحاس هي تفاعل متعامد حيويًا تم تطويره لأول مرة بواسطة كارولين بيرتوزي كمتغير نشط من إضافة حلقية هويسجين للأزيد الألكين ، بناءً على العمل الذي أجراه كارل باري شاربلس وآخرون. على عكس CuAAC، تم تعديل الكيمياء النقرية الخالية من النحاس لتكون متعامدة حيويًا عن طريق التخلص من محفز النحاس السام للخلايا، مما يسمح للتفاعل بالتقدم بسرعة وبدون سمية الخلايا الحية. بدلاً من النحاس، يكون التفاعل عبارة عن إضافة حلقية للألكاين والأزيد المعززة بالإجهاد ( SPAC ). تم تطويره كبديل أسرع لربط شتودينجر، حيث تتفاعل الأجيال الأولى أسرع بأكثر من ستين مرة. سمحت التعامدية الحيوية للتفاعل بتطبيق تفاعل النقر الخالي من النحاس داخل الخلايا المزروعة وسمك الزرد الحي والفئران.

انقر فوق تسمية الكيمياء
انقر فوق تسمية الكيمياء

سمية النحاس

لقد كانت عملية إضافة الأزيد-الألكاين المحفزة بالنحاس الكلاسيكية تفاعلًا سريعًا وفعالًا للغاية للاقتران الحيوي، ولكنها غير مناسبة للاستخدام في الخلايا الحية بسبب سمية أيونات Cu(I). ترجع السمية إلى الضرر التأكسدي الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية التي تشكلها محفزات النحاس. كما وجد أن معقدات النحاس تحفز التغيرات في التمثيل الغذائي الخلوي وتمتصها الخلايا.

لقد تم تطوير بعض الربائط لمنع تلف الجزيئات الحيوية وتسهيل إزالتها في التطبيقات المختبرية . ومع ذلك، فقد وجد أن بيئات الربائط المختلفة للمركبات لا تزال قادرة على التأثير على عملية التمثيل الغذائي والامتصاص، مما يؤدي إلى اضطراب غير مرغوب فيه في وظيفة الخلايا. [17]

التماثل الحيوي

المجموعة الأزيدية متعامدة بيولوجيًا بشكل خاص لأنها صغيرة للغاية (مواتية لنفاذية الخلايا وتجنب الاضطرابات)، ومستقرة أيضيًا، ولا توجد بشكل طبيعي في الخلايا وبالتالي ليس لها تفاعلات جانبية بيولوجية متنافسة. على الرغم من أن الأزيدات ليست أكثر ثنائيات القطب 1،3 تفاعلية المتاحة للتفاعل، إلا أنها مفضلة بسبب افتقارها النسبي للتفاعلات الجانبية والاستقرار في الظروف الاصطناعية النموذجية. [18] الألكين ليس صغيرًا، لكنه لا يزال يتمتع بالاستقرار والعمودية اللازمين للوسم في الجسم الحي . تعتبر السيكلوأوكتينات تقليديًا أكثر السيكلوألكينات شيوعًا لدراسات الوسم، لأنها أصغر حلقة ألكين مستقرة.

الآلية

تستمر الآلية من خلال إضافة دائرية قياسية ثنائية القطب 1,3.

يستمر التفاعل كإضافة حلقية قياسية ثنائية القطب 1,3، وهو نوع من التحول الدائري غير المتزامن والمتضافر . يجب أن تجعل الطبيعة المتناقضة لثنائي القطب 1,3 تحديد مركز محب للإلكترون أو النواة على الأزيد مستحيلاً بحيث يصبح اتجاه تدفق الإلكترونات الدورية بلا معنى. [ص] ومع ذلك، فقد أظهرت الحسابات أن توزيع الإلكترونات بين النيتروجين يتسبب في أن تحمل ذرة النيتروجين الداخلية أكبر شحنة سالبة. [19]

انتقائية إقليمية

على الرغم من أن التفاعل ينتج خليطًا إقليميًا متمايزًا من التريازولات، فإن الافتقار إلى الانتقائية الإقليمية في التفاعل ليس مصدر قلق كبير لمعظم التطبيقات الحالية. يتم تلبية المتطلبات الأكثر تحديدًا إقليميًا والأقل تعامدًا بيولوجيًا بشكل أفضل عن طريق إضافة هويسجين الحلقية المحفزة بالنحاس، خاصة بالنظر إلى الصعوبة التركيبية (مقارنة بإضافة ألكاين طرفي) في تصنيع حلقي أوكتين متوتر.

تطور السيكلوكتينات

سيكلوكتين ثابت المعدل من الدرجة الثانية (M −1 s −1 )
أكتوبر 0.0024
ألو 0.0013
موفو 0.0043
ديفو 0.076
ديبو 0.057
باراك 0.96
ديباك (اديبو) 0.31
ديماك 0.0030
تم تطوير سيكلوكتينات متوترة لكيمياء النقر الخالية من النحاس
تم تطوير سيكلوكتينات متوترة لكيمياء النقر الخالية من النحاس

كان OCT هو أول سيكلوكتين تم تطويره لكيمياء النقر الخالية من النحاس. وبينما تكون الألكينات الخطية غير تفاعلية في درجات الحرارة الفسيولوجية، كان OCT قادرًا على التفاعل بسهولة مع الأزيدات في الظروف البيولوجية دون إظهار أي سمية. ومع ذلك، كان قابلاً للذوبان في الماء بشكل سيئ، ولم تتحسن حركيته إلا بالكاد مقارنة برباط ستودينجر. تم تطوير ALO (أوكتين بدون أريل) لتحسين قابلية الذوبان في الماء، لكن حركيته كانت لا تزال ضعيفة.

تم إنشاء سيكلوكتين أحادي الفلور ( MOFO ) وثنائي الفلور ( DIFO ) لزيادة المعدل من خلال إضافة بدائل الفلور الساحبة للإلكترون في الموضع البروبارجيلي . الفلور هو مجموعة سحب للإلكترون جيدة من حيث إمكانية الوصول الاصطناعي والخمول البيولوجي. على وجه الخصوص، لا يمكنه تكوين مستقبل مايكل محب للإلكترون والذي قد يتفاعل جانبيًا مع النيوكليوفيلات البيولوجية. [8] تم تطوير DIBO (ثنائي بنزوسيكلوكتين) كاندماج لحلقتين أريل، مما أدى إلى إجهاد عالي جدًا وانخفاض في طاقات التشويه. وقد اقترح أن استبدال ثنائي الأريل يزيد من إجهاد الحلقة ويوفر الاقتران مع الألكاين لتحسين التفاعلية. على الرغم من أن الحسابات تنبأت بأن استبدال أحادي الأريل من شأنه أن يوفر توازنًا مثاليًا بين الاصطدام الفراغي (مع جزيء الأزيد) والإجهاد، [20] فقد ثبت أن المنتجات أحادية الأريل غير مستقرة.

يتبع BARAC (biarylazacyclooctynone) إضافة رابطة أميدية تضيف مركزًا يشبه sp 2 لزيادة المعدل عن طريق التشويه. يساهم الرنين الأميدي في إجهاد إضافي دون خلق عدم تشبع إضافي من شأنه أن يؤدي إلى جزيء غير مستقر. بالإضافة إلى ذلك، تعمل إضافة ذرة غير متجانسة إلى حلقة السيكلوكتين على تحسين كل من قابلية الذوبان والحركية الدوائية للجزيء. يتمتع BARAC بمعدل (وحساسية) كافيين لدرجة أن غسل المسبار الزائد غير ضروري لتقليل الخلفية. هذا يجعله مفيدًا للغاية في المواقف التي يكون فيها الغسيل مستحيلًا كما هو الحال في التصوير في الوقت الفعلي أو تصوير الحيوان بالكامل. على الرغم من أن BARAC مفيد للغاية، إلا أن استقراره المنخفض يتطلب تخزينه عند درجة حرارة 0 درجة مئوية، محميًا من الضوء والأكسجين. [21]

تم تصميم التركيب بواسطة مجموعة Bertozzi كطريق معياري لتسهيل التعديلات المستقبلية في تحليل SAR. الخطوة الأولى هي تركيب إندول فيشر. يتم ألكلة المنتج باستخدام بروميد الأليل كمقبض لربط المسبار في المستقبل؛ ثم يتم إضافة TMS. تفتح الأكسدة الحلقات المركزية لتكوين أميد حلقي. يتم التعامل مع الكيتون باعتباره إينولات لإضافة مجموعة ثلاثية. يؤدي تفاعل الألكين الطرفي إلى توليد رابط للاقتران بجزيء. يؤدي التفاعل النهائي مع CsF إلى إدخال الألكين المجهد في الخطوة الأخيرة.

تم إجراء تعديلات واختلافات أخرى على BARAC لإنتاج DIBAC/ADIBO لإضافة إجهاد الحلقة البعيدة وتقليل الفراغات حول الألكين لزيادة التفاعلية بشكل أكبر. Keto-DIBO، حيث يتم تحويل المجموعة الهيدروكسيلية إلى كيتون، لديه زيادة في المعدل بمقدار ثلاثة أضعاف بسبب تغيير في تكوين الحلقة. كانت محاولات صنع ثنائي فلورو بنزوسيكلوكتين ( DIFBO ) غير ناجحة بسبب عدم الاستقرار.

توضح المشاكل المتعلقة بـ DIFO في الدراسات التي أجريت على الفئران داخل الجسم الحي صعوبة إنتاج تفاعلات متعامدة بيولوجيًا. وعلى الرغم من أن DIFO كان شديد التفاعل في وسم الخلايا، إلا أنه كان أداؤه ضعيفًا في الدراسات التي أجريت على الفئران بسبب ارتباطه بألبومين المصل . تعمل خاصية كراهية السيكلوكتين للماء على تعزيز عزله بواسطة الأغشية وبروتينات المصل، مما يقلل من التركيزات الحيوية المتاحة. واستجابة لذلك، تم تطوير DIMAC (dimethoxyazacyclooctyne) لزيادة قابلية الذوبان في الماء، والاستقطاب، والدوائية، [22] على الرغم من أن الجهود المبذولة في الوسم المتعامد بيولوجيًا لنماذج الفئران لا تزال قيد التطوير.

التفاعلية

كانت الجهود الحسابية حيوية في تفسير الديناميكا الحرارية وحركية تفاعلات الإضافة الحلقية التي لعبت دورًا حيويًا في الاستمرار في تحسين التفاعل. هناك طريقتان لتنشيط الألكينات دون التضحية بالاستقرار: تقليل طاقة الحالة الانتقالية أو تقليل استقرار المتفاعل.

يوضح السهم الأحمر اتجاه تغير الطاقة. توضح الأسهم السوداء الفرق في طاقة التنشيط قبل التأثيرات وبعدها.

انخفاض استقرار المتفاعل: اقترح هوك [23] أن الاختلافات في الطاقة (E d ‡ ) المطلوبة لتشويه الأزيد والألكاين إلى هندسة الحالة الانتقالية تتحكم في ارتفاعات الحاجز للتفاعل. طاقة التنشيط (E ‡ ) هي مجموع التشوهات المزعزعة للاستقرار والتفاعلات المستقرة (E i ‡ ). التشوه الأكثر أهمية موجود في المجموعة الوظيفية للأزيد مع مساهمة أقل من تشوه الألكاين. ومع ذلك، فإن السيكلوكتين فقط هو الذي يمكن تعديله بسهولة لتحقيق تفاعلية أعلى. تؤدي الحواجز المحسوبة للتفاعل لأزيد الفينيل وأسيتيلين ( 16.2 كيلو كالوري / مول) مقابل السيكلوكتين (8.0 كيلو كالوري / مول) إلى زيادة متوقعة في المعدل بمقدار 10 6. يتطلب السيكلوكتين طاقة تشويه أقل (1.4 كيلو كالوري / مول مقابل 4.6 كيلو كالوري / مول) مما يؤدي إلى طاقة تنشيط أقل على الرغم من طاقة التفاعل الأصغر.

العلاقة بين طاقة التنشيط وطاقة التشويه وطاقة التفاعل

انخفاض طاقة الحالة الانتقالية: تزيد مجموعات سحب الإلكترون مثل الفلور من المعدل عن طريق تقليل طاقة LUMO وفجوة HOMO-LUMO. يؤدي هذا إلى نقل شحنة أكبر من الأزيد إلى السيكلوكتين المفلور في الحالة الانتقالية، مما يزيد من طاقة التفاعل (قيمة سلبية أقل) وطاقة التنشيط الكلية. [24] إن انخفاض LUMO هو نتيجة فرط الاقتران بين مدارات مانحة π الألكينية ومستقبلات CF σ*. توفر هذه التفاعلات الاستقرار في المقام الأول في الحالة الانتقالية نتيجة لزيادة قدرات المانح / المستقبل للروابط أثناء تشوهها. أظهرت حسابات NBO أن تشوه الحالة الانتقالية يزيد من طاقة التفاعل بمقدار 2.8 كيلو كالوري / مول.

إن الاقتران الفائق بين الروابط π خارج المستوى يكون أكبر لأن الروابط π داخل المستوى غير محاذية بشكل جيد. ومع ذلك، فإن انحناء حالة الانتقال يسمح للروابط π داخل المستوى بأن يكون لها ترتيب أكثر تعارضًا مع المستوى مما يسهل التفاعل. يتم تحقيق استقرار طاقة التفاعل الفائق الإضافي من خلال زيادة في عدد الإلكترونيات لـ σ* بسبب تكوين الرابطة CN. يعزز الاقتران الفائق السالب مع روابط σ* CF هذا التفاعل المستقر. [19]

انتقائية إقليمية

على الرغم من أن الانتقائية الإقليمية ليست مشكلة كبيرة في تطبيقات التصوير الحالية للكيمياء النقرية الخالية من النحاس، إلا أنها مشكلة تمنع التطبيقات المستقبلية في مجالات مثل تصميم الأدوية أو محاكاة الببتيد. [25]

حاليًا، تتفاعل معظم السيكلوكتينات لتكوين مخاليط متناظرة إقليميًا. [م] وجد تحليل الحساب أنه في حين يتم حساب انتقائية الطور الغازي الإقليمية لصالح إضافة 1,5 على إضافة 1,4 بما يصل إلى 2.9 كيلو كالوري/مول في طاقة التنشيط، فإن تصحيحات المذيب تؤدي إلى نفس حواجز الطاقة لكلا المتناظرين الإقليميين. في حين أن المتناظر 1,4 في الإضافة الحلقية لـ DIFO غير مفضل بسبب عزم ثنائي القطب الأكبر، فإن المذيب يثبته بقوة أكبر من المتناظر 1,5، مما يؤدي إلى تآكل الانتقائية الإقليمية. [24]

تشكل السيكلو أوكتينات المتماثلة مثل BCN (بيسيكلو[6.1.0]نونين) متماكب إقليمي واحد عند إضافة الحلقة [26] وقد تساعد في معالجة هذه المشكلة في المستقبل.

التطبيقات

التطبيق الأكثر انتشارًا للكيمياء النقرية الخالية من النحاس هو في التصوير البيولوجي في الخلايا الحية أو الحيوانات باستخدام جزيء حيوي مُوسوم بالأزيد وسيكلوكتين يحمل عامل تصوير.

تُستخدم المتغيرات الفلورية الكيتو والأوكسيمية من DIBO في تفاعلات النقر الفلوري حيث يتم إخماد فلورية السيكلوكتين بواسطة التريازول الذي يتكون في التفاعل. [27] من ناحية أخرى، تم تطوير السيكلوكتينات المقترنة بالكومارين مثل coumBARAC بحيث يقمع الألكاين الفلورية بينما يزيد تكوين التريازول من العائد الكمي للفلورية بمقدار عشرة أضعاف. [28]

تزداد فلورسنت coumBARAC مع التفاعل

تم التحقيق في التحكم المكاني والزماني في وسم الركيزة باستخدام السيكلوكتينات القابلة للتنشيط الضوئي. وهذا يسمح بتوازن الألكين قبل التفاعل من أجل تقليل الآثار الناتجة عن تدرجات التركيز. السيكلوكتينات المقنعة غير قادرة على التفاعل مع الأزيدات في الظلام ولكنها تصبح ألكينات تفاعلية عند التعرض للضوء. [29]

يسبب الضوء تفاعلًا جذريًا يؤدي إلى كشف الألكاين الذي يمكن أن يخضع بعد ذلك لعملية إضافة حلقية مع الأزيد

يتم استكشاف كيمياء النقر الخالية من النحاس لاستخدامها في تصنيع عوامل التصوير بالإصدار البوزيتروني والتي يجب تصنيعها بسرعة وبدرجة نقاء عالية وعائد منخفض من أجل تقليل الاضمحلال النظيري قبل أن يتم إعطاء المركبات. كل من الثوابت عالية المعدل والعمودية الحيوية لـ SPAAC قابلة للاستخدام في كيمياء الإصدار البوزيتروني. [30]

تفاعلات بيوأورثوغونية أخرى

إضافة حلقة ثنائي القطب النيتروني

تم تكييف كيمياء النقر الخالية من النحاس لاستخدام النيترونات كثنائي القطب 1،3 بدلاً من الأزيدات وتم استخدامها في تعديل الببتيدات. [9]

إضافة حلقية بين نيترون وسيكلوكتين

تشكل هذه الإضافة الحلقية بين النترون والسيكلوأوكتين إيزوكسازولينات مؤلكلة N. يتم تعزيز معدل التفاعل بالماء ويكون سريعًا للغاية مع ثوابت معدل من الدرجة الثانية تتراوح من 12 إلى 32 M −1 •s −1 ، اعتمادًا على استبدال النترون. على الرغم من أن التفاعل سريع للغاية، إلا أنه يواجه مشاكل في دمج النترون في الجزيئات الحيوية من خلال الوسم الأيضي. لم يتم تحقيق الوسم إلا من خلال تعديل الببتيد بعد الترجمة.

إضافة حلقية نوربورنين

تم تطوير إضافات حلقية ثنائية القطب 1,3 كتفاعل متعامد حيوي باستخدام أكسيد النتريل كثنائي قطب 1,3 ونوربورنين كثنائي قطب. كان استخدامه الأساسي في وسم الحمض النووي والحمض النووي الريبي في أجهزة تصنيع الأوليجونوكليوتيد الآلية، [31] والترابط المتقاطع للبوليمر في وجود الخلايا الحية. [32]

إضافة حلقية بين نوربورنين وأكسيد النتريل

تم اختيار النوربورنينات كمركبات ثنائية القطبية بسبب توازنها بين التفاعلية المعززة بالإجهاد والاستقرار. تشمل عيوب هذا التفاعل التفاعل المتبادل لأكسيد النتريل بسبب المحبة الكهربائية القوية وحركية التفاعل البطيئة.

إضافة حلقية أوكسانوربورنادين

إن إضافة أوكسانوربورناديين الحلقية عبارة عن إضافة حلقية ثنائية القطب 1,3 تليها تفاعلات ديلز ألدر العكسية لتوليد مركب مرتبط بالتريازول مع إزالة جزيء الفوران . [33] وقد أثبتت الأعمال الأولية فائدتها في تجارب وسم الببتيد، كما تم استخدامها أيضًا في توليد مركبات التصوير بالرنين المغناطيسي الفوتوني المفرد . [34] وفي الآونة الأخيرة، تم وصف استخدام أوكسانوربورناديين في تفاعل "iClick" في درجة حرارة الغرفة بدون محفز، حيث يتم ربط حمض أميني نموذجي بجزيء المعدن، في نهج جديد للتفاعلات المتعامدة الحيوية. [35]

يؤدي إجهاد الحلقة ونقص الإلكترون في أوكسانوربورناديين إلى زيادة التفاعلية تجاه خطوة تحديد معدل الإضافة الحلقية. يحدث تفاعل ألدر الرجعي بسرعة بعد ذلك لتكوين ثلاثيازول 1،2،3 مستقر. تشمل المشاكل ضعف التسامح مع البدائل التي قد تغير إلكترونيات أوكسانوربورناديين ومعدلات منخفضة (ثوابت معدل الدرجة الثانية في حدود 10 −4 ).

ربط التترازين

ربط التترازين هو تفاعل ترانس سيكلوكتين وs- تيترازين في تفاعل ديلز ألدر ذو الطلب العكسي يتبعه تفاعل ديلز ألدر رجعي لإزالة غاز النيتروجين. [36] يكون التفاعل سريعًا للغاية مع ثابت معدل من الدرجة الثانية يبلغ 2000 M −1 –s −1 (في 9:1 ميثانول/ماء) مما يسمح بتعديل الجزيئات الحيوية عند تركيزات منخفضة للغاية.

استنادًا إلى العمل الحسابي الذي أجراه باخ، فإن طاقة الإجهاد لحلقي الأوكتين Z هي 7.0 كيلو كالوري/مول مقارنة بـ 12.4 كيلو كالوري/مول لحلقي الأوكتين بسبب فقدان تفاعلين عبر الحلقة. يحتوي حلقي الأوكتين E على رابطة مزدوجة شديدة الالتواء مما ينتج عنه طاقة إجهاد تبلغ 17.9 كيلو كالوري/مول. [37] وعلى هذا النحو، يتم استخدام حلقي الأوكتين شديد الإجهاد كديينوفيل تفاعلي . الديين هو 3،6- ثنائي أريل-س-تيترازين تم استبداله لمقاومة التفاعل الفوري مع الماء. يستمر التفاعل من خلال إضافة حلقية أولية تليها ألدر ديلز عكسي للتخلص من N 2 ومنع عكس التفاعل. [11]

لا يتسامح التفاعل مع الماء فحسب، بل وجد أيضًا أن المعدل يزداد في الوسائط المائية. كما تم إجراء التفاعلات باستخدام النوربورنينات كمركبات محبة للديينوفيل بمعدلات من الدرجة الثانية في حدود 1 مول -1 ثانية -1 في الوسائط المائية. تم تطبيق التفاعل في وسم الخلايا الحية [38] وربط البوليمر. [39]

[4+1] إضافة حلقية

هذا التفاعل النقري للأيزوسيانيد عبارة عن إضافة حلقية [4+1] يتبعها إزالة N 2 عن طريق ديلز ألدر . [12]

يشير اللون الأحمر إلى التفاعلات الجانبية غير المرغوب فيها عند استخدام إيزونيتريلات أولية أو ثانوية.

يستمر التفاعل بإضافة حلقية أولية [4+1] يتبعها عودة إلى الحالة الأصلية للتخلص من الاستنزاف الديناميكي الحراري ومنع الانعكاس. يكون هذا المنتج مستقرًا إذا تم استخدام أمين ثالثي أو إيزوسيانوبروبيونات. إذا تم استخدام إيزوسيانيد ثانوي أو أولي، فإن المنتج سيشكل إيمينًا يتم تحلله بسرعة.

يعد الإيزوسيانيد مادة كيميائية مفضلة نظرًا لصغر حجمه واستقراره وعدم سميته وغيابه في الأنظمة الثديية. ومع ذلك، فإن التفاعل بطيء، مع ثوابت معدل من الدرجة الثانية في حدود 10 −2  M −1 •s −1 .

كيمياء فوتو كليك التترازول

تستخدم كيمياء Photoclick عملية إزالة حلقية مستحثة ضوئيًا لإطلاق N 2 . يؤدي هذا إلى توليد وسيط إيمين نتريل 1,3 قصير العمر من خلال فقدان غاز النيتروجين، والذي يخضع لإضافة حلقية ثنائية القطب 1,3 مع ألكين لتوليد نواتج حلقية من البيرازولين. [12]

إضافة حلقية مستحثة ضوئيًا لألكين إلى رباعي الأضلاع

تتم عملية الحث الضوئي من خلال التعرض القصير للضوء (يعتمد طول الموجة على التترازول) لتقليل الضرر الضوئي الذي يلحق بالخلايا. يتم تعزيز التفاعل في الظروف المائية ويولد إيزوميرًا إقليميًا واحدًا.

إن الإيمين النتريلي المؤقت شديد التفاعل مع إضافة حلقة ثنائية القطب 1,3 بسبب البنية المنحنية التي تقلل من طاقة التشوه. إن الاستبدال بمجموعات مانحة للإلكترونات على حلقات الفينيل يزيد من طاقة HOMO، عند وضعه على الإيمين النتريلي 1,3 ويزيد من معدل التفاعل.

تتضمن مزايا هذا النهج القدرة على التحكم في التفاعل مكانيًا أو زمنيًا والقدرة على دمج كل من الألكينات والتترازولات في الجزيئات الحيوية باستخدام طرق بيولوجية بسيطة مثل الترميز الجيني. [40] بالإضافة إلى ذلك، يمكن تصميم التترازول ليكون فلوريًا من أجل مراقبة تقدم التفاعل. [41]

ربط رباعي السيكلين

يستخدم ربط رباعي الحلزون رباعي الحلزون شديد الإجهاد للخضوع لإضافة حلقية [2+2+2] مع أنظمة π. [13]

إضافة حلقية بين رباعي السيكلان وثنائي (ديثيوبنزيل) نيكل (II). يستخدم ثنائي إيثيل ثيوكاربامات لمنع العودة إلى النوربورناديين المستحث ضوئيًا.

رباعي السيكلين غير حيوي، غير متفاعل مع الجزيئات الحيوية (بسبب التشبع الكامل)، صغير نسبيًا، ومجهد للغاية (~80 كيلو كالوري/مول). ومع ذلك، فهو مستقر للغاية في درجة حرارة الغرفة وفي الظروف المائية عند درجة الحموضة الفسيولوجية. إنه قادر بشكل انتقائي على التفاعل مع أنظمة π الفقيرة بالإلكترونات ولكن ليس مع الألكينات البسيطة أو الألكاينات أو السيكلوكتينات.

تم اختيار ثنائي (ديثيوبنزيل) نيكل (II) كشريك للتفاعل من بين مرشحين يعتمدون على التفاعلية. ولمنع العودة إلى النوربورنادين بسبب الضوء، تمت إضافة ثنائي إيثيل ثيوكاربامات لتخليق النيكل في المنتج.

تتعزز هذه التفاعلات بظروف مائية بثابت معدل من الدرجة الثانية يبلغ 0.25 م −1 • ثانية −1 . ومن المثير للاهتمام بشكل خاص أنه ثبت أنه متعامد بيولوجيًا مع كل من تكوين الأوكسيم وكيمياء النقر الخالية من النحاس.

الاستخدامات

الكيمياء الحيوية المتعامدة هي أداة جذابة للتجارب المستهدفة مسبقًا في التصوير النووي والعلاج الإشعاعي . [42]

مراجع

  1. ^ Sletten, Ellen M.; Bertozzi, Carolyn R. (2009). "الكيمياء الحيوية المتعامدة: صيد الانتقائية في بحر من الوظائف". Angewandte Chemie International Edition . 48 (38): 6974–98. doi :10.1002/anie.200900942. PMC  2864149. PMID  19714693 .
  2. ^ Prescher, Jennifer A.; Dube, Danielle H.; Bertozzi, Carolyn R. (2004). "Chemical remodelling of cell surfaces in living animals". Nature . 430 (7002): 873–7. Bibcode :2004Natur.430..873P. doi :10.1038/nature02791. PMID  15318217. S2CID  4371934.
  3. ^ Prescher, Jennifer A; Bertozzi, Carolyn R (2005). "الكيمياء في الأنظمة الحية". Nature Chemical Biology . 1 (1): 13–21. doi :10.1038/nchembio0605-13. PMID  16407987. S2CID  40548615.
  4. ^ هانج، هوارد سي؛ يو، تشونج؛ كاتو، داريل إل؛ بيرتوزي، كارولين آر. (2003-12-09). "نهج وضع العلامات الأيضية نحو التحليل البروتيني للجليكوزيل المرتبط بالنوع المخاطي من النوع O". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 100 (25): 14846–14851. رمز Bibcode :2003PNAS..10014846H. doi : 10.1073/pnas.2335201100 . ISSN  0027-8424. PMC 299823. PMID 14657396  . 
  5. ^ ab Sletten, Ellen M.; Bertozzi, Carolyn R. (2011). "From Mechanism to Mouse: A Tale of Two Bioorthogonal Reactions". Accounts of Chemical Research . 44 (9): 666–676. doi :10.1021/ar200148z. PMC 3184615. PMID 21838330  . 
  6. ^ بلاس، تيلمان؛ ميلز، سيجريد؛ كوهلر، كريستين؛ شولتز، كارستن؛ ليمكي، إدوارد أ. (2011). "كيمياء النقر الخالية من النحاس والمشفرة وراثيًا". Angewandte Chemie International Edition . 50 (17): 3878–3881. doi :10.1002/anie.201008178. PMC 3210829. PMID  21433234 . 
  7. ^ Neef, Anne B.; Schultz, Carsten (2009). "Selective Fluorescence Labeling of Lipids in Living Cells". Angewandte Chemie International Edition . 48 (8): 1498–500. doi :10.1002/anie.200805507. PMID  19145623.
  8. ^ ab Baskin, JM; Prescher, JA; Laughlin, ST; Agard, NJ; Chang, PV; Miller, IA; Lo, A.; Codelli, JA; Bertozzi, CR (2007). "كيمياء النقر الخالية من النحاس للتصوير الديناميكي في الجسم الحي". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 104 (43): 16793–7. Bibcode :2007PNAS..10416793B. doi : 10.1073/pnas.0707090104 . PMC 2040404. PMID  17942682 . 
  9. ^ أب نينغ، شينغهاي؛ تيمينج، رينسكي P .؛ دومرهولت، يناير؛ قوه يونيو. بلانكو-انيا، دانيال؛ الديون، مارجوك ف. ولفيرت، مارغريت أ. بونز، جيرت جان؛ فان دلفت، فلوريس L. (2010). "تعديل البروتين بواسطة Cycloaddition ألكاين-نيترون المعزز بالسلالة". Angewandte Chemie الطبعة الدولية . 49 (17): 3065–8. دوى :10.1002/anie.201000408. بمك 2871956 . بميد  20333639. 
  10. ^ ياريما، كيه جيه؛ ماهال، إل كيه؛ برويل، آر إي؛ رودريجيز، إي سي؛ بيرتوزي، سي آر (1998). "التوصيل الأيضي لمجموعات الكيتون إلى بقايا حمض السياليك. التطبيق على هندسة جليكوفورم سطح الخلية". مجلة الكيمياء الحيوية . 273 (47): 31168-79. doi : 10.1074/jbc.273.47.31168 . PMID  9813021.
  11. ^ ab Blackman, Melissa L.; Royzen, Maksim; Fox, Joseph M. (2008). "ربط التيترازين: الاقتران الحيوي السريع القائم على تفاعلية ديلز-ألدر ذات الطلب العكسي للإلكترون". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 130 (41): 13518–9. doi :10.1021/ja8053805. PMC 2653060. PMID  18798613 . 
  12. ^ abc Stöckmann, Henning; Neves, André A.; Stairs, Shaun; Brindle, Kevin M.; Leeper, Finian J. (2011). "استكشاف كيمياء النقر القائمة على الأيزونيتريل للربط بالجزيئات الحيوية". الكيمياء العضوية والجزيئية الحيوية . 9 (21): 7303-5. doi :10.1039/C1OB06424J. PMID  21915395.
  13. ^ ab Sletten, Ellen M.; Bertozzi, Carolyn R. (2011). "A Bioorthogonal Quadricyclane Ligation". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 133 (44): 17570–3. doi :10.1021/ja2072934. PMC 3206493. PMID  21962173 . 
  14. ^ "جائزة نوبل في الكيمياء". جائزة نوبل . تم استرجاعه في 6 أكتوبر 2022 .
  15. ^ ساكسون، إي.؛ بيرتوزي، سي آر (2000). "هندسة سطح الخلية بواسطة تفاعل ستودينجر المعدل". ساينس . 287 (5460): 2007–10. رمز Bibcode :2000Sci...287.2007S. doi :10.1126/science.287.5460.2007. PMID  10720325. S2CID  19720277.
  16. ^ باميلا، تشانج؛ بريشر، جينيفر أ؛ هانجور، ماثيو ج؛ بيرتوزي، كارولين ر. (2008). "تصوير جليكانات سطح الخلية باستخدام المراسلين الكيميائيين المتعامدين بيولوجيًا". مجلة الجمعية الأمريكية للكيمياء . 129 (27): 8400-8401. doi :10.1021/ja070238o. PMC 2535820. PMID 17579403  . 
  17. ^ كينيدي، ديفيد سي؛ ماكاي، كريج إس؛ ليجولت، مارك سي بي؛ دانييلسون، دانا سي؛ بليك، جيسي إيه؛ بيجورارو، أدريان إف؛ ستولو، ألبرت؛ ميستر، زولتان؛ بيزاكي، جون بول (2011). "العواقب الخلوية لمجمعات النحاس المستخدمة لتحفيز تفاعلات النقر المتعامدة الحيوية". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 133 (44): 17993-8001. doi :10.1021/ja2083027. PMID  21970470.
  18. ^ هويسجين، رولف. (1976). "1,3-Dipolar cyclloadadditions. 76. Concerted nature of 1,3-dipolar cyclloadadditions and the question of diradical mediums". مجلة الكيمياء العضوية . 41 (3): 403-419. doi :10.1021/jo00865a001.
  19. ^ ab Gold, Brian; Shevchenko, Nikolay E.; Bonus, Natalie; Dudley, Gregory B.; Alabugin, Igor V. (2011). "استقرار حالة الانتقال الانتقائي عبر المساعدة الاقترانية الفائقة والاقترانية: مفهوم إلكتروني مجسم لكيمياء النقر الخالية من النحاس". مجلة الكيمياء العضوية . 77 (1): 75–89. doi :10.1021/jo201434w. PMID  22077877.
  20. ^ Chenoweth, Kimberly; Chenoweth, David; Goddard Iii, William A. (2009). "Cyclooctyne-based reagents for uncatalyzed click chemistry: A computational survey" (PDF) . الكيمياء العضوية والجزيئية الحيوية . 7 (24): 5255–8. doi :10.1039/B911482C. PMID  20024122.
  21. ^ Jewett, John C.; Sletten, Ellen M.; Bertozzi, Carolyn R. (2010). "كيمياء النقر السريع الخالية من النحاس مع ثنائي أريلازا سيكلو أوكتينون جاهز التصنيع". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 132 (11): 3688–90. doi :10.1021/ja100014q. PMC 2840677. PMID  20187640 . 
  22. ^ Sletten, Ellen M.; Bertozzi, Carolyn R. (2008). "A Hydrophilic Azacyclooctyne for Cu-Free Click Chemistry". Organic Letters . 10 (14): 3097–9. doi :10.1021/ol801141k. PMC 2664610. PMID  18549231 . 
  23. ^ Ess, Daniel H.; Jones, Gavin O.; Houk, KN (2008). "حالات انتقالية لكيمياء النقر الخالية من المعادن المعززة بالإجهاد: إضافات حلقية ثنائية القطب 1,3 لأزيد الفينيل وأوكتينات حلقية". رسائل عضوية . 10 (8): 1633–6. doi :10.1021/ol8003657. PMID  18363405.
  24. ^ ab Schoenebeck, Franziska; Ess, Daniel H.; Jones, Gavin O.; Houk, KN (2009). "التفاعلية والانتقائية الإقليمية في إضافة الأزيدات الحلقية ثنائية القطب 1,3 إلى الألكينات والألكينات المجهدة: دراسة حسابية". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (23): 8121–33. doi :10.1021/ja9003624. PMID  19459632.
  25. ^ لوتز، جان فرانسوا (2008). "إضافات حلقية للألكاين الأزيدي الخالي من النحاس: رؤى ووجهات نظر جديدة". Angewandte Chemie International Edition . 47 (12): 2182–4. doi :10.1002/anie.200705365. PMID  18264961.
  26. ^ دومرهولت ، يناير. شميدت، صموئيل. تيمينج، رينسكي. هندريكس، ليندا جا؛ روتجيس، فلوريس بي جي تي؛ فان هيست، جان سم؛ لوفيبر، ديرك J.؛ فريدل، بيتر؛ فان دلفت، فلوريس L. (2010). “Bcyclononynes التي يمكن الوصول إليها بسهولة لوضع العلامات المتعامدة الحيوية والتصوير ثلاثي الأبعاد للخلايا الحية”. Angewandte Chemie الطبعة الدولية . 49 (49): 9422-5. دوى :10.1002/anie.201003761. بمك 3021724 . بميد  20857472. 
  27. ^ مبوا ، نجالي اريك. قوه يونيو. ولفيرت، مارغريت أ. ستيت، ريتشارد؛ بونز، جيرت جان (2011). “تكشف إضافات ألكاين-أزيد الحلقية المعززة بالسلالة (SPAAC) عن ميزات جديدة للتخليق الحيوي للجليكوكونججيت”. كيمبيوكيم . 12 (12): 1912–21. دوى :10.1002/cbic.201100117. بمك 3151320 . بميد  21661087. 
  28. ^ Jewett, John C.; Bertozzi, Carolyn R. (2011). "تخليق سيكلوكتين فلوري يتم تنشيطه بواسطة كيمياء النقر الخالية من النحاس". Organic Letters . 13 (22): 5937–9. doi :10.1021/ol2025026. PMC 3219546. PMID 22029411  . 
  29. ^ بولوختين، أندريه أ.؛ مبوا، نجال إيريك؛ وولفرت، مارجريت أ.؛ بونز، جيرت جان؛ بوبيك، فلاديمير ف. (2009). "التصنيف الانتقائي للخلايا الحية من خلال تفاعل النقر الناتج عن الضوء". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (43): 15769–76. doi :10.1021/ja9054096. PMC 2776736. PMID  19860481 . 
  30. ^ كاربنتر، ريتشارد د.؛ هاوسنر، سفين هـ.؛ ساتكليف، جولي ل. (2011). "النقر الخالي من النحاس للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني: إضافة سريعة لـ 1،3-ثنائي القطب الحلقي باستخدام فلورين-18 سيكلوكتين". رسائل الكيمياء الطبية للجمعية الكيميائية الأمريكية . 2 (12): 885-889. doi :10.1021/ml200187j. PMC 4018166. PMID  24900276 . 
  31. ^ Gutsmiedl, Katrin; Wirges, Christian T.; Ehmke, Veronika; Carell, Thomas (2009). "تعديل الحمض النووي بدون نحاس عن طريق إضافة حلقة ثنائي القطب لأكسيد النتريل نوربورنين 1،3". Organic Letters . 11 (11): 2405–8. doi :10.1021/ol9005322. PMID  19405510.
  32. ^ Truong, Vinh X.; Zhou, Kun; Simon P., George; Forsythe, John S. (2015). "Nitrile Oxide-Norbornene Cycloadadd as a Bioorthogonal Crosslinking Reaction for the Preparation of Hydrogels". Macromolecular Rapid Communications . 36 (19): 1729–34. doi :10.1002/marc.201500314. PMID  26250120.
  33. ^ فان بيركل، ساندر س. ديركس، أ. (تون) ج.؛ الديون، مارجوك ف. فان دلفت، فلوريس L.؛ كورنيليسن، جيروين جيه إل إم؛ الأماكن القريبة : روتجيس، فلوريس PJT (2007). "تكوين التريازول الخالي من المعادن كأداة للاقتران الحيوي". كيمبيوكيم . 8 (13): 1504–8. دوى :10.1002/cbic.200700278. اتش دي ال : 2066/34475 . بميد  17631666. S2CID  45813826.
  34. ^ فان بيركل، ساندر س. ديركس، أ. (تون) ج.؛ ميوويسن، سيلفي أ؛ بينجن ، دينيس إل إل . بورمان، أوتو C.؛ لافرمان، بيتر؛ فان دلفت، فلوريس L.؛ كورنيليسن، جيروين جيه إل إم؛ روتجيس، فلوريس PJT (2008). "تطبيق تكوين التريازول الخالي من المعادن في تخليق اتحادات RGD DTPA الحلقية". كيمبيوكيم . 9 (11): 1805–15. دوى :10.1002/cbic.200800074. اتش دي ال : 2066/69881 . بميد  18623291. S2CID  205552916.
  35. ^ هنري، لوكاس؛ شنايدر، كريستوفر؛ موتزل، بنديكت؛ سيمبسون، بيتر ف؛ ناجل، كريستوف؛ فوك، كاثرينا؛ شاتزشنايدر، أولريش (2014). "الاقتران الحيوي للأحماض الأمينية عبر تفاعل iClick لألكين مُقنع بأكسانوبورنادين مع أزيد منسق بـ MnI(bpy)(CO)3" (PDF) . ChemComm . 50 (99): 15692–95. doi :10.1039/C4CC07892F. PMID  25370120. S2CID  24060126.
  36. ^ Row, R. David; Prescher, Jennifer A. (2016). "Tetrazine Marks the Spot". ACS Central Science . 2 (8): 493–494. doi :10.1021/acscentsci.6b00204. PMC 4999966. PMID  27610408 . 
  37. ^ باخ، روبرت د. (2009). "طاقة الانفعال الحلقي في نظام السيكلو أوكتيل. تأثير طاقة الانفعال على تفاعلات إضافة الحلقة [3 + 2] مع الأزيدات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (14): 5233-43. doi :10.1021/ja8094137. PMID  19301865.
  38. ^ ديفراج، نيل ك.؛ فايسليدر، رالف؛ هيلدربراند، سكوت أ. (2008). "الإضافات الحلقية القائمة على التترازين: تطبيق على التصوير الخلوي الحي المستهدف مسبقًا". الكيمياء الحيوية . 19 (12): 2297–9. doi :10.1021/bc8004446. PMC 2677645. PMID  19053305 . 
  39. ^ هانسيل، كلير ف.؛ إسبيل، بيتر؛ ستامينوفيتش، ميلان م.؛ باركر، إيان أ.؛ دوف، أندرو ب.؛ دو بريز، فيليب إي.؛ أو رايلي، راشيل ك. (2011). "النقر الخالي من الإضافات لوظيفة البوليمر والاقتران بواسطة كيمياء تيترازين نوربورنين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 133 (35): 13828-31. doi :10.1021/ja203957h. PMID  21819063.
  40. ^ ليم، رينا كيه في؛ لين، تشينج (2011). "الكيمياء الحيوية المتعامدة القابلة للتحريض الضوئي: أداة يمكن التحكم فيها مكانيًا وزمنيًا لتصور البروتينات وإزعاجها في الخلايا الحية". حسابات البحوث الكيميائية . 44 (9): 828-839. doi :10.1021/ar200021p. PMC 3175026. PMID  21609129 . 
  41. ^ سونغ، وينجياو؛ وانغ، ييزونغ؛ كو، جون؛ لين، تشينج (2008). "الوظيفة الانتقائية لبروتين يحتوي على ألكين مشفر وراثيًا عبر "كيمياء النقر الضوئي" في الخلايا البكتيرية". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 130 (30): 9654-5. doi :10.1021/ja803598e. PMID  18593155.
  42. ^ Knight, James C.; Cornelissen, Bart (2014). "Bioorthogonal chemistry: implications for pretargeted nuclear (PET/SPECT) photography and therapy". American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging . 4 (2): 96–113. ISSN  2160-8407. PMC 3992206. PMID 24753979  . 
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=الكيمياء_الحيوية&oldid=1208848124"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate