إعادة تشكيل الكروماتين

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إعادة تشكيل الكروماتين هي عملية تعديل ديناميكية لبنية الكروماتين تسمح بوصول الحمض النووي الجينومي المكثف إلى بروتينات تنظيم النسخ ، وبالتالي التحكم في التعبير الجيني. تتم هذه العملية بشكل رئيسي من خلال: 1) تعديلات تساهمية على الهيستونات بواسطة إنزيمات محددة، مثل أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs)، ودي أسيتيل ترانسفيراز، وميثيل ترانسفيراز ، والكينيزات ، و2) مركبات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP، والتي تعمل على تحريك النيوكليوسومات أو طردها أو إعادة هيكلتها . [ 1 ] بالإضافة إلى تنظيم التعبير الجيني بشكل فعال، تُضفي إعادة تشكيل الكروماتين الديناميكية دورًا تنظيميًا فوق جينيًا في العديد من العمليات البيولوجية الرئيسية، مثل تضاعف الحمض النووي وإصلاحه في خلايا البويضات، والاستماتة الخلوية ، وانفصال الكروموسومات ، فضلًا عن النمو والقدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا. وقد وُجد أن اضطرابات بروتينات إعادة تشكيل الكروماتين مرتبطة بأمراض بشرية، بما في ذلك السرطان . يُعد استهداف مسارات إعادة تشكيل الكروماتين حاليًا استراتيجية علاجية رئيسية في علاج العديد من أنواع السرطان.

ملخص

تنظيم الكروماتين: الوحدة الأساسية لتنظيم الكروماتين هي النيوكليوسوم، الذي يتألف من 147 زوجًا قاعديًا من الحمض النووي (DNA) ملتفًا حول نواة من بروتينات الهيستون. يمكن أن يكون لمستوى تكثيف النيوكليوسومات تأثيرات بالغة على جميع العمليات التي يتوسطها الحمض النووي، بما في ذلك تنظيم الجينات. يُعدّ تركيب الكروماتين الحقيقي (الكروماتين الفضفاض أو المفتوح) مناسبًا لعملية النسخ، بينما يكون الكروماتين المغاير (الكروماتين المحكم أو المغلق) أكثر كثافةً ومقاومةً للعوامل التي تحتاج إلى الوصول إلى قالب الحمض النووي. يمكن أن يتأثر موضع النيوكليوسومات وتكثيف الكروماتين بمجموعة واسعة من العمليات، بما في ذلك تعديل كل من الهيستونات والحمض النووي، ومجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). [ 2 ]

تُضبط عملية تنظيم النسخ الجيني بشكل أساسي في مرحلة ما قبل بدء النسخ، وذلك عن طريق ارتباط بروتينات جهاز النسخ الأساسية (أي بوليميراز الحمض النووي الريبي، وعوامل النسخ، والمنشطات والمثبطات) بتسلسل المحفز الأساسي في المنطقة المشفرة من الحمض النووي. مع ذلك، يُعبأ الحمض النووي بإحكام داخل النواة بمساعدة بروتينات التعبئة، وخاصة بروتينات الهيستون، لتشكيل وحدات متكررة من النيوكليوسومات التي تتجمع بدورها لتكوين بنية كروماتين مكثفة. تحجب هذه البنية المكثفة العديد من المناطق التنظيمية للحمض النووي، مما يمنعها من التفاعل مع بروتينات جهاز النسخ وتنظيم التعبير الجيني. وللتغلب على هذه المشكلة، والسماح بالوصول الديناميكي إلى الحمض النووي المكثف، تُجرى عملية تُعرف باسم إعادة تشكيل الكروماتين، تُغير بنية النيوكليوسومات لكشف أو إخفاء مناطق من الحمض النووي لتنظيم النسخ.

بحسب التعريف، فإن إعادة تشكيل الكروماتين هي العملية التي تتم بمساعدة الإنزيمات لتسهيل وصول الحمض النووي النيوكليوزومي عن طريق إعادة تشكيل بنية وتكوين وموضع النيوكليوسومات.

تصنيف

يخضع الوصول إلى الحمض النووي النيوكليوزومي لفئتين رئيسيتين من المركبات البروتينية:

  1. مركبات تعديل الهيستون التساهمية.
  2. مركبات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP.

المركبات التساهمية المعدلة للهيستون

تقوم معقدات بروتينية محددة، تُعرف باسم معقدات تعديل الهيستون، بتحفيز إضافة أو إزالة عناصر كيميائية مختلفة من الهيستونات. تشمل هذه التعديلات الإنزيمية الأستلة ، والمثيلة ، والفسفرة ، واليوبيكويتين ، وتحدث بشكل أساسي في نهايات الهيستونات الأمينية. تؤثر هذه التعديلات على قوة ارتباط الهيستونات بالحمض النووي، وبالتالي تُرخي أو تُشدّ كثافة الحمض النووي المُلتف حول الهيستونات. على سبيل المثال، تُؤدي مثيلة بقايا الليسين المُحددة في الهيستونات H3 وH4 إلى زيادة تكثيف الحمض النووي حول الهيستونات، وبالتالي تمنع ارتباط عوامل النسخ بالحمض النووي، مما يؤدي إلى كبت الجينات. على النقيض من ذلك، تُرخي أستلة الهيستونات تكثيف الكروماتين وتُعرّض الحمض النووي لارتباط عوامل النسخ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير الجيني. [ 3 ]

التعديلات المعروفة

تشمل التعديلات الموصوفة جيدًا للهستونات ما يلي: [ 4 ]

من المعروف أن بقايا الليسين والأرجينين تخضع لعملية المثيلة. تُعدّ الليسينات المثيلة من أفضل العلامات المعروفة في شفرة الهيستون، إذ تتوافق الليسينات المثيلة المحددة بشكل جيد مع حالات التعبير الجيني. ترتبط مثيلة الليسينات H3K4 وH3K36 بتنشيط النسخ، بينما يرتبط نزع مثيلة H3K4 بكبت المنطقة الجينومية. أما مثيلة الليسينات H3K9 وH3K27 فترتبط بكبت النسخ. [ 5 ] وعلى وجه الخصوص، يرتبط H3K9me3 ارتباطًا وثيقًا بالكروماتين المغاير التكويني. [ 6 ]

  • الأستلة - بواسطة إنزيم ناقل الأستيل الهستوني ( HAT )؛ إزالة الأستلة - بواسطة إنزيم نازع الأستيل الهستوني ( HDAC )

يميل الأسيتيل إلى تحديد "انفتاح" الكروماتين حيث لا يمكن للهيستونات المؤستلة أن تتراص معًا بشكل جيد مثل الهيستونات غير المؤستلة.

ومع ذلك، هناك العديد من تعديلات الهيستون الأخرى، وقد أدت أساليب قياس الطيف الكتلي الحساسة مؤخرًا إلى توسيع نطاق هذه التعديلات بشكل كبير. [ 7 ]

فرضية شفرة الهيستون

الشفرة الهيستونية هي فرضية مفادها أن نسخ المعلومات الوراثية المشفرة في الحمض النووي يتم تنظيمه جزئيًا عن طريق تعديلات كيميائية تطرأ على بروتينات الهيستون، وخاصةً على نهاياتها غير المنظمة. وهي، إلى جانب تعديلات مماثلة مثل مثيلة الحمض النووي، جزء من الشفرة فوق الجينية .

تشير الأدلة المتراكمة إلى أن هذه الشفرة تُكتب بواسطة إنزيمات محددة قادرة على مثيلة أو أسيتلة الحمض النووي (على سبيل المثال، "الكاتبات")، وتُزال بواسطة إنزيمات أخرى ذات نشاط مزيل للمثيلة أو مزيل للأسيتيل (الماسحات)، وأخيرًا يتم التعرف عليها بسهولة بواسطة بروتينات ("القارئات") التي يتم استقطابها إلى تعديلات الهيستون هذه وترتبط بها عبر نطاقات محددة، مثل نطاق البرومودومين ونطاق الكرومودومين. يُهيئ هذا التأثير الثلاثي لـ "الكتابة" و"القراءة" و"المحو" بيئة محلية ملائمة لتنظيم النسخ، وإصلاح تلف الحمض النووي، وما إلى ذلك. [ 8 ]

يكمن المفهوم الأساسي لفرضية الشفرة الهيستونية في أن تعديلات الهيستون تعمل على استقطاب بروتينات أخرى من خلال التعرف النوعي على الهيستون المعدل عبر نطاقات بروتينية متخصصة لهذه الأغراض، بدلاً من مجرد تثبيت أو زعزعة التفاعل بين الهيستون والحمض النووي الأساسي. ثم تعمل هذه البروتينات المستقطبة على تغيير بنية الكروماتين بشكل فعال أو على تعزيز عملية النسخ.

يُقدَّم أدناه ملخص أساسي للغاية لرمز الهيستون لحالة التعبير الجيني (يُشرح مصطلح الهيستون هنا ):

نوع التعديلهيستون
H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H4K20H2BK5
أحادي الميثيلالتنشيط [ 9 ]التنشيط [ 10 ]التنشيط [ 10 ]التنشيط [ 10 ] [ 11 ]التنشيط [ 10 ]التنشيط [ 10 ]
ثنائي الميثيلالقمع [ 5 ]القمع [ 5 ]التنشيط [ 11 ]
التثليث الميثيليالتنشيط [ 12 ]القمع [ 10 ]القمع [ 10 ]التنشيط، [ 11 ] الكبت [ 10 ]القمع [ 5 ]
الأسيتيلالتنشيط [ 12 ]التنشيط [ 12 ]

إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP

تنظم معقدات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) التعبير الجيني عن طريق تحريك النيوكليوسومات أو إخراجها أو إعادة هيكلتها. تحتوي هذه المعقدات البروتينية على نطاق ATPase مشترك، وتتيح الطاقة الناتجة عن تحلل ATP لهذه المعقدات إعادة تموضع النيوكليوسومات (والتي يُشار إليها غالبًا باسم "انزلاق النيوكليوسوم") على طول الحمض النووي، وإخراج الهستونات أو تجميعها على الحمض النووي أو فصلها عنه، أو تسهيل تبادل متغيرات الهستون، وبالتالي إنشاء مناطق خالية من النيوكليوسومات على الحمض النووي لتنشيط الجينات. [ 13 ] كما أن العديد من عوامل إعادة التشكيل تمتلك نشاط نقل الحمض النووي لتنفيذ مهام إعادة تشكيل محددة. [ 14 ]

تحتوي جميع معقدات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) على وحدة فرعية من إنزيم ATPase تنتمي إلى عائلة بروتينات SNF2 الفائقة. وبناءً على هوية هذه الوحدة الفرعية، تم تصنيف هذه البروتينات إلى مجموعتين رئيسيتين: مجموعة SWI2/SNF2 ومجموعة SWI المُحاكية (ISWI). أما الفئة الثالثة من المعقدات المعتمدة على ATP، والتي وُصفت مؤخرًا، فتحتوي على إنزيم ATPase شبيه بـ Snf2، كما تُظهر نشاطًا نازعًا للأسيتيل. [ 15 ]

مركبات إعادة تشكيل الكروماتين المعروفة

يعمل INO80 على تثبيت شوكات التضاعف ويقاوم سوء تموضع H2A.Z

توجد أربع عائلات على الأقل من مُعدِّلات الكروماتين في حقيقيات النوى: SWI/SNF و ISWI و NuRD /Mi-2/ CHD وINO80، وقد دُرست أول عائلتين منها دراسةً وافيةً حتى الآن، لا سيما في نموذج الخميرة. ورغم أن جميع هذه المُعدِّلات تشترك في نطاق ATPase واحد، إلا أن وظائفها مُحددة بناءً على عدة عمليات بيولوجية (إصلاح الحمض النووي، موت الخلايا المبرمج، إلخ). ويعود ذلك إلى احتواء كل مُركَّب مُعدِّل على نطاقات بروتينية فريدة (مثل الهيليكاز ، ونطاق البرومودومين ، إلخ) في منطقة ATPase التحفيزية، بالإضافة إلى اختلاف الوحدات الفرعية المُستَخدَمة.

وظائف محددة

  • تشير العديد من التجارب المختبرية إلى أن مُعدِّلات ISWI تُنظِّم النيوكليوسوم في شكل حزمة مناسب وتُنشئ تباعدًا متساويًا بين النيوكليوسومات، في حين أن مُعدِّلات SWI/SNF تُخلِّف النيوكليوسومات.
  • لقد ثبت أن عوامل إعادة تشكيل عائلة ISWI تلعب أدوارًا مركزية في تجميع الكروماتين بعد تضاعف الحمض النووي والحفاظ على هياكل الكروماتين ذات الترتيب الأعلى.
  • تشارك عوامل إعادة تشكيل الحمض النووي INO80 و SWI/SNF في إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج (DSB) وإصلاح استئصال النوكليوتيدات (NER) وبالتالي تلعب دورًا حاسمًا في استجابة تلف الحمض النووي بوساطة TP53.
  • تتوسط معقدات إعادة تشكيل NuRD/Mi-2/ CHD بشكل أساسي في كبح النسخ في النواة، وهي ضرورية للحفاظ على قدرة الخلايا الجذعية الجنينية على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا. [ 13 ]

دلالة

تُساهم مُركبات إعادة تشكيل الكروماتين في التنظيم الديناميكي لعملية النسخ: في وجود الهيستونات المُؤَسْتَلَة (بوساطة إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستونات HAT) وغياب نشاط إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الهيستونات (HMT)، يكون الكروماتين مُتَزَوِّدًا بشكلٍ غير مُحكم. يُؤدي إعادة تموضع النيوكليوسومات بواسطة مُركب إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF إلى فتح منطقة الحمض النووي DNA حيث ترتبط بروتينات آلية النسخ، مثل بوليميراز الحمض النووي الريبي II (RNA Pol II) وعوامل النسخ والمُنشِّطات المُساعدة، لتنشيط عملية نسخ الجينات. في غياب SWI/SNF، لا تستطيع النيوكليوسومات التحرك أكثر وتبقى مُتراصة بإحكام. يُؤدي المَثْيَلَة الإضافية بواسطة HMT وإزالة الأسيتيل بواسطة بروتينات HDAC إلى تكثيف الحمض النووي DNA حول الهيستونات، وبالتالي، يجعل الحمض النووي DNA غير مُتاح للارتباط بواسطة RNA Pol II والمُنشِّطات الأخرى، مما يُؤدي إلى إسكات الجينات.

في العمليات البيولوجية الطبيعية

يلعب إعادة تشكيل الكروماتين دورًا محوريًا في تنظيم التعبير الجيني، إذ يتيح لآلية النسخ الوصول الديناميكي إلى الجينوم المُحكم التعبئة. علاوة على ذلك، تُعد حركة النيوكليوسومات بواسطة مُعدِّلات الكروماتين ضرورية للعديد من العمليات البيولوجية الهامة، بما في ذلك تجميع الكروموسومات وانفصالها، وتضاعف الحمض النووي وإصلاحه، والتطور الجنيني والقدرة على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا، وتقدم دورة الخلية. ويؤدي اختلال تنظيم إعادة تشكيل الكروماتين إلى فقدان تنظيم النسخ عند هذه النقاط الحرجة اللازمة لوظائف الخلية السليمة، وبالتالي يُسبب متلازمات مرضية متنوعة، بما في ذلك السرطان.

الاستجابة لتلف الحمض النووي

يُعدّ استرخاء الكروماتين أحد أوائل الاستجابات الخلوية لتلف الحمض النووي. [ 16 ] أُجريت العديد من التجارب على حركية استقطاب البروتينات المشاركة في الاستجابة لتلف الحمض النووي. يبدو أن الاسترخاء يبدأ بواسطة PARP1 ، الذي يكتمل نصف تراكمه عند تلف الحمض النووي في غضون 1.6 ثانية من حدوث التلف. [ 17 ] يتبع ذلك سريعًا تراكم مُعدِّل الكروماتين Alc1 ، الذي يحتوي على نطاق ربط ADP-ribose ، مما يسمح له بالانجذاب بسرعة إلى ناتج PARP1. يحدث أقصى استقطاب لـ Alc1 في غضون 10 ثوانٍ من تلف الحمض النووي. [ 16 ] يحدث حوالي نصف أقصى استرخاء للكروماتين، والذي يُعزى على الأرجح إلى عمل Alc1، في غضون 10 ثوانٍ. [ 16 ] يسمح عمل PARP1 في موقع كسر الحمض النووي المزدوج باستقطاب إنزيمي إصلاح الحمض النووي MRE11 و NBS1 . يستغرق نصف أقصى استقطاب لهذين الإنزيمين 13 ثانية لـ MRE11 و28 ثانية لـ NBS1. [ 17 ]

تعتمد عملية أخرى لاسترخاء الكروماتين، بعد حدوث كسر في سلسلتي الحمض النووي، على γH2AX، وهو الشكل المُفسفر لبروتين H2AX . يُشكل الهيستون H2AX حوالي 10% من هيستونات H2A في كروماتين الإنسان. [ 18 ] تم الكشف عن γH2AX (المُفسفر على سيرين 139 من H2AX) بعد 20 ثانية من تشعيع الخلايا (مع حدوث كسر في سلسلتي الحمض النووي)، وبلغ نصف الحد الأقصى لتراكم γH2AX في دقيقة واحدة. [ 18 ] يبلغ طول الكروماتين المُحتوي على γH2AX المُفسفر حوالي مليوني زوج قاعدي عند موقع كسر سلسلتي الحمض النووي. [ 18 ]

لا يُسبب γH2AX، بحد ذاته، فك تكثيف الكروماتين، ولكن في غضون ثوانٍ من التشعيع، يرتبط بروتين "وسيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1" ( MDC1 ) تحديدًا بـ γH2AX. [ 19 ] [ 20 ] ويترافق ذلك مع تراكم متزامن لبروتين RNF8 وبروتين إصلاح الحمض النووي NBS1، اللذين يرتبطان بـ MDC1 بالتزامن مع ارتباط MDC1 بـ γH2AX. [ 21 ] يُحفز RNF8 فك تكثيف الكروماتين على نطاق واسع، من خلال تفاعله اللاحق مع بروتين CHD4 ، [ 22 ] وهو أحد مكونات مُركب إعادة تشكيل النيوكليوسوم وإزالة الأسيتيل NuRD . يكون تراكم CHD4 في موقع كسر الحمض النووي المزدوج سريعًا، حيث يصل إلى نصف الحد الأقصى للتراكم في غضون 40 ثانية بعد التشعيع. [ 23 ]

يتبع الاسترخاء الأولي السريع للكروماتين عند تلف الحمض النووي (مع بدء سريع لإصلاح الحمض النووي) إعادة تكثيف بطيئة، حيث يستعيد الكروماتين حالة ضغط قريبة من مستوى ما قبل التلف في غضون 20 دقيقة تقريبًا. [ 16 ]

سرطان

يُسهم إعادة تشكيل الكروماتين في ضبط دقيق لخطوات حاسمة في نمو الخلايا وانقسامها، مثل تقدم دورة الخلية، وإصلاح الحمض النووي، وانفصال الكروموسومات، وبالتالي يمارس وظيفة كبح الأورام. وقد تُفضّل الطفرات في هذه المُعدِّلات الكروماتينية وتعديلات الهيستون التساهمية غير المنظمة الاكتفاء الذاتي في نمو الخلايا والهروب من إشارات تنظيم النمو الخلوي - وهما سمتان بارزتان للسرطان . [ 24 ]

  • تم اكتشاف طفرات مُعطِّلة في جين SMARCB1 ، المعروف سابقًا باسم hSNF5/INI1، وهو أحد مكونات مُركَّب إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF البشري، في عدد كبير من أورام الخلايا العضلية المخططة ، والتي تُصيب عادةً الأطفال. [ 25 ] كما توجد طفرات مماثلة في أنواع أخرى من سرطانات الطفولة، مثل سرطان الضفيرة المشيمية ، وورم الأرومة النخاعية، وبعض أنواع اللوكيميا الحادة. علاوة على ذلك، تُؤكد دراسات الفئران المُعدَّلة وراثيًا بقوة دور SMARCB1 كبروتين كابح للأورام. منذ الاكتشاف الأول لطفرات SMARCB1 في أورام الخلايا العضلية المخططة، تم اكتشاف العديد من الوحدات الفرعية الأخرى لمُركَّب إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF البشري مُتحوِّرة في مجموعة واسعة من الأورام. [ 26 ]
  • يُعدّ إنزيم SWI/SNF ATPase BRG1 (أو SMARCA4 ) أكثر إنزيمات ATPase المُعدّلة للكروماتين عرضةً للطفرات في السرطان. [ 27 ] وقد رُصدت الطفرات في هذا الجين لأول مرة في خطوط خلايا سرطانية بشرية مُستخلصة من الرئة. [ 28 ] في السرطان، تُظهر الطفرات في BRG1 ميلًا كبيرًا للطفرات غير المترادفة التي تستهدف نطاق ATPase. [ 29 ] [ 27 ] وتتركز الطفرات في تسلسلات ATPase المحفوظة للغاية، [ 30 ] والتي تقع على أسطح وظيفية مهمة مثل جيب ATP أو سطح ارتباط الحمض النووي. [ 29 ] وتعمل هذه الطفرات بطريقة سائدة وراثيًا لتغيير وظيفة تنظيم الكروماتين في المُعززات [ 29 ] والمُحفزات. [ 30 ]
  • الطفرات المعطلة في BCL7A في سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) [ 31 ] وفي الأورام الدموية الخبيثة الأخرى [ 32 ].
  • يؤدي بروتين PML - RARA المدمج في ابيضاض الدم النخاعي الحاد إلى استقطاب إنزيمات نزع أستيل الهيستون. وهذا بدوره يؤدي إلى تثبيط الجينات المسؤولة عن تمايز الخلايا النخاعية ، مما يؤدي إلى الإصابة بابيضاض الدم. [ 33 ]
  • يعمل بروتين Rb الكابت للورم عن طريق استقطاب نظائره البشرية من إنزيمات SWI/SNF، وهي BRG1، وهي إنزيمات نازعة أسيتيل الهيستون وناقلة ميثيل الحمض النووي. وقد تم الإبلاغ عن طفرات في BRG1 في العديد من أنواع السرطان، مما يؤدي إلى فقدان Rb لوظيفته الكابتة للورم. [ 34 ]
  • تشير التقارير الحديثة إلى فرط مثيلة الحمض النووي في منطقة المحفز لجينات كابتة الأورام الرئيسية في العديد من أنواع السرطان. ورغم قلة الطفرات المبلغ عنها في إنزيمات مثيلة الهيستون حتى الآن، فقد تم الإبلاغ عن وجود ارتباط بين فرط مثيلة الحمض النووي ومثيلة الليسين-9 في الهيستون H3 في العديد من أنواع السرطان، وخاصة سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي.
  • تُعدّ الطفرات في إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HAT) p300 (الطفرات غير المترادفة والطفرات المسببة للقص) أكثر شيوعًا في سرطانات القولون والمستقيم والبنكرياس والثدي والمعدة. ويُلاحظ فقدان التغاير الزيجوتي في المنطقة المشفرة لجين p300 (الكروموسوم 22q13) في عدد كبير من أورام الأرومة الدبقية .
  • علاوة على ذلك، تؤدي إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) أدوارًا متنوعة كعوامل نسخ إلى جانب نشاطها كإنزيم أسيتيل ترانسفيراز للهيستون، فعلى سبيل المثال، قد تعمل الوحدة الفرعية hADA3 من إنزيمات HAT كبروتين وسيط يربط عوامل النسخ بمركبات HAT الأخرى. في غياب hADA3، ينخفض ​​نشاط النسخ لجين TP53 بشكل ملحوظ، مما يشير إلى دور hADA3 في تنشيط وظيفة TP53 استجابةً لتلف الحمض النووي .
  • وبالمثل، فقد ثبت أن TRRAP ، وهو النظير البشري لـ Tra1 في الخميرة، يتفاعل مباشرة مع c-Myc و E2F1 ، وهما بروتينان ورميان معروفان. [ 35 ]

علم جينوم السرطان

إن التقدم السريع في علم جينوم السرطان وطرق التسلسل عالية الإنتاجية ChIP-chip و ChIP-Seq و Bisulfite يوفر المزيد من الفهم لدور إعادة تشكيل الكروماتين في التنظيم النسخي ودوره في السرطان.

التدخل العلاجي

تُدرس عدم الاستقرار اللاجيني الناجم عن خلل في تنظيم إعادة تشكيل الكروماتين في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان القولون والمستقيم وسرطان البنكرياس. ويؤدي هذا النوع من عدم الاستقرار إلى إسكات واسع النطاق للجينات، مع تأثير أساسي على جينات كبح الأورام. ولذلك، تُجرى حاليًا تجارب على استراتيجيات للتغلب على الإسكات اللاجيني من خلال الجمع التآزري بين مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC) وعوامل إزالة مثيلة الحمض النووي . تُستخدم مثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDI) بشكل أساسي كعلاج مساعد في العديد من أنواع السرطان. [ 36 ] [ 37 ] يمكن لمثبطات إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC) أن تحفز التعبير عن البروتين p21 (WAF1)، وهو منظم لنشاط البروتين p53 كمثبط للأورام . وتشارك إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز (HDAC) في المسار الذي يثبط من خلاله بروتين الورم الأرومي الشبكي (pRb) تكاثر الخلايا . [ 38 ] ومن المعروف أن هرمون الإستروجين عامل محفز للانقسام الخلوي ، وله دور في تكوين الأورام وتطور سرطان الثدي من خلال ارتباطه بمستقبلات الإستروجين ألفا (ERα). تشير البيانات الحديثة إلى أن تعطيل الكروماتين بوساطة HDAC ومثيلة الحمض النووي هو عنصر حاسم في إسكات مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا في خلايا سرطان الثدي البشري. [ 39 ]

تعتبر إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الليسين الهستوني (KMT) وإنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأرجينين البروتيني (PRMT) من أبرز المرشحين الحاليين لأهداف دوائية جديدة . [ 44 ]

متلازمات مرضية أخرى

الشيخوخة

يُعتقد أن إعادة تشكيل بنية الكروماتين تلعب دورًا في عملية الشيخوخة الخلوية ، وهي عملية مرتبطة بشيخوخة الكائن الحي ، ولكنها تختلف عنها . تشير الشيخوخة الخلوية التكاثرية إلى توقف دائم لدورة الخلية، حيث تستمر الخلايا غير المنقسمة في الوجود كخلايا نشطة أيضيًا، ولكنها تفشل في التكاثر. [ 47 ] [ 48 ] قد تنشأ الشيخوخة نتيجة للتدهور المرتبط بالعمر ، وتآكل التيلوميرات ، والشيخوخة المبكرة ، والأورام ما قبل الخبيثة ، وغيرها من أشكال التلف أو المرض. تخضع الخلايا الهرمة لتغيرات ظاهرية مثبطة مميزة، ربما لمنع تكاثر الخلايا التالفة أو السرطانية، مع تعديل تنظيم الكروماتين ، وتقلبات في وفرة عوامل إعادة التشكيل، وتغيرات في التعديلات فوق الجينية. [ 49 ] [ 50 ] [ 47 ] تخضع الخلايا الهرمة لتعديلات في بنية الكروماتين ، حيث يهاجر الكروماتين المغاير الدائم إلى مركز النواة، ويُزيح الكروماتين الحقيقي والكروماتين المغاير الاختياري إلى مناطق على حافة النواة. يُؤدي هذا إلى تعطيل تفاعلات الكروماتين مع اللامين ، وعكس النمط المعتاد في الخلية النشطة انقساميًا. [ 51 ] [ 49 ] تتأثر نطاقات اللامين المرتبطة (LADs) ونطاقات الارتباط الطوبولوجي (TADs) الفردية بهذه الهجرة، مما قد يؤثر على التفاعلات المجاورة عبر الجينوم. [ 52 ] بالإضافة إلى ذلك، يوجد نمط عام لفقدان الهيستونات المتعارف عليها ، لا سيما هيستونات النيوكليوسوم H3 و H4 ، وهيستون الرابط H1. [ 51 ] تزداد مستويات التعبير عن متغيرات الهيستون ذات الإكسونين في الخلايا الهرمة، مما يؤدي إلى تكوين نيوكليوسومات معدلة تساهم في تهيئة الكروماتين للتغيرات المرتبطة بالشيخوخة. [ 52 ] على الرغم من احتمال ارتفاع نسخ بروتينات الهيستون المتغيرة، إلا أن بروتينات الهيستون الكلاسيكية لا تُعبَّر عنها، إذ تُصنَّع فقط خلال طور S من دورة الخلية، والخلايا الهرمة تكون في مرحلة ما بعد الانقسام. [ 51 ] خلال الشيخوخة، تتغير أجزاء من الكروموسوماتيمكن تصديرها من النواة لتحللها بواسطة الليزوزومات مما يؤدي إلى اضطراب تنظيمي أكبر وتعطيل تفاعلات الكروماتين. [ 50 ]

قد يكون لوفرة مُعدِّلات الكروماتين دور في الشيخوخة الخلوية، إذ أن تثبيط أو تعطيل مُعدِّلات الكروماتين المعتمدة على ATP، مثل NuRD وACF1 وSWI/SNP، قد يؤدي إلى تلف الحمض النووي وظهور أنماط ظاهرية للشيخوخة في الخميرة، والديدان الأسطوانية، والفئران، ومزارع الخلايا البشرية. [ 53 ] [ 50 ] [ 54 ] يُلاحظ انخفاض في مستوى ACF1 وNuRD في الخلايا الهرمة، مما يشير إلى أن إعادة تشكيل الكروماتين ضرورية للحفاظ على النمط الظاهري الانقسامي. [ 53 ] [ 54 ] يمكن إسكات الجينات المشاركة في إشارات الشيخوخة عن طريق تأكيد الكروماتين ومجمعات بولي كومب الكابتة، كما هو الحال في إسكات p16 بواسطة PRC1/PCR2 . [ 55 ] [ 56 ] يؤدي استنزاف مُعدِّلات الكروماتين المحددة إلى تنشيط جينات التكاثر نتيجةً لفشل الحفاظ على الإسكات. [ 50 ] تعمل بعض عوامل إعادة تشكيل الكروموسوم على مناطق مُحسِّنة للجينات بدلاً من المواقع الجينية المحددة لمنع إعادة دخولها في دورة الخلية عن طريق تكوين مناطق من الكروماتين المغاير الكثيف حول المناطق التنظيمية. [ 56 ]

تخضع الخلايا الهرمة لتقلبات واسعة النطاق في التعديلات فوق الجينية في مناطق محددة من الكروماتين مقارنةً بالخلايا الانقسامية. وتشهد الخلايا البشرية والفأرية التي تمر بالشيخوخة التكاثرية انخفاضًا عامًا في المثيلة؛ ومع ذلك، قد تختلف مواقع جينية محددة عن هذا الاتجاه العام. [ 57 ] [ 52 ] [ 50 ] [ 55 ] وقد تُظهر مناطق كروماتينية محددة، وخاصة تلك المحيطة بمحفزات أو مُعززات المواقع التكاثرية، حالات مثيلة مرتفعة مع اختلال عام في توازن تعديلات الهيستون الكابتة والمنشطة. [ 49 ] وقد تُظهر الجينات التكاثرية زيادات في العلامة الكابتة H3K27me3 ، بينما قد تكون الجينات المشاركة في إسكات أو إنتاج منتجات هيستون شاذة غنية بالتعديل المنشط H3K4me3 . [ 52 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي تنظيم إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون، مثل أفراد عائلة السيرتوين ، إلى تأخير الشيخوخة عن طريق إزالة مجموعات الأسيتيل التي تُساهم في زيادة إمكانية الوصول إلى الكروماتين. [ 58 ] يؤدي الفقدان العام للمثيلة، بالإضافة إلى إضافة مجموعات الأسيتيل، إلى بنية كروماتينية أكثر سهولة في الوصول إليها، مع ميل نحو التفكك مقارنةً بالخلايا النشطة انقساميًا. [ 50 ] يمنع الفقدان العام للهستونات إضافة تعديلات الهستون، ويساهم في تغييرات في الإثراء في بعض مناطق الكروماتين أثناء الشيخوخة. [ 51 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ تيف، ف. ب.، وريب، ك. (سبتمبر 2009). "التنبؤ بمواقع النيوكليوسومات على الحمض النووي: الجمع بين تفضيلات التسلسل الجوهرية وأنشطة إعادة التشكيل" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 37 (17): 5641-5655 . doi : 10.1093/nar/gkp610 . PMC 2761276. PMID 19625488 .  
  2. ↑ بوير (2009). "البصمة الكروماتينية للخلايا متعددة القدرات" . ستيمبوك . doi : 10.3824/stembook.1.45.1 . PMID 20614601 . 
  3. ↑ وانغ جي جي، أليس سي دي، تشي بي (سبتمبر 2007). "إعادة تشكيل الكروماتين والسرطان، الجزء الأول: تعديلات الهيستون التساهمية" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 13 (9): 363-372 . doi : 10.1016/j.molmed.2007.07.003 . PMID 17822958 . 
  4. ↑ ستراهل، ب.د.، وأليس، س.د. (يناير 2000). "لغة تعديلات الهيستون التساهمية" . مجلة نيتشر . 403 (6765): 41-45 . رمز Bibcode : 2000Natur.403...41S . doi : 10.1038/47412 . PMID: 10638745. S2CID : 4418993 .  
  5. 1 2 3 4 روزنفيلد، جيه إيه، وانغ، زد، شونيس، دي إي، تشاو، كيه، دي سال، آر، تشانغ، إم كيو (مارس 2009). " تحديد تعديلات الهيستون المُثرية في الأجزاء غير الجينية من الجينوم البشري" . بي إم سي جينوميكس . 10 143. doi : 10.1186/1471-2164-10-143 . PMC 2667539. PMID 19335899 .  
  6. ↑ هوبليتز، ب.، ألبرت، م.، بيترز، أ. (28 أبريل 2009). "آليات كبت النسخ بواسطة مثيلة الليسين في الهيستون" . المجلة الدولية لعلم الأحياء النمائي . 10 (1387): 335-354 . doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN 1696-3547 . PMID 19412890 .  
  7. ^ تان إم، لوه إتش، لي إس، جين إف، يانغ جي إس، مونتيلييه إي، بوشو تي، تشينج زي، روسو إس، راجاجوبال إن، لو زي، يي زي، تشو كيو، ويسوكا جي، يي واي، خوتشبين إس، رن بي، تشاو واي (سبتمبر 2011). "تحديد 67 علامة هيستون وكروتونيل هيستون ليسين كنوع جديد من تعديل الهستون" . خلية . 146 (6): 1016–28 . دوى : 10.1016/j.cell.2011.08.008 . بمك 3176443 . بميد 21925322 .  
  8. ↑ جينوين تي، أليس سي دي (أغسطس 2001). "ترجمة الشفرة الهيستونية" . مجلة ساينس . 293 (5532): 1074-1080 . CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi : 10.1126/science.1063127 . PMID 11498575. S2CID 1883924 .   
  9. ↑ بينيفولينسكايا إي في (أغسطس 2007). "إنزيمات إزالة مثيلة الهيستون H3K4 ضرورية في النمو والتمايز" . الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 85 (4): 435-443 . Bibcode : 2007BCB....85..057B . doi : 10.1139/o07-057 . PMID 17713579 . 
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ بارسكي أ، كوداباه س، كوي ك، روه تي واي، شونيس دي إي، وانغ ز، وي جي، تشيبيليف آي، تشاو ك (مايو ٢٠٠٧). " تحليل عالي الدقة لمثيلة الهيستون في الجينوم البشري" . مجلة الخلية . ١٢٩ (٤): ٨٢٣-٨٣٧ . doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414. S2CID 6326093 .  
  11. ١ ٢ ٣ Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (أبريل ٢٠٠٨). "يرتبط تجنيد DOT1L/KMT4 ومثيلة H3K79 ارتباطًا وثيقًا بنسخ الجينات في خلايا الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . ٢٨ (٨): ٢٨٢٥-٣٩ . doi : 10.1128/MCB.02076-07 . PMC 2293113. PMID 18285465 .  
  12. 1 2 3 كوخ سي إم، أندروز آر إم، فليسيك بي، ديلون إس سي، كاراوز يو، كليلاند جي كي، ويلكوكس إس، بير دي إم، فاولر جي سي، كوتيه بي، جيمس كي دي، لوفيفر جي سي، بروس إيه دبليو، دوفي أو إم، إليس بي دي، دهامي بي، لانغفورد سي إف، وينغ زد، بيرني إي، كارتر إن بي، فيتري دي، دونهام آي (يونيو 2007). " مشهد تعديلات الهيستون عبر 1% من الجينوم البشري في خمسة خطوط خلوية بشرية" . أبحاث الجينوم . 17 (6): 691-707 . doi : 10.1101/gr.5704207 . PMC 1891331. PMID 17567990 .  
  13. وانغ جي جي، أليس سي دي، تشي بي (سبتمبر 2007). "إعادة تشكيل الكروماتين والسرطان، الجزء الثاني: إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 13 (9): 373-380 . doi : 10.1016/j.molmed.2007.07.004 . PMC 4337864. PMID 17822959 .  
  14. ↑ ساها أ، ويتمير ج، كيرنز ب ر (يونيو 2006). "إعادة تشكيل الكروماتين: الثورة الصناعية للحمض النووي حول الهستونات" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 7 (6): 437-447 . doi : 10.1038/nrm1945 . PMID 16723979. S2CID 6180120 .  
  15. ↑ فيغنالي، م.؛ حسن، أ.ح.؛ نيلي، ك.إ.؛ وركمان، ج.ل. (15 مارس 2000). "معقدات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 20 (6): 1899-1910 . doi : 10.1128/mcb.20.6.1899-1910.2000 . ISSN 0270-7306 . PMC 110808. PMID 10688638 .   
  16. 1 2 3 4 Sellou H، Lebeaupin T، Chapuis C، Smith R، Hegele A، Singh HR، Kozlowski M، Bultmann S، Ladurner AG، Timinszky G، Huet S (2016). "يعمل جهاز إعادة تشكيل الكروماتين المعتمد على بولي (ADP-ribose) Alc1 على استرخاء الكروماتين المحلي عند تلف الحمض النووي" . مول. بيول. خلية . 27 (24): 3791–3799 . دوى : 10.1091/mbc.E16-05-0269 . بمك 5170603 . بميد 27733626 .  
  17. 1 2 هاينس جيه إف، ماكدونالد دي، رودريغ إيه، ديري يو، ماسون جيه واي، هندزل إم جيه، بوارييه جي جي (2008). "حركية استقطاب بروتينات MRE11 وNBS1 إلى مواقع تلف الحمض النووي المتعددة المعتمدة على PARP1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (2): 1197-208 . doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID 18025084 . 
  18. 1 2 3 روغاكو إي بي، بيلش دي آر، أور إيه إتش، إيفانوفا في إس، بونر دبليو إم (1998). "تؤدي فواصل الحمض النووي المزدوجة إلى فسفرة الهيستون H2AX على السيرين 139" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (10): 5858-68 . doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID 9488723 . 
  19. ↑ مايلاند ن، بيكر-جنسن س، فاوستروب هـ، ميلاندر ف، بارتيك ج، لوكاس س، لوكاس ج (2007). " يقوم RNF8 بربط الهستونات باليوبيكويتين عند كسور الحمض النووي المزدوجة ويعزز تجميع بروتينات الإصلاح" . الخلية . 131 (5): 887-900 . doi : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID 18001824. S2CID 14232192 .  
  20. ↑ ستوكي إم، كلابرتون جيه إيه، محمد دي، يافي إم بي، سميردون إس جيه، جاكسون إس بي (2005). "يرتبط MDC1 مباشرةً بالهيستون H2AX المُفسفر لتنظيم الاستجابات الخلوية لكسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة Cell . 123 (7): 1213-26 . doi : 10.1016/j.cell.2005.09.038 . PMID 16377563 . 
  21. ↑ تشابمان جيه آر، جاكسون إس بي (2008). "التفاعلات المعتمدة على الفسفرة بين NBS1 وMDC1 تُساهم في احتفاظ الكروماتين بمركب MRN في مواقع تلف الحمض النووي" . EMBO Rep . 9 (8): 795–801 . doi : 10.1038/embor.2008.103 . PMC 2442910. PMID 18583988 .  
  22. ↑ لويستربورغ إم إس، آكس كيه، أكرمان إل، ويغانت دبليو دبليو، بيكر-جنسن إس، لارسن دي إتش، خانا كيه كيه، فان أتيكوم إتش، مايلاند إن، دانتوما إن بي (2012). "دور جديد غير تحفيزي لإنزيم يوبيكويتين ليغاز RNF8 في فك بنية الكروماتين ذات الترتيب الأعلى" . مجلة EMBO . 31 (11): 2511-2527 . doi : 10.1038/emboj.2012.104 . PMC 3365417. PMID 22531782 .  
  23. ↑ سمينك جي، ويغانت دبليو دبليو، فروليك إتش، سولاري إيه بي، باستينك إيه، فان أتيكوم إتش (2010). " ينظم مركب NuRD لإعادة تشكيل الكروماتين الإشارات وإصلاح تلف الحمض النووي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 190 (5): 741-749 . doi : 10.1083/jcb.201001048 . PMC 2935570. PMID 20805320 .  
  24. ↑ هاناهان د، واينبرغ ر.أ. (يناير 2000). "سمات السرطان المميزة" . الخلية . 100 (1): 57-70 . doi : 10.1016/S0092-8674(00) 81683-9 . PMID 10647931. S2CID 1478778 .  
  25. ↑ فيرستيج آي، سيفينيه إن، لانج جيه، روسو-ميرك إم إف، أمبروز بي، هاندجريتينجر آر، أورياس إيه، ديلاتر أو (يوليو 1998). " طفرات مُقَطِّعة لجين hSNF5/INI1 في سرطان الأطفال العدواني" . نيتشر . 394 (6689): 203-206 . Bibcode : 1998Natur.394..203V . doi : 10.1038/28212 . PMID 9671307. S2CID 6019090 .  
  26. ↑ شاين إيه إتش، بولاك جيه آر (2013). "طيف طفرات SWI/SNF، المنتشرة في سرطانات الإنسان" . PLOS ONE . 8 (1) e55119. Bibcode : 2013PLoSO...855119S . doi : 10.1371/ journal.pone.0055119 . PMC 3552954. PMID 23355908 .  
  27. 1 2 هودجز سي، كيركلاند جي جي، كرابتري جي آر (أغسطس 2016). "الأدوار المتعددة لمركبات BAF (mSWI/SNF) وPBAF في السرطان" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في الطب . 6 (8) a026930. doi : 10.1101/cshperspect.a026930 . PMC 4968166. PMID 27413115 .  
  28. ^ المدينة المنورة PP، روميرو OA، Kohno T، Montuenga LM، Pio R، Yokota J، Sanchez-Cespedes M (مايو 2008). "طفرات متكررة لتعطيل BRG1 / SMARCA4 في خطوط خلايا سرطان الرئة البشرية" . طفرة بشرية . 29 (5): 617– 22. دوى : 10.1002/humu.20730 . بميد 18386774 . S2CID 8596785 .  
  29. 1 2 3 هودجز إتش سي، ستانتون بي زد، سيرماكوفا كيه، تشانغ سي واي، ميلر إي إل، كيركلاند جي جي، كو دبليو إل، فيفيركا في، تشاو كيه، كرابتري جي آر (يناير 2018). "تُغير طفرات SMARCA4 السائدة السلبية نطاق إمكانية الوصول إلى المعززات غير المقيدة بالأنسجة" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 25 (1): 61–72 . doi : 10.1038/s41594-017-0007-3 . PMC 5909405. PMID 29323272 .  
  30. ستانتون ، ب . ز.، هودجز، س.، كالاركو، ج. ب.، براون، س. م.، كو، و. ل.، كادوش، س.، تشاو، ك.، كرابتري، ج. ر. (فبراير 2017). " طفرات إنزيم ATPase في Smarca4 تعطل الإخلاء المباشر لـ PRC1 من الكروماتين" . مجلة Nature Genetics . 49 (2): 282-288 . doi : 10.1038/ng.3735 . PMC 5373480. PMID 27941795 .  
  31. ^ بالينياس جافيرا، كارلوس. رودريغيز، ماريا الأول. أندراديس، ألفارو؛ كوادروس، مارتا؛ ألفاريز بيريز، خوان كارلوس؛ ألفاريز برادو، أنخيل إف؛ دي يبين، فيرجينيا ج.؛ سانشيز هيرنانديز، سابينا؛ فرنانديز فيجو، إلفيرا؛ مونيوز، خافيير؛ مارتن، فرانسيسكو؛ راميرو، ألمودينا ر.؛ مارتينيز كليمنت، خوسيه أ؛ مدينا ، بيدرو ب. (أكتوبر 2020). "الطفرات المتكررة في المجال الأميني الطرفي لـ BCL7A تضعف دوره في تثبيط الورم في DLBCL". سرطان الدم . 34 (10): 2722– 2735. doi : 10.1038/s41375-020-0919-5 . hdl : 10481/98997 . ISSN 1476-5551 . PMID 32576963 .  
  32. ^ أندراديس ، ألفارو. بينادو، باولا؛ ألفاريز بيريز، خوان كارلوس؛ سانجوان هيدالجو، خوان؛ غارسيا، دانيال J .؛ أريناس، ألبرتو م؛ ماتيا غونزاليس، آنا م.؛ مدينة ، بيدرو ب. (2023-02-21). "مجمعات SWI / SNF في الأورام الدموية الخبيثة: الآثار البيولوجية والفرص العلاجية" . السرطان الجزيئي . 22 (1): 39. دوى : 10.1186/s12943-023-01736-8 . ردمك 1476-4598 . بمك 9942420 . بميد 36810086 .   
  33. ^ ليكوري ، اليساندرو. إيبانيز، مريم؛ سارجاس، كلوديا؛ سانز، ميغيل أنخيل؛ باراغان، إيفا؛ سيرفيرا ، خوسيه (2020-03-08). "سرطان الدم النقوي الحاد: كوكبة من الأحداث الجزيئية حول جين واحد من اندماج PML-RARA" . السرطان . 12 (3): 624. دوى : 10.3390 / سرطانات 12030624 . ردمك 2072-6694 . بمك 7139833 . بميد 32182684 .   
  34. ↑ وولف، أ.ب. (مايو 2001). "إعادة تشكيل الكروماتين: لماذا هو مهم في السرطان". أونكوجين . 20 (24): 2988-90 . doi : 10.1038/sj.onc.1204322 . PMID 11420713 . 
  35. ↑ تو، ويليام ب.؛ هيلاندر، سارة؛ بيلستال، روبرت؛ هيكمان، ك. آشلي؛ لورينكو، كوري؛ جوريسيكا، إيغور؛ راوت، برايان؛ والنر، بيورن؛ سونرهاغن، ماريا؛ بن، ليندا ز. (مايو 2015). "يتشكل بروتين Myc والبروتينات المتفاعلة معه". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1849 (5): 469-483 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.06.002 . ISSN 0006-3002 . PMID 24933113 .  
  36. ↑ ماركس، ب. أ.، ودوكمانوفيتش ، م. (ديسمبر 2005). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز: اكتشافها وتطويرها كعوامل مضادة للسرطان" . رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 14 (12): 1497-1511 . doi : 10.1517/13543784.14.12.1497 . PMID 16307490. S2CID 1235026 .  
  37. ↑ ريتشون، في. إم.، وأوبراين، جيه. بي. (2002). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز: فئة جديدة من العوامل العلاجية المحتملة لعلاج السرطان" (ملف PDF) . أبحاث السرطان السريرية . 8 (3): 662-664 . PMID 11895892 . 
  38. ↑ ريتشون، في. إم.، ساندوف، تي. دبليو.، ريفكيند، آر. إيه.، ماركس، بي. إيه. (أغسطس 2000). "مثبط ديأسيتيلاز الهيستون يحفز بشكل انتقائي التعبير عن p21WAF1 وأستلة الهيستون المرتبطة بالجين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (18 ) : 10014-10019 . Bibcode : 2000PNAS...9710014R . doi : 10.1073/pnas.180316197 . PMC 27656. PMID 10954755 .  
  39. ^ تشانغ زد، ياماشيتا إتش، توياما تي، سوجيورا إتش، أندو واي، ميتا ك، هاماجوتشي إم، هارا واي، كوباياشي إس، إيواسي إتش (نوفمبر 2005). "الكمية للتعبير HDAC1 مرنا في سرطان الثدي الغازية *" . أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 94 (1): 11– 6. دوى : 10.1007 / s10549-005-6001-1 . بميد 16172792 . S2CID 27550683 .  
  40. ↑ منشي، أنوباما؛ تاناكا، توشيميتسو؛ هوبز، مارفيت ل.؛ تاكر، سوزان ل.؛ ريشون، فيكتوريا م.؛ مين، ريموند إي. (أغسطس 2006). "يعزز فورينوستات، وهو مثبط لهيستون دي أسيتيلاز، استجابة خلايا الأورام البشرية للإشعاع المؤين من خلال إطالة بؤر غاما-H2AX". العلاجات الجزيئية للسرطان . 5 (8): 1967-1974 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0022 . ISSN 1535-7163 . PMID 16928817. S2CID 26874948 .   
  41. ↑ "كبسولات زولينزا® (فورينوستات). معلومات وصف الدواء الكاملة" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 20 يناير 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 فبراير 2023 .
  42. ↑ فاندرمولين، كارين م.؛ ماكولوتش، ويليام؛ بيرس، سيدريك ج.؛ أوبرليس، نيكولاس هـ. (أغسطس 2011). "روميديبسين (إيستوداكس، NSC 630176، FR901228، FK228، ديبسيبتيد): منتج طبيعي تمت الموافقة عليه مؤخرًا لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدية" . مجلة المضادات الحيوية . 64 (8): 525-531 . doi : 10.1038/ja.2011.35 . ISSN 1881-1469 . PMC 3163831. PMID 21587264 .   
  43. ↑ "ISTODAX® (روميديبسين) للحقن، للاستخدام الوريدي. معلومات الوصفة الطبية الكاملة" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 25 يناير 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 فبراير 2023 .
  44. ↑ داودن ج، هونغ و، باري ر.ف، بايك ر.أ، وارد س.ج (أبريل 2010). "نحو تطوير مثبطات ثنائية الركيزة فعالة وانتقائية لإنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأرجينين البروتينية" . رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 20 (7): 2103-2105 . doi : 10.1016/j.bmcl.2010.02.069 . PMID 20219369 . 
  45. ↑ وونغ، لي هـ.؛ ماكغي، جيمس د.؛ سيم، ماركوس؛ أندرسون، ميليسا أ.؛ آن، سويون؛ حنان، روس د.؛ جورج، آمي ج.؛ مورغان، كايلي أ.؛ مان، جيفري ر.؛ تشو، كيه إتش أندي (مارس 2010). " يتفاعل ATRX مع H3.3 في الحفاظ على سلامة بنية التيلومير في الخلايا الجذعية الجنينية متعددة القدرات" . أبحاث الجينوم . 20 (3): 351-360 . doi : 10.1101/gr.101477.109 . ISSN 1549-5469 . PMC 2840985. PMID 20110566 .   
  46. ↑ كلابييه سي آر، كيرنز بي آر (2009). "بيولوجيا معقدات إعادة تشكيل الكروماتين" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 78 : 273-304 . doi : 10.1146/annurev.biochem.77.062706.153223 . PMID 19355820 . 
  47. 1 2 باري، ألييد جون؛ ناريتا، ماساشي (2016). "خلايا قديمة، حيل جديدة: بنية الكروماتين في الشيخوخة" . جينوم الثدييات . 27 ( 7-8 ): 320-331 . doi : 10.1007/s00335-016-9628-9 . ISSN 0938-8990 . PMC 4935760. PMID 27021489 .   
  48. ↑ هايفليك، ل.؛ مورهد، ب.س. (1961-12-01). "الاستزراع المتسلسل لسلالات الخلايا البشرية ثنائية الصبغيات". بحوث الخلايا التجريبية . 25 (3): 585-621 . doi : 10.1016/0014-4827(61)90192-6 . ISSN 0014-4827 . PMID 13905658 .  
  49. 1 2 3 شاندرا، تامير؛ إيولز، فيليب أندرو؛ شونفيلدر، ستيفان؛ فورلان-ماغاريل، مايرا؛ وينجيت، ستيفن ويليام؛ كيرشنر، كريستينا؛ ثوريه، جان-إيف؛ أندروز، سيمون؛ فريزر، بيتر؛ رايك، وولف (29 يناير 2015). "إعادة تنظيم شاملة للمشهد النووي في الخلايا الهرمة" . تقارير الخلية . 10 (4): 471-483 . doi : 10.1016/ j.celrep.2014.12.055 . ISSN 2211-1247 . PMC 4542308. PMID 25640177 .   
  50. 1 2 3 4 5 6 صن، لويانغ؛ يو، روفان؛ دانغ، ويوي (16 أبريل 2018). "التغيرات المعمارية للكروماتين أثناء الشيخوخة الخلوية" . الجينات . 9 ( 4): 211. doi : 10.3390/genes9040211 . ISSN 2073-4425 . PMC 5924553. PMID 29659513 .   
  51. 1 2 3 4 كريسيوني، ستيفن دبليو؛ تيو، يي فون؛ نيريتي، نيكولا (2016). "مشهد الكروماتين للشيخوخة الخلوية" . الاتجاهات في علم الوراثة . 32 (11): 751-761 . دوى : 10.1016/j.tig.2016.09.005 . ردمك 0168-9525 . بمك 5235059 . بميد 27692431 .   
  52. 1 2 3 4 يانغ، نا؛ سين، بايل (2018-11-03). "الجينوم فوق الجيني للخلايا الهرمة" . الشيخوخة (ألباني، نيويورك) . 10 ( 11): 3590-3609 . doi : 10.18632/aging.101617 . ISSN 1945-4589 . PMC 6286853. PMID 30391936 .   
  53. 1 2 باسطة، جينين؛ راوخمان، مايكل (2015). "مركب إعادة تشكيل النيوكليوسوم وإزالة الأسيتيل (NuRD) في النمو والمرض" . البحوث الانتقالية . 165 (1): 36-47 . doi : 10.1016/j.trsl.2014.05.003 . ISSN 1931-5244 . PMC 4793962. PMID 24880148 .   
  54. 1 2 لي، شيوبينغ؛ دينغ، دونغ؛ ياو، يونيو؛ تشو بن. شين تينغ. تشي، يون؛ ني، تينغ؛ وي ، جانج (2019/07/15). "عامل إعادة تشكيل الكروماتين BAZ1A ينظم الشيخوخة الخلوية في كل من الخلايا السرطانية والخلايا الطبيعية" . علوم الحياة . 229 : 225– 232. دوى : 10.1016/j.lfs.2019.05.023 . ردمك 1879-0631 . بميد 31085244 . S2CID 155090903 .   
  55. 1 2 لوبيز أوتين، كارلوس؛ بلاسكو، ماريا أ. بارتريدج، ليندا؛ سيرانو، مانويل؛ كرومر ، جويدو (2013/06/06). ""سمات الشيخوخة"" . خلية . 153 (6): 1194–1217 . دوى : 10.1016/j.cell.2013.05.039 . ISSN 0092-8674 . بمك 3836174 . بميد 23746838 .   
  56. 1 2 تاسديمير، نيلجون؛ بانيتو، آنا؛ رو، جاي-سيوك؛ ألونسو-كوربيلو، ديرينا؛ كاميولو، ماثيو؛ تشاهارغانيه، دارجوس ف.؛ هوانغ، تشون-هاو؛ أكسوي، أوزليم؛ بولدين، جيسيكا إي.؛ تشين، تشي-تشاو؛ فينيل، مايلز (2016). " يربط BRD4 إعادة تشكيل المُحسِّن بمراقبة المناعة في الشيخوخة" . مجلة اكتشاف السرطان . 6 (6): 612-629 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-16-0217 . ISSN 2159-8290 . PMC 4893996. PMID 27099234 .   
  57. ↑ ويلسون، في إل؛ جونز، بي إيه (3 يونيو 1983). "انخفاض مثيلة الحمض النووي في الشيخوخة، ولكن ليس في الخلايا الخالدة" . مجلة ساينس . 220 (4601): 1055-1057 . رمز Bibcode : 1983Sci...220.1055W . doi : 10.1126/science.6844925 . ISSN 0036-8075 . PMID 6844925 .  
  58. ↑ كايبرلين، مات؛ ماكفي، ميتش؛ غوارينتي، ليونارد (1999-10-01). "يعزز مُركب SIR2/3/4 وSIR2 وحده طول العمر في خميرة Saccharomyces cerevisiae من خلال آليتين مختلفتين" . الجينات والتطور . 13 (19): 2570-2580 . doi : 10.1101/gad.13.19.2570 . ISSN 0890-9369 . PMC 317077. PMID 10521401 .   

للمزيد من القراءة