السلفوناميد (دواء)

السلفوناميد مجموعة وظيفية (جزء من جزيء ) تُشكل أساس العديد من مجموعات الأدوية ، والتي تُسمى السلفوناميدات أو أدوية السلفا . السلفوناميدات الأصلية المضادة للبكتيريا هي عوامل مضادة للميكروبات اصطناعية تحتوي على مجموعة السلفوناميد . بعض السلفوناميدات تفتقر إلى النشاط المضاد للبكتيريا، مثل مضاد الاختلاج سولتيام . تُعد السلفونيل يوريا ومدرات البول الثيازيدية مجموعات دوائية أحدث تعتمد على السلفوناميدات المضادة للبكتيريا. ^{[ 1 ]} الحساسية للسلفوناميدات شائعة. يبلغ معدل حدوث الآثار الجانبية للأدوية المضادة للبكتيريا من فئة السلفا حوالي 3%، وهو قريب من معدل حدوثها مع البنسلين ؛ ^{[ 2 ]} لذا، تُوصف الأدوية التي تحتوي على السلفوناميدات بحذر.

كانت أدوية السلفوناميد أول مضادات حيوية فعالة على نطاق واسع تستخدم بشكل جهازي، ومهدت الطريق لثورة المضادات الحيوية في الطب.

في البكتيريا، تعمل السلفوناميدات المضادة للبكتيريا كمثبطات تنافسية لإنزيم ثنائي هيدروبتيروات سينثاز (DHPS)، الذي يشارك في تخليق حمض الفوليك . ولذلك، تُعد السلفوناميدات مثبطة لنمو البكتيريا، حيث تمنع نموها وتكاثرها، ولكنها لا تقتلها. أما البشر، على عكس البكتيريا، فيحصلون على حمض الفوليك (فيتامين ب ₉ ) من خلال النظام الغذائي. ^{[ 3 ]}

تُستخدم السلفوناميدات لعلاج الحساسية والسعال، ولها خصائص مضادة للفطريات والملاريا. كما يوجد هذا الجزء في أدوية أخرى ليست مضادات للميكروبات، بما في ذلك مدرات البول الثيازيدية (مثل هيدروكلوروثيازيد ، وميتولازون ، وإنداباميد ، وغيرها)، ومدرات البول العروية (مثل فوروسيميد ، وبوميتانيد ، وتورسيميد )، وأسيتوزولاميد ، والسلفونيل يوريا (مثل جليبيزيد ، وجليبوريد ، وغيرها)، وبعض مثبطات إنزيم COX-2 (مثل سيليكوكسيب ).

يستخدم السلفاسالازين ، بالإضافة إلى استخدامه كمضاد حيوي، في علاج مرض التهاب الأمعاء . ^{[ 4 ]}

كانت أدوية السلفوناميد أول مضادات بكتيرية فعالة على نطاق واسع تُستخدم بشكل جهازي، ومهدت الطريق لثورة المضادات الحيوية في الطب. أول سلفوناميد، والذي يحمل الاسم التجاري برونتوسيل ، كان دواءً أوليًا . بدأت التجارب على برونتوسيل عام 1932 في مختبرات شركة باير إيه جي، التي كانت آنذاك جزءًا من شركة آي جي فاربن الألمانية العملاقة للمواد الكيميائية . اعتقد فريق باير أن أصباغ قطران الفحم ، التي ترتبط بشكل تفضيلي بالبكتيريا والطفيليات، يمكن استخدامها لمهاجمة الكائنات الحية الضارة في الجسم. بعد سنوات من العمل غير المثمر القائم على التجربة والخطأ على مئات الأصباغ، وجد فريق بقيادة الطبيب والباحث غيرهارد دوماك ^{[ 5 ]} (الذي كان يعمل تحت الإشراف العام لهينريش هورلين، المدير التنفيذي لشركة آي جي فاربن ) أخيرًا صبغة فعالة: صبغة حمراء قام بتصنيعها الكيميائي جوزيف كلارير من شركة باير، والتي كان لها تأثيرات ملحوظة في وقف بعض الالتهابات البكتيرية في الفئران. ^{[ 6 ]} لم يتم نشر أول بيان رسمي حول الاكتشاف الرائد حتى عام 1935، أي بعد أكثر من عامين من حصول كلارير وشريكه في البحث فريتز ميتزش على براءة اختراع الدواء.

كان برونتوسيل، كما أطلقت عليه شركة باير اسم الدواء الجديد، أول دواء يُكتشف على الإطلاق لعلاج مجموعة واسعة من الالتهابات البكتيرية بفعالية. وقد اشتق اسم "برونتو" من الكلمة الفرنسية "pronto" التي تعني "سريع المفعول". ^{[ 7 ]} وقد أظهر الدواء فعالية وقائية قوية ضد العدوى التي تسببها المكورات العقدية ، بما في ذلك التهابات الدم، وحمى النفاس ، والحمرة ، وتأثيرًا أقل على العدوى التي تسببها أنواع أخرى من المكورات. ومع ذلك، لم يكن له أي تأثير في المختبر، إذ لم يُظهر فعاليته المضادة للبكتيريا إلا في الحيوانات الحية. لاحقًا، اكتشف دانيال بوفيه ^{[ 8 ]} ، وفيديريكو نيتي، وجاك وتيريز تريفويل ، وهم فريق بحث فرنسي بقيادة إرنست فورنو في معهد باستور ، أن الدواء يُستقلب إلى جزأين داخل الجسم، حيث يُطلق من الجزء غير النشط منه، وهو الصبغة، مركبًا أصغر حجمًا وعديم اللون وفعالًا يُسمى سلفانيلاميد . ^{[ 9 ]} ساهم هذا الاكتشاف في ترسيخ مفهوم "التنشيط الحيوي" وأحبط أحلام الشركة الألمانية بتحقيق أرباح طائلة؛ فقد تم تصنيع جزيء السلفانيلاميد النشط (أو السلفا) لأول مرة عام 1906 وكان يُستخدم على نطاق واسع في صناعة الأصباغ؛ وقد انتهت صلاحية براءة اختراعه منذ ذلك الحين وأصبح الدواء متاحًا للجميع. ^{[ 10 ]}

كانت النتيجة انتشارًا واسعًا لأدوية السلفا. ^{[ 11 ]} على مدى عدة سنوات في أواخر ثلاثينيات القرن العشرين، أنتجت مئات الشركات المصنعة أشكالًا لا حصر لها من السلفا. أدى هذا، بالإضافة إلى غياب متطلبات الاختبار، إلى كارثة إكسير السلفانيلاميد في خريف عام 1937، والتي تسمم خلالها ما لا يقل عن 100 شخص بثنائي إيثيلين جليكول . أدى ذلك إلى إقرار قانون الغذاء والدواء ومستحضرات التجميل الفيدرالي في عام 1938 في الولايات المتحدة، والذي منح إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) سلطة الإشراف على سلامة الأغذية والأدوية والأجهزة الطبية ومستحضرات التجميل. وباعتبارها أول مضاد حيوي واسع الطيف فعال، والوحيد المتاح قبل البنسلين ، استمر استخدام أدوية السلفا حتى السنوات الأولى من الحرب العالمية الثانية . ^{[ 12 ]} يُنسب إليها الفضل في إنقاذ حياة عشرات الآلاف من المرضى، بمن فيهم فرانكلين ديلانو روزفلت الابن (نجل الرئيس الأمريكي فرانكلين ديلانو روزفلت ) ووينستون تشرشل . ^{[ 13 ] [ 14 ]} لعب السلفا دورًا محوريًا في الوقاية من التهابات الجروح خلال الحرب. وزّع الجنود الأمريكيون حقيبة إسعافات أولية تحتوي على أقراص ومسحوق السلفا، وطُلب منهم رشّها على أي جرح مفتوح. ^{[ 15 ]}

يكون مركب السلفانيلاميد أكثر فعالية في صورته البروتونية . يتميز هذا الدواء بانخفاض ذوبانيته، وقد يتبلور أحيانًا في الكلى نظرًا لقيمة _pKa البالغة 10.6 ^{[ 16 ]} وقيمة pKb _{البالغة} 11.6 ^{[ 17 ]} . يُعدّ هذا الأمر مؤلمًا للغاية، لذا يُنصح المرضى بتناول الدواء مع كميات وفيرة من الماء. تمنع المركبات المماثلة الأحدث حدوث هذه المضاعفات لانخفاض قيمة pKa الخاصة بها _، على سبيل المثال: السلفاميثوكسازول بقيمة pKa1 _تبلغ 1.6 وقيمة pKa2 _تبلغ 5.7 ^{[ 18 ]} ، مما يجعلها أكثر عرضة للبقاء في صورة ذائبة.

أظهرت الدراسات أن أدوية السلفا تُحسّن متوسط ​​العمر المتوقع في السنوات التي تلت انتشار استخدامها على نطاق واسع. ولأنها لم تكن فعّالة ضد مرض السل، فقد تمكّن الباحثون من تتبّع الفروقات في معدلات الوفيات بين الحالات المرضية التي تعالجها السلفا وتلك التي لا تعالجها. وقد وجدت دراسة أجريت على أدوية السلفا - التي مثّلت طفرة طبية كبيرة في ثلاثينيات القرن العشرين - أنها تُخفّض بشكل ملحوظ معدلات الوفيات في الولايات المتحدة الأمريكية بسبب العديد من الأمراض المعدية. فبين عامي 1937 و1943، خفّضت أدوية السلفا وفيات الأمهات بنسبة 25-40%، ووفيات الالتهاب الرئوي بنسبة 17-36%، ووفيات الحمى القرمزية بنسبة 52-67%. وبشكل عام، خفّضت هذه الأدوية معدل الوفيات بنسبة 2-4%، وزادت متوسط ​​العمر المتوقع بمقدار 0.4 إلى 0.8 سنة. ^{[ 19 ]}

تم ابتكار آلاف الجزيئات التي تحتوي على بنية السلفانيلاميد منذ اكتشافها (بحسب أحد المصادر، أكثر من 5400 تركيبة بحلول عام 1945) ، ^{[ 20 ]} مما أدى إلى تركيبات محسّنة ذات فعالية أكبر وسمية أقل. ولا تزال أدوية السلفا تُستخدم على نطاق واسع لعلاج حالات مثل حب الشباب والتهابات المسالك البولية ، وتحظى الجزيئات التي تحتوي على وحدة السلفوناميد باهتمام متزايد نظرًا لامتلاكها خصائص مضادة للبكتيريا والفطريات والطفيليات ومضادة للأكسدة ومضادة للأورام. ^{[ 21 ]}

تُحضّر السلفوناميدات بتفاعل كلوريد السلفونيل مع الأمونيا أو الأمين. تُخلط بعض السلفوناميدات (مثل السلفاديازين أو السلفاميثوكسازول ) أحيانًا مع دواء تريميثوبريم ، الذي يعمل على تثبيط إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز . اعتبارًا من عام 2013تُعد أيرلندا أكبر مُصدِّر للسلفوناميدات على مستوى العالم، حيث تمثل حوالي 32% من إجمالي الصادرات. ^{[ 22 ]}

شخص مصاب بمتلازمة ستيفنز جونسون

الشرى التحسسي على الجلد الناجم عن المضادات الحيوية

قد تُسبب السلفوناميدات مجموعة متنوعة من الآثار الجانبية ، بما في ذلك اضطرابات المسالك البولية، واضطرابات الدم ، والبورفيريا ، وتفاعلات فرط الحساسية. عند استخدامها بجرعات كبيرة، قد تُسبب رد فعل تحسسي شديد. تُصنف أخطر هذه التفاعلات ضمن ردود الفعل الجلدية الضائرة الشديدة (SCARs)، وتشمل متلازمة ستيفنز جونسون ، وانحلال البشرة النخري السمي (المعروف أيضًا بمتلازمة لايل)، ومتلازمة فرط الحساسية الدوائية مع أعراض تحسسية ( DRESS ) ، وأحد ردود الفعل الأقل خطورة من ردود الفعل الجلدية الضائرة الشديدة، وهو البثور الطفحية المعممة الحادة . قد تُحفز بعض السلفوناميدات أيًا من هذه التفاعلات الجلدية الضائرة الشديدة. ^{[ 2 ]}

• سينثاز ثنائي هيدروبتيروات
• إكسير سلفانيلاميد
• هيلموث كلينسورج (1920–2001) طبيب ألماني
• حمض بارا أمينوبنزويك
• التسلسل الزمني للمضادات الحيوية

• قائمة السلفوناميدات
• تاريخ مكافحة مرض السل في كندا (العلاج الكيميائي)
• خطاب التقديم ، جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب ، 1939
• تاريخ الطب في الحرب العالمية الثانية
• "خمس معجزات طبية لأدوية السلفا" . العلوم الشعبية ، يونيو 1942، ص  73-78.
• تاريخ المضادات الحيوية