خلايا CAR T
خلايا تي ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية ( خلايا تي CAR ) - والمعروفة أيضًا باسم مستقبلات المناعة الخيمرية ، أو مستقبلات خلايا تي الخيمرية، أو مستقبلات خلايا تي الاصطناعية - هي بروتينات مستقبلة تم هندستها لمنح خلايا تي القدرة الجديدة على استهداف مستضد معين . وتُعتبر هذه المستقبلات خيمرية لأنها تجمع بين وظيفتي ربط المستضد وتنشيط خلايا تي في مستقبل واحد.
العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) هو علاج خلوي يستخدم خلايا تائية مُهندسة وراثيًا بمستقبلات CAR لعلاج السرطان. تُعدّل الخلايا التائية لتتعرف على الخلايا السرطانية وتدمرها. وتتمثل الطريقة التقليدية في استخلاص الخلايا التائية من المرضى، وتعديلها وراثيًا، ثم حقن الخلايا التائية المعدلة وراثيًا الناتجة في المرضى لمهاجمة أورامهم. [ 1 ]
يمكن استخلاص خلايا CAR T إما ذاتيًا من خلايا T الموجودة في دم المريض نفسه، أو من متبرع. بعد عزلها، تُعدّل هذه الخلايا وراثيًا للتعبير عن مستقبل CAR محدد، باستخدام ناقل مشتق من فيروس عدسي مُعدّل وراثيًا مثل فيروس نقص المناعة البشرية (انظر: الناقل الفيروسي العدسي في العلاج الجيني ). يُبرمج مستقبل CAR خلايا T لاستهداف مستضد موجود على سطح الخلية السرطانية. ولضمان السلامة، تُعدّل خلايا CAR T لتكون متخصصة في مستضد موجود على الخلية السرطانية دون الخلايا السليمة. [ 2 ]
بعد حقن الخلايا التائية المعدلة في المريض، تعمل كدواء حيوي ضد الخلايا السرطانية. [ 3 ] فعندما تتلامس مع المستضد المستهدف على سطح الخلية، ترتبط الخلايا التائية به وتنشط، ثم تبدأ بالتكاثر وتصبح سامة للخلايا . [ 4 ] تدمر الخلايا التائية المعدلة وراثيًا الخلايا السرطانية عبر آليات متعددة، تشمل تحفيز تكاثر الخلايا بشكل مكثف، وزيادة سميتها للخلايا الحية الأخرى (السمية الخلوية )، وتحفيز إفراز عوامل تؤثر على الخلايا الأخرى مثل السيتوكينات والإنترلوكينات وعوامل النمو. [ 5 ]
يمكن أن يحمل سطح خلايا CAR T نوعين من المستقبلات المساعدة ، وهما CD4 و CD8 . هذان النوعان من الخلايا، المسميان CD4+ وCD8+ على التوالي، لهما تأثيرات سامة مختلفة ومتفاعلة. ويبدو أن العلاجات التي تستخدم نسبة 1:1 من هذين النوعين من الخلايا توفر تأثيرات مضادة للأورام تآزرية . [ 6 ]
تاريخ
وُصفت أولى المستقبلات الكيميرية التي تحتوي على أجزاء من جسم مضاد ومستقبلات الخلايا التائية في عام 1987 من قِبل يوشيهيسا كوانا وآخرون [ 7 ] في جامعة فوجيتا الصحية وشركة كيوا هاكو كوجيو المحدودة في اليابان ، وبشكل مستقل في عام 1989 من قِبل جدعون غروس وزيليج إشهار [ 8 ] [ 9 ] في معهد وايزمان في إسرائيل . [ 10 ] وقد أُطلق عليها في الأصل اسم "الأجسام التائية"، حيث جمعت هذه الأساليب المبكرة بين قدرة الجسم المضاد على الارتباط بشكل خاص بأهداف متنوعة والمجالات الثابتة لبروتينات TCR-α أو TCR-β . [ 11 ]
في عام 1991، أظهر آرثر وايس في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، أن المستقبلات الكيميرية التي تحتوي على نطاق الإشارة داخل الخلوي لـ CD3ζ تُفعّل إشارات الخلايا التائية . [ 12 ] وقد حفّز هذا العمل إضافة نطاقات CD3ζ داخل الخلوية إلى المستقبلات الكيميرية ذات النطاقات خارج الخلوية الشبيهة بالأجسام المضادة، والتي عادةً ما تكون نطاقات متغيرة أحادية السلسلة (scFv)، بالإضافة إلى بروتينات مثل CD4 ، والتي أُطلق عليها لاحقًا اسم مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الأول (CARs). [ 13 ] [ 14 ]
استُخدم جيل أول من مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR) يحتوي على نطاق خارج خلوي لـ CD4 ونطاق داخل خلوي لـ CD3ζ في أول تجربة سريرية للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية، أجرتها شركة التكنولوجيا الحيوية " سيل جينيسيس" في منتصف التسعينيات، مما سمح للخلايا التائية المنقولة بالتبني باستهداف الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، على الرغم من فشلها في إظهار أي تحسن سريري. [ 13 ] كما لم تُظهر تجارب سريرية مبكرة مماثلة للخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية في الأورام الصلبة في التسعينيات، باستخدام مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الأول التي تستهدف مستضدات الورم الصلب مثل MUC1، استمرارًا طويل الأمد للخلايا التائية المنقولة أو نتائج إيجابية ملحوظة. [ 15 ]
في أوائل العقد الأول من الألفية الثانية، أُضيفت نطاقات تحفيزية مشتركة، مثل CD28 أو 4-1BB، إلى النطاق الخلوي الداخلي CD3ζ في الجيل الأول من مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR). وقد أظهرت هذه التركيبات، التي تُعرف باسم مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الثاني، استمرارية أكبر وتحسنًا في القضاء على الورم في النماذج ما قبل السريرية. [ 16 ] وأظهرت التجارب السريرية التي أُجريت في أوائل العقد الثاني من الألفية الثانية، باستخدام مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الثاني التي تستهدف CD19 ، وهو بروتين تُعبر عنه الخلايا البائية الطبيعية وكذلك سرطانات الدم والأورام اللمفاوية للخلايا البائية ، من قِبل باحثين في المعهد الوطني للسرطان وجامعة بنسلفانيا ومركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان، الفعالية السريرية لعلاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T)، وأسفرت عن حالات شفاء تام لدى العديد من المرضى الذين خضعوا لعلاجات مكثفة سابقة. [ 15 ] أدت هذه التجارب في نهاية المطاف إلى حصول الولايات المتحدة على أول موافقتين من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على خلايا CAR T في عام 2017، وهما موافقة تيساجينليكلوسيل (كيمريا)، الذي سوّقته شركة نوفارتس في الأصل لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (B-ALL)، وموافقة أكسيكابتاجين سيلولوسيل (يسكارتا)، الذي سوّقته شركة كايت فارما في الأصل لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL). [ 15 ] اعتبارًا من عام 2022تمت الموافقة على ستة علاجات CAR T من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. [ 17 ]
إنتاج
تتمثل الخطوة الأولى في إنتاج خلايا CAR T في عزل خلايا T من دم الإنسان. ويمكن تصنيع خلايا CAR T إما من دم المريض نفسه، وهو ما يُعرف بالعلاج الذاتي ، أو من دم متبرع سليم، وهو ما يُعرف بالعلاج الخيفي . وتكون عملية التصنيع واحدة في الحالتين، ويكمن الاختلاف فقط في اختيار المتبرع بالدم في البداية.
أولًا، تُعزل الكريات البيضاء باستخدام جهاز فصل خلايا الدم في عملية تُعرف باسم فصل الكريات البيضاء . ثم تُفصل الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs) وتُجمع. [ 18 ] [ 19 ] بعد ذلك، تُنقل نواتج فصل الكريات البيضاء إلى مركز معالجة الخلايا. في هذا المركز، تُحفز خلايا تائية محددة لتتكاثر وتنتشر بأعداد كبيرة. ولتحفيز هذا التكاثر، تُعالج الخلايا التائية عادةً بالسيتوكين إنترلوكين 2 (IL-2) والأجسام المضادة لـ CD3 . [ 20 ] كما تُستخدم الأجسام المضادة لـ CD3/CD28 في بعض البروتوكولات. [ 19 ]
تُنقى الخلايا التائية المُوسّعة، ثم تُنقل إليها جينات ترميز مستقبلات المستضدات الخيمرية المُهندسة (CAR) عبر ناقل فيروسي قهقري ، عادةً ما يكون ناقلًا فيروسيًا قهقريًا غاما (RV) أو ناقلًا فيروسيًا بطيئًا (LV). [ 19 ] تُعد هذه النواقل آمنة للغاية في الوقت الحاضر نظرًا للحذف الجزئي لمنطقة U3. [ 21 ] وقد استُخدمت مؤخرًا أداة تحرير الجينات الجديدة CRISPR/Cas9 بدلًا من النواقل الفيروسية القهقرية لدمج جين CAR في مواقع محددة في الجينوم. [ 22 ] تعتمد كفاءة إنتاج الخلايا التائية CAR على استخدام أنظمة مفتوحة أو أنظمة مغلقة مؤتمتة، وعلى نوع المعالجة، مثل المعالجة منخفضة القص أو الفصل المغناطيسي المكثف. [ 23 ] [ 24 ]
يخضع المريض للعلاج الكيميائي المُثبِّط للخلايا اللمفاوية قبل إدخال خلايا CAR T المُهندسة. [ 4 ] يؤدي انخفاض عدد الكريات البيضاء في دم المريض إلى زيادة إنتاج السيتوكينات وتقليل التنافس على الموارد، مما يُساعد على تعزيز تكاثر خلايا CAR T المُهندسة. [ 25 ]
توصيل
التطبيقات السريرية
اعتبارًا من مارس 2019 كان هناك حوالي 364 تجربة سريرية جارية على مستوى العالم تستخدم خلايا CAR T. [ 26 ] تستهدف غالبية هذه التجارب سرطانات الدم: إذ تمثل علاجات CAR T أكثر من نصف جميع التجارب الخاصة بالأورام الدموية الخبيثة. [ 26 ] ولا يزال CD19 المستضد الأكثر شيوعًا كهدف علاجي، [ 27 ] يليه BCMA (الذي يُعبر عنه عادةً في الورم النخاعي المتعدد ). [ 26 ] [ 28 ] في عام 2016، بدأت الدراسات في استكشاف جدوى مستضدات أخرى، مثل CD20. [ 29 ] أما التجارب الخاصة بالأورام الصلبة، فهي أقل اعتمادًا على CAR T، حيث تشمل حوالي نصف التجارب القائمة على العلاج الخلوي منصات أخرى مثل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) . [ 26 ]
سرطان
تُعدّل الخلايا التائية وراثيًا للتعبير عن مستقبلات مستضدات خيمرية موجهة تحديدًا نحو المستضدات الموجودة على خلايا ورم المريض، ثم تُحقن في جسم المريض حيث تهاجم الخلايا السرطانية وتقضي عليها. [ 30 ] يُعدّ نقل الخلايا التائية المُعبِّرة عن مستقبلات المستضدات الخيمرية علاجًا واعدًا للسرطان، لأن الخلايا التائية المُعدَّلة بهذه المستقبلات يُمكن هندستها لاستهداف أي مستضد مرتبط بالورم . [ 31 ] [ 32 ]
ركزت الأبحاث المبكرة على الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) على سرطانات الدم . تستخدم العلاجات الأولى المعتمدة مستقبلات CAR تستهدف المستضد CD19 ، الموجود في السرطانات المشتقة من الخلايا البائية، مثل ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL). [ 33 ] [ 34 ] وتُبذل جهودٌ أيضًا لتطوير مستقبلات CAR تستهدف العديد من مستضدات سرطان الدم الأخرى، بما في ذلك CD30 في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين المقاوم للعلاج ؛ وCD33 و CD123 و FLT3 في ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)؛ و BCMA في الورم النخاعي المتعدد . [ 35 ] وباستثناء CD19، حققت مستقبلات CAR التي تستهدف مستضد نضوج الخلايا البائية (BCMA) في الورم النخاعي المتعدد أكبر قدر من النجاح السريري حتى الآن. [ 36 ] وقد نُشرت التقارير الأولية عن مستقبلات CAR التي تستهدف BCMA من قِبل روبرت كاربنتر وجيمس كوشندرفر وآخرين. [ 37 ] [ 38 ] خضعت خلايا CAR T المضادة لـ BCMA للاختبار في العديد من التجارب السريرية، وحصلت منتجات خلايا CAR T المضادة لـ BCMA على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]
أُفيد بأن خلايا CAR T (CARv3-TEAM-E) فعالة في علاج الورم الأرومي الدبقي . في تجربة صغيرة، أظهرت حقنة واحدة تراجعًا سريعًا للورم في غضون أيام. [ 42 ]
تُشكل الأورام الصلبة هدفًا علاجيًا أكثر صعوبة. [ 43 ] وقد كان تحديد المستضدات الفعالة تحديًا كبيرًا، إذ يجب أن تكون هذه المستضدات عالية التعبير على غالبية الخلايا السرطانية، ولكنها غائبة إلى حد كبير على الأنسجة الطبيعية. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 32 ] كما أن خلايا CAR T لا تنتقل بكفاءة إلى مركز كتل الأورام الصلبة، وتُثبط البيئة الدقيقة للورم المعادية نشاط الخلايا التائية. [ 35 ]
أمراض المناعة الذاتية
يمكن استخدام العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) لاستهداف أمراض المناعة الذاتية عن طريق القضاء على مجموعات الخلايا البائية الذاكرة ذاتية التفاعل. ومن الأمثلة الكلاسيكية على ذلك استهداف CD19 للقضاء على جميع الخلايا البائية في مرض الذئبة الحمراء . [ 47 ] وقد دُرست هذه التقنية كعلاج لالتهاب القولون التقرحي والتهاب المفاصل الروماتويدي . كما بدأت التجارب السريرية لعلاج التصلب الجهازي والتهاب العضلات والتهاب المفاصل الروماتويدي. [ 48 ] ويحاول الباحثون استهداف جزيئات أخرى لتجنب إلحاق الضرر بالخلايا السليمة. [ 49 ] [ 50 ]
ثمة طريقة ألطف تتضمن تعديل نوع آخر من الخلايا التائية، وهي الخلايا التائية التنظيمية (Treg)، المسؤولة عن تحمل المستضدات. [ 51 ] يمكن لخلايا CAR Treg أن تمنح تحملًا لمستضد معين، وهو ما يمكن استخدامه في زراعة الأعضاء أو الأمراض الروماتيزمية مثل الذئبة . [ 52 ] [ 49 ]
العلاجات المعتمدة
أمان
تُسبب خلايا CAR T آثارًا جانبية خطيرة عند إدخالها إلى الجسم، بما في ذلك متلازمة إطلاق السيتوكينات والتسمم العصبي . [ 4 ] [ 79 ] ولأنها علاج حديث نسبيًا، فإن البيانات المتوفرة حول آثارها طويلة الأمد قليلة. ولا تزال هناك مخاوف بشأن بقاء المرضى على قيد الحياة على المدى الطويل، بالإضافة إلى مضاعفات الحمل لدى المريضات اللاتي يتلقين علاجًا بخلايا CAR T. [ 80 ] وقد يكون التأق أحد الآثار الجانبية، إذ تُصنع خلايا CAR باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة غريب ، مما يُثير استجابة مناعية. [ 81 ]
يحدث التعرف على الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) على الأنسجة السليمة غير المسببة للمرض عندما تتعرف هذه الخلايا على المستضد الصحيح، ولكن هذا المستضد موجود على أنسجة سليمة غير ممرضة. يؤدي هذا إلى مهاجمة خلايا CAR T للأنسجة غير الورمية، مثل الخلايا البائية السليمة التي تُعبر عن CD19، مما يُسبب نقصًا في عدد الخلايا البائية . قد تختلف شدة هذا التأثير الجانبي، ولكن اجتماع عوامل مثل كبت المناعة السابق، والعلاج الكيميائي المُستنفد للخلايا اللمفاوية، والتأثيرات المُستهدفة التي تُسبب نقص غاما غلوبولين الدم ونقص الخلايا لفترات طويلة، يُعرّض المرضى لخطر متزايد للإصابة بعدوى خطيرة. [ 20 ] [ 82 ] في الواقع، أظهرت مجموعة الدكتور ماركو رويلا وآخرون أن استراتيجيات استنفاد الخلايا اللمفاوية الأقل كثافة، مثل استخدام بينداموستين، قد تُقلل من السمية المرتبطة بعلاج CAR T، مثل السمية العصبية، ونقص الخلايا، والحمى المصاحبة لقلة العدلات. يُوصى بإجراء تقييم شامل للأسنان وعلاجها قبل العلاج بخلايا CAR T لتقليل خطر الإصابة بعدوى الفم والجهازية خلال مرحلة قلة العدلات . [ 83 ]
هناك أيضًا احتمال ضئيل، وهو أن تتحول خلايا CAR T المُهندسة نفسها إلى خلايا سرطانية من خلال الطفرات الإدخالية ، نتيجةً لإدخال الناقل الفيروسي لجين CAR في جين كابت للورم أو جين ورمي في جينوم الخلية التائية المضيفة. تحمل بعض النواقل الفيروسية القهقرية (RV) خطرًا أقل من النواقل الفيروسية البطيئة (LV). مع ذلك، يمتلك كلاهما القدرة على التسبب بالسرطان. وقد أُجري تحليل التسلسل الجينومي لمواقع إدخال CAR في الخلايا التائية لفهم وظيفة خلايا CAR T واستمراريتها في الجسم الحي بشكل أفضل . [ 44 ]
متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS)
تُعدّ متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS) أكثر المشاكل شيوعًا بعد العلاج بخلايا CAR T، وهي حالة يتم فيها تنشيط الجهاز المناعي وإطلاق كمية متزايدة من السيتوكينات الالتهابية. تتشابه الأعراض السريرية لهذه المتلازمة مع أعراض الإنتان ، حيث تشمل ارتفاعًا في درجة الحرارة، وإرهاقًا، وآلامًا عضلية ، وغثيانًا، وتسربًا شعيريًا، وتسرعًا في ضربات القلب، واضطرابات قلبية أخرى، وفشلًا كبديًا، واختلالًا في وظائف الكلى. [ 84 ] تحدث متلازمة إطلاق السيتوكينات لدى جميع المرضى تقريبًا الذين يتلقون علاج خلايا CAR T؛ في الواقع، يُعدّ وجودها مؤشرًا تشخيصيًا يدل على أن خلايا CAR T تعمل كما هو مُصمم لها للقضاء على الخلايا السرطانية. [ 80 ] لا ترتبط شدة متلازمة إطلاق السيتوكينات بزيادة الاستجابة للعلاج، بل بزيادة عبء المرض. [ 80 ] يمكن السيطرة على متلازمة إطلاق السيتوكينات الشديدة باستخدام مثبطات المناعة مثل الكورتيكوستيرويدات ، وتوسيليزوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد للإنترلوكين-6 . [ 85 ] أظهرت دراسات متعددة [ 86 ] [ 87 ] أن التدخل المبكر باستخدام توكليزوماب يقلل من وتيرة متلازمة إطلاق السيتوكينات الشديدة دون التأثير على فعالية العلاج. [ 88 ] وتعتمد استراتيجية جديدة تهدف إلى تخفيف متلازمة إطلاق السيتوكينات على التعبير المتزامن عن مستقبل اصطناعي غير مُفعِّل لإنترلوكين-6 على سطح خلايا CAR T. يعمل هذا التركيب على تحييد إنترلوكين-6 المُشتق من البلاعم عن طريق عزله، مما يقلل من شدة متلازمة إطلاق السيتوكينات دون التأثير على قدرة خلايا CAR T نفسها على مكافحة الأورام.
السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفعالة (ICANS)
غالباً ما يرتبط العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثياً (CAR T-cell) بالسمية العصبية. [ 89 ] ولا تزال الآلية الكامنة وراء ذلك غير مفهومة تماماً، وقد تكون مرتبطة بمتلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS) أو لا. تشمل الأعراض السريرية الهذيان، وفقدان جزئي للقدرة على الكلام بوضوح مع القدرة على فهم اللغة ( الحبسة التعبيرية )، وانخفاض مستوى اليقظة ( التبلد الذهني )، والنوبات. [ 80 ] وقد سُجلت وفيات نتيجة السمية العصبية خلال بعض التجارب السريرية. ويُعد الوذمة الدماغية السبب الرئيسي للوفاة الناجمة عن السمية العصبية. في دراسة أجرتها شركة جونو ثيرابيوتكس، توفي خمسة مرضى مشاركين في التجربة نتيجة الوذمة الدماغية. تلقى اثنان من المرضى علاجاً بالسيكلوفوسفاميد فقط، بينما تلقى الثلاثة الباقون علاجاً بمزيج من السيكلوفوسفاميد والفلودارابين . [ 90 ] في تجربة سريرية أخرى برعاية مركز فريد هاتشينسون لأبحاث السرطان ، تم الإبلاغ عن حالة واحدة من السمية العصبية غير القابلة للعلاج والمميتة بعد 122 يومًا من إعطاء خلايا CAR T. [ 91 ]
لوحظ اضطراب الحركة ناقص الحركة (الشلل الرعاشي، أو الأحداث الضائرة الناجمة عن العلاج الحركي والعصبي المعرفي) مع علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا بمستقبلات المستضد الخيمرية (CAR) لمرضى الورم النخاعي المتعدد. [ 92 ]
المزايا/الفوائد
تتمتع الخلايا السرطانية بالقدرة على تطوير آليات جديدة للتهرب من الجهاز المناعي بعد استجابته الأولية. تشمل بعض هذه الآليات تثبيط التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)، وإفراز عوامل مثبطة للمناعة، أو تغيير التعبير عن المستضدات، مما يحد من قدرة الخلايا التائية التقليدية على التعرف عليها وقتلها. تتغلب الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR) على هذا القيد من خلال التعرف على مستضدات الورم مباشرةً عبر مستقبلاتها المُهندسة، وبالتالي تتجاوز الحاجة إلى عرضها بواسطة معقد التوافق النسيجي الرئيسي. [ 93 ]
بالإضافة إلى ذلك، يوفر العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا المزايا التالية: معدلات استجابة أعلى في حالات السرطان المقاومة للعلاج، وفترة هدوء أطول لأنها تبقى في الجسم لسنوات، وهي نهج علاجي أكثر تخصيصًا لأنها تستخدم الخلايا التائية الخاصة بالجسم.
بنية مستقبلات المستضدات الخيمرية
تجمع مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs) العديد من جوانب تنشيط الخلايا التائية الطبيعية في بروتين واحد. فهي تربط نطاق التعرف على المستضد خارج الخلية بنطاق الإشارة داخل الخلية، مما ينشط الخلية التائية عند ارتباط المستضد بها. تتكون مستقبلات المستضدات الخيمرية من أربعة مناطق: نطاق التعرف على المستضد، ومنطقة مفصلية خارج الخلية، ونطاق عبر الغشاء ، ونطاق إشارة الخلية التائية داخل الخلية. [ 94 ] [ 95 ]
مجال التعرف على المستضد
يُعرَض نطاق التعرف على المستضد لسطح الخلية الخارجي، في الجزء الخارجي من المستقبل. ويتفاعل هذا النطاق مع الجزيئات المستهدفة المحتملة، وهو المسؤول عن توجيه خلية CAR T إلى أي خلية تُعبِّر عن جزيء مطابق. [ 96 ]
يُشتق نطاق التعرف على المستضد عادةً من المناطق المتغيرة للأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، المرتبطة معًا لتكوين جزء متغير أحادي السلسلة (scFv). [ 95 ] يُعد scFv بروتينًا هجينًا يتكون من السلسلتين الخفيفة (VL) والثقيلة (VH) للغلوبولينات المناعية ، والمتصلتين بببتيد رابط قصير. [ 97 ] تُختار منطقتا VL وVH مسبقًا لقدرتهما على الارتباط بالمستضد المستهدف (مثل CD19). يتكون الرابط بين السلسلتين من بقايا محبة للماء، مع وجود امتدادات من الجليسين والسيرين لزيادة المرونة ، بالإضافة إلى امتدادات من الغلوتامات والليسين لزيادة الذوبان. [ 98 ] تم هندسة وتطوير الأجسام المضادة أحادية النطاق (مثل VH و VHH و VNAR ) كنطاقات للتعرف على المستضد في شكل مستقبلات المستضد الخيمرية ( CAR ) نظرًا لكفاءتها العالية في نقل الجينات في الخلايا التائية. [ 99 ] [ 44 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]
إضافةً إلى أجزاء الأجسام المضادة، استُخدمت أيضًا مناهج غير قائمة على الأجسام المضادة لتوجيه خصوصية مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR)، وذلك بالاستفادة عادةً من أزواج الربيطة/المستقبل التي ترتبط ببعضها البعض بشكل طبيعي. [ 94 ] وقد استُخدمت السيتوكينات، ومستقبلات المناعة الفطرية، ومستقبلات عامل نخر الورم (TNF)، وعوامل النمو، والبروتينات البنيوية بنجاح كمجالات للتعرف على مستضدات مستقبلات المستضدات الخيمرية. [ 94 ]
منطقة المفصلة
المفصل، أو ما يُسمى أيضًا بالفاصل، هو نطاق بنيوي صغير يقع بين منطقة التعرف على المستضد والغشاء الخارجي للخلية. يُعزز المفصل المثالي مرونة رأس مستقبل scFv، مما يُقلل القيود المكانية بين مستقبل CAR ومستضده المستهدف. وهذا بدوره يُعزز ارتباط المستضد وتكوين المشابك العصبية بين خلايا CAR T والخلايا المستهدفة. [ 103 ] غالبًا ما تُبنى تسلسلات المفصل على مناطق قريبة من الغشاء من جزيئات مناعية أخرى، بما في ذلك IgG و CD8 و CD28 . [ 94 ] [ 104 ] [ 100 ] [ 101 ]
نطاق عبر الغشاء
يُعدّ النطاق العابر للغشاء مكونًا بنيويًا، يتألف من حلزون ألفا كاره للماء يمتد عبر غشاء الخلية. وهو يُثبّت مستقبل CAR على غشاء البلازما، رابطًا بين منطقة المفصل خارج الخلوية ومنطقة التعرف على المستضد ومنطقة الإشارة داخل الخلوية. [ 94 ] يُعدّ هذا النطاق ضروريًا لاستقرار المستقبل ككل. عمومًا، يُستخدم النطاق العابر للغشاء من أقرب جزء من النطاق الداخلي إلى الغشاء، ولكن النطاقات العابرة للغشاء المختلفة تُؤدي إلى استقرار مختلف للمستقبل. من المعروف أن النطاق العابر للغشاء لمستقبل CD28 يُؤدي إلى مستقبل مستقر وعالي التعبير. [ 101 ]
لا يُنصح باستخدام نطاق الغشاء العابر لـ CD3-zeta، لأنه قد يؤدي إلى دمج مستقبلات الخلايا التائية الاصطناعية في مستقبلات الخلايا التائية الأصلية. [ 105 ]
نطاق إشارات الخلايا التائية داخل الخلايا
يقع نطاق الإشارة الخلوية داخل الخلية التائية في النطاق الداخلي للمستقبل، داخل الخلية. [ 94 ] بعد ارتباط المستضد بنطاق التعرف على المستضد الخارجي، تتجمع مستقبلات CAR معًا وتنقل إشارة تنشيط. ثم يُبقي الطرف السيتوبلازمي الداخلي للمستقبل الإشارة مستمرة داخل الخلية التائية. [ 97 ]
يعتمد التنشيط الطبيعي للخلايا التائية على فسفرة وحدات التنشيط المعتمدة على التيروزين في مستقبلات المناعة (ITAMs) الموجودة في النطاق السيتوبلازمي لـ CD3ζ . لمحاكاة هذه العملية، يُستخدم النطاق السيتوبلازمي لـ CD3ζ عادةً كمكون رئيسي للنطاق الداخلي لمستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR). كما جُرِّبت نطاقات أخرى تحتوي على ITAMs، لكنها لم تكن بنفس الفعالية. [ 95 ]
تحتاج الخلايا التائية أيضًا إلى جزيئات محفزة مشتركة بالإضافة إلى إشارات CD3ζ للبقاء بعد التنشيط. ولهذا السبب، تتضمن النطاقات الداخلية لمستقبلات CAR عادةً نطاقًا واحدًا أو أكثر من النطاقات الهجينة من البروتينات المحفزة المشتركة. [ 3 ] وقد تم اختبار نطاقات الإشارات من مجموعة واسعة من الجزيئات المحفزة المشتركة بنجاح، بما في ذلك CD28 و CD27 و CD134 (OX40) و CD137 (4-1BB) . [ 94 ]
يحدد نطاق الإشارة داخل الخلايا، وبالتالي بنية CAR، المستخدمة توليد خلية CAR T: [ 4 ]
- مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الأول : تحتوي هذه المستقبلات على سلسلة CD3ζ فقط من مستقبلات الخلايا التائية الأصلية، [ 4 ] مما يؤدي إلى تنشيط غير كامل للخلايا التائية، وإنتاج منخفض للسيتوكينات، وضعف في الفعالية المضادة للأورام. [ 107 ] علاوة على ذلك، فإنها تحفز الخلايا التائية على الدخول في حالة من الخمول، أي حالة عدم فعالية الخلايا اللمفاوية عند تحفيزها بالمستضد. [ 107 ] [ 108 ]
- مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيلين الثاني والثالث : لتحسين فعالية خلايا CAR-T، تم تطوير مستقبلات CAR من الجيلين الثاني والثالث، والتي تتضمن نطاقًا واحدًا أو نطاقين من نطاقات الإشارة المحفزة المساعدة على التوالي. في هذه التركيبات، توفر سلسلة CD3ζ من مستقبلات الخلايا التائية (TCR) إشارة التنشيط الأولى للخلايا التائية، بينما توفر نطاقات الإشارة المحفزة المساعدة إشارة التنشيط الثانية، وكلاهما ضروري لتنشيط خلايا CAR-T بنجاح. [ 109 ] وقد مكّن دمج نطاقات الإشارة المحفزة المساعدة من تحقيق تكاثر وتوسع طويل الأمد للخلايا التائية، ومنع موت الخلايا المبرمج الناجم عن التنشيط (AICD) وفقدان الاستجابة المناعية، وبالتالي تحسين استمراريتها في الجسم الحي . [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] ومن أكثر نطاقات الإشارة المحفزة المساعدة شيوعًا CD28، [ 113 ] الذي ينتمي إلى عائلة B7، وCD137 (4-1BB) [ 114 ] من عائلة TNFR، والتي تنقل الإشارات اللاحقة عبر مسارات إشارة مختلفة. نتيجةً لذلك، تُظهر مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs) القائمة على CD28 و4-1BB حركية إشارات مختلفة فيما يتعلق بتنشيط الخلايا التائية. تُعزز مستقبلات CD28-CARs تكاثرًا سريعًا وقويًا للخلايا التائية، ولكنها تُقلل من بقاء الخلايا التائية الفعالة، بينما ترتبط مستقبلات 4-1BB-CARs باستمرار طويل الأمد وانخفاض استنزاف الخلايا التائية. [ 110 ] [ 115 ] تُظهر البيانات ما قبل السريرية أن مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الثالث تُظهر وظائف فعالة مُحسّنة واستمرارًا أفضل في الجسم الحي مقارنةً بمستقبلات الجيل الثاني. [ 4 ]
- مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الرابع : تعتمد مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الرابع على بنية مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الثاني، ولكنها تحتوي بالإضافة إلى ذلك على نطاق مُعبِّر عن السيتوكينات. تُعرف الخلايا التائية المُعدَّلة وراثيًا بمستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الرابع أيضًا باسم الخلايا التائية المُعاد توجيهها للقتل الشامل بوساطة السيتوكينات (TRUCKs) . عندما تتعرف خلايا CAR-T من الجيل الرابع على الخلايا السرطانية المستهدفة، فإنها تُطلق سيتوكينات مُحفِّزة للالتهاب (مثل IL-12 وIL-15 وIL-18) بهدف تحسين وظيفة خلايا CAR-T و/أو تعديل البيئة الدقيقة للورم (TME). [ 116 ] على سبيل المثال، يُحفِّز IL-12 تكاثر خلايا CAR-T واستمرارها، وفي الوقت نفسه يُحفِّز قتلًا أكثر فعالية عن طريق استقطاب خلايا مناعية أخرى وتعديل البيئة الدقيقة للورم. [ 116 ]
بحث
التعرف على المستضد
على الرغم من أن معدلات الهدأة السريرية الأولية بعد العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) تصل إلى 90% لدى جميع المرضى، [ 117 ] فإن معدلات البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل أقل بكثير. والسبب عادةً هو ظهور خلايا سرطان الدم التي لا تُظهر CD19، وبالتالي تفلت من التعرف عليها بواسطة الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CD19-CAR T)، وهي ظاهرة تُعرف باسم الهروب من المستضد . [ 35 ] وقد أظهرت الدراسات ما قبل السريرية التي تُطوّر خلايا CAR T ذات الاستهداف المزدوج لـ CD19 وCD22 أو CD19 وCD20 نتائج واعدة، ولا تزال التجارب جارية لدراسة الاستهداف ثنائي الخصوصية لتجاوز انخفاض تنظيم CD19. [ 35 ]
في عام 2018، طُوِّرَ إصدارٌ من مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR) يُعرف باسم SUPRA CAR، أي "المُجزَّأ، الشامل، والقابل للبرمجة". [ 118 ] ويمكن استخدام آليات متعددة لتنظيم نشاط SUPRA CAR بدقة، مما يحدّ من فرط التنشيط. وعلى عكس تصميم CAR التقليدي، يسمح SUPRA CAR باستهداف مستضدات متعددة دون الحاجة إلى تعديل جيني إضافي للخلايا المناعية. [ 119 ]
في عام 2026، استهدف علاج CART4-34 مستقبلات الخلايا البائية الحاملة لجين IGHV4-34 ، الذي يُعتقد أنه يشارك في الاستجابة المناعية ويظهر بمستويات عالية في الخلايا السرطانية. في نماذج الفئران، كان علاج CART4-34 فعالاً بنفس فعالية علاج CD19 CAR-T في تدمير الخلايا السرطانية في سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة للخلايا البائية الكبيرة . يُعد جين IGHV4-34 نادرًا في الخلايا السليمة. لا يستهدف هذا العلاج CD19، مما يقلل أو يُزيل تأثيرات الجهاز المناعي. [ 120 ]
يمكن علاج الأورام غير المتجانسة من الناحية المستضدية عن طريق إعطاء مزيج من المحولات النوعية للمستضد المطلوب. [ 121 ] [ 122 ]
وظيفة CAR T
تُضيف مستقبلات المستضدات الخيمرية من الجيل الرابع (المعروفة أيضًا باسم TRUCKs أو مستقبلات المستضدات الخيمرية المدرعة) عوامل إضافية تُعزز تكاثر الخلايا التائية، واستمراريتها، ونشاطها المضاد للأورام. وقد تشمل هذه العوامل السيتوكينات، مثل IL-2 و IL-5 و IL-12 ، بالإضافة إلى الروابط المحفزة المساعدة. [ 123 ] [ 124 ]
آليات التحكم
يُتيح إضافة آلية تحكم اصطناعية إلى الخلايا التائية المُهندسة للأطباء التحكم بدقة في بقاء هذه الخلايا أو نشاطها في جسم المريض، بهدف تقليل الآثار الجانبية السامة. [ 125 ] وتتمثل تقنيات التحكم الرئيسية في تحفيز موت الخلايا التائية أو الحد من تنشيطها، وغالبًا ما تُنظم هذه الخلايا عبر دواء منفصل يُمكن إعطاؤه أو إيقافه حسب الحاجة. [ 126 ] [ 127 ]
- جينات الانتحار
- تُصمَّم الخلايا التائية المعدلة وراثيًا لتضمين جين واحد أو أكثر قادر على تحفيز موت الخلايا المبرمج عند تنشيطه بواسطة جزيء خارج خلوي. يُعدّ كلٌّ من كيناز ثيميدين فيروس الهربس البسيط (HSV-TK) والكاسبيز 9 المُحفَّز (iCasp9) نوعين من جينات الانتحار التي دُمجت في خلايا CAR T. [ 125 ] [ 128 ] [ 129 ] في نظام iCasp9، يتكون مُركَّب جين الانتحار من عنصرين: بروتين مُتحوِّر يرتبط بـ FK506 ويتمتع بخصوصية عالية تجاه جزيء ريميدوسيد/AP1903 الصغير، وجين يُشفِّر كاسبيز 9 بشري محذوف منه النطاق الأولي. يؤدي إعطاء المريض جرعة من ريميدوسيد إلى تنشيط نظام الانتحار، مما يُفضي إلى موت سريع للخلايا التائية المعدلة وراثيًا. على الرغم من أن كلا النظامين HSV-TK وiCasp9 يُظهران وظيفة ملحوظة كآلية أمان في التجارب السريرية، إلا أن بعض العيوب تُحدِّد من استخدامهما. إن إنزيم HSV-TK مشتق من الفيروس وقد يكون مُحفزًا للمناعة لدى البشر. [ 125 ] [ 130 ] كما أنه من غير الواضح حاليًا ما إذا كانت استراتيجيات الجينات الانتحارية ستعمل بسرعة كافية في جميع الحالات لوقف السمية الخلوية الخطيرة خارج الورم. [ 131 ] [ 132 ]
- مستقبلات المستضد المزدوج
- تُصمَّم خلايا CAR T هندسيًا للتعبير عن مستقبلين لمستضدات مرتبطة بالورم في الوقت نفسه، مما يقلل من احتمالية مهاجمة الخلايا التائية للخلايا غير السرطانية. وقد أُفيد بأن خلايا CAR T ذات المستقبلين للمستضدات تُسبب آثارًا جانبية أقل حدة. [ 133 ] وأظهرت دراسة أجريت على الفئران أن خلايا CAR T ذات المستقبلين للمستضدات قضت بفعالية على سرطان البروستاتا وحققت بقاءً كاملاً على المدى الطويل. [ 134 ]
- مفتاح التشغيل ومفتاح الإيقاف
- في هذا النظام، لا تستطيع خلايا CAR T العمل إلا بوجود كلٍ من مستضد الورم وجزيء خارجي حميد. ولتحقيق ذلك، يُقسّم مستقبل المستضد الخيمري المُهندس في خلية CAR T إلى بروتينين منفصلين يجب أن يجتمعا معًا لكي تعمل الخلية. يحتوي بروتين المستقبل الأول عادةً على نطاق ارتباط المستضد خارج الخلية، بينما يحتوي البروتين الثاني على عناصر الإشارة اللاحقة وجزيئات التحفيز المشترك (مثل CD3ζ و4-1BB). في وجود جزيء خارجي (مثل نظير الراباميسين)، يتحد بروتينا الارتباط والإشارة معًا، مما يسمح لخلايا CAR T بمهاجمة الورم. [ 135 ] وقد استُخدم الشكل المبتور من مستقبل عامل نمو البشرة البشري (hEGFRt) كمفتاح إيقاف لخلايا CAR T باستخدام سيتوكسيماب . [ 44 ] [ 46 ] [ 100 ]
- الجزيئات ثنائية التخصص كمفاتيح
- تستهدف الجزيئات ثنائية التخصص كلاً من مستضد مرتبط بالورم وجزيء CD3 على سطح الخلايا التائية. وهذا يضمن عدم تنشيط الخلايا التائية إلا إذا كانت على مقربة شديدة من خلية ورمية. [ 136 ] يُظهر الجزيء ثنائي التخصص المضاد لـ CD20/CD3 خصوصية عالية تجاه كل من الخلايا البائية الخبيثة والخلايا السرطانية في الفئران. [ 137 ] يُعد FITC جزيئًا ثنائي الوظيفة آخر يُستخدم في هذه الاستراتيجية. إذ يُمكن لـ FITC إعادة توجيه وتنظيم نشاط خلايا CAR T النوعية لـ FITC نحو الخلايا الورمية التي تحتوي على مستقبلات حمض الفوليك. [ 138 ]
تصنيع
نظراً للتكاليف الباهظة، [ 139 ] يبحث الباحثون عن طرق أقل تكلفة لتعديل الخلايا. يُغني التصنيع الموضعي عن الخطوات المكلفة. تشمل أنظمة التوصيل نواقل فيروسية بطيئة التهرب من الجهاز المناعي وجزيئات نانوية دهنية موجهة . [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]
ثمة نهج آخر يستغل المواد ذات التأثيرات البيولوجية . [ 144 ]
يُعد تقصير أو إلغاء خطوات التفعيل والتوسع استراتيجية أخرى لخفض التكاليف. [ 145 ]
مجالات التنشيط البديلة
ركزت التطورات الحديثة في علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T-cell) على نطاقات تنشيط بديلة لتعزيز الفعالية والتغلب على مقاومة الأورام الصلبة. على سبيل المثال، يمكن دمج مكونات إشارات مستقبل تول-4 (TLR4) [ 146 ] [ 147 ] [ 148 ] في تركيبات CAR لتنظيم إنتاج السيتوكينات وتعزيز تنشيط الخلايا التائية وتكاثرها، مما يؤدي إلى زيادة توسع خلايا CAR T واستمراريتها. وبالمثل، يمكن دمج كيناز FYN [ 149 ] ، وهو أحد كينازات عائلة Src المشاركة في إشارات مستقبلات الخلايا التائية، لتحسين سلسلة الإشارات داخل خلايا CAR T، مما يؤدي إلى استهداف أفضل للخلايا السرطانية والقضاء عليها. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت مستقبلات المستضدات الخيمرية القائمة على مستقبلات الكير (KIR-CAR) [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] ، والتي تستخدم النطاقات عبر الغشائية والداخلية لمستقبل التنشيط KIR2DS2 مع مُحَوِّل الإشارة DAP-12، تحسنًا في تكاثر الخلايا التائية ونشاطها المضاد للأورام. تُسلط هذه الاستراتيجيات، بما في ذلك استخدام جزيئات التحفيز المشترك غير التقليدية مثل MyD88 / CD40 [ 154 ] [ 155 ] ، الضوء على المناهج المبتكرة المُتَّبعة لتحسين علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T-cell) من أجل علاجات أكثر فعالية للسرطان.
الاقتصاد
تعرضت تكلفة علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) لانتقادات، حيث بلغت التكلفة الأولية لعلاجي تيساجينليكلوسيل وأكسيكابتاجين سيلولوسيل 375,000 دولار و475,000 دولار على التوالي. [ 139 ] ويعود ارتفاع تكلفة هذه العلاجات إلى تعقيد عملية تصنيع الخلايا في مرافق متخصصة تلتزم بممارسات التصنيع الجيدة (GMP)، بالإضافة إلى الحاجة إلى مستوى عالٍ من الرعاية الطبية في المستشفيات بعد إعطاء الخلايا التائية المعدلة وراثيًا نظرًا لمخاطر مثل متلازمة إطلاق السيتوكينات. [ 139 ] في الولايات المتحدة، يغطي برنامج الرعاية الطبية (Medicare) والعديد من شركات التأمين الخاصة، ولكن ليس جميعها، تكاليف علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا. [ 156 ] [ 157 ] وقد طورت الشركات المصنعة للخلايا التائية المعدلة وراثيًا برامج دفع بديلة نظرًا لارتفاع تكلفة العلاج، مثل اشتراط الدفع فقط في حال أدى العلاج إلى شفاء تام بحلول فترة زمنية محددة بعد العلاج. [ 158 ]
بالإضافة إلى ذلك، فإن علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) غير متوفرة عالميًا حتى الآن. وقد تمت الموافقة على هذه العلاجات في الصين وأستراليا وسنغافورة والمملكة المتحدة وبعض الدول الأوروبية. [ 159 ] وفي فبراير 2022، وافقت البرازيل على علاج تيساجينليكلوسيل (كيمرياه). [ 160 ]
كاستراتيجية واعدة لتقليل تعقيد وتكلفة العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T-cell therapy)، برز مؤخرًا العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا داخل الجسم الحي . يتضمن هذا النهج توصيل المادة الوراثية المشفرة لمستقبلات CAR مباشرةً إلى الخلايا التائية للمريض في موضعها، عادةً عبر نواقل فيروسية مُعدَّلة وظيفيًا أو حوامل نانوية مُوجَّهة، مما يُغني عن الحاجة إلى جمع الخلايا خارج الجسم الحي، وفصلها، وتعديلها، وتوسيعها، وإعادة حقنها. [ 161 ] تُجرى حاليًا دراسات على منصات توصيل متنوعة، تشمل الجسيمات النانوية الدهنية، والإكسوسومات، والحوامل النانوية القائمة على البوليمرات، بالإضافة إلى النواقل الفيروسية مثل الفيروسات البطيئة، والفيروسات القهقرية، والفيروسات الغدية المرتبطة (AAV)، وذلك من قِبل جامعات مثل مبادرة كولومبيا لهندسة الخلايا والعلاج، أو شركات التكنولوجيا الحيوية مثل Interius BioTherapeutics، وUmoja Biopharma، وEsoBiotec. تشمل المخاطر المحتملة المرتبطة بهذا النهج تحديات تتعلق بالاستهداف الدقيق للخلايا التائية، والسمية الناتجة عن العلاج خارج الورم داخل الهدف (OTOT)، أو استمرار التعبير عن مستقبلات CAR. مع ذلك، قد يُخفف العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا داخل الجسم الحي بعض المخاطر المصاحبة للسمية الجهازية للعلاج التقليدي بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا خارج الجسم الحي، مثل متلازمة إطلاق السيتوكينات أو السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية الفعالة . [ 162 ] إلى جانب الانخفاض المُقدَّر في التكاليف بمقدار عشرة أضعاف مقارنةً بالعلاج التقليدي بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا خارج الجسم الحي، فإن أكبر ميزة محتملة لنقل جينات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا داخل الجسم الحي هي تقليل المدة الزمنية، حيث يتوفى 20% من المرضى قبل إنتاج علاجهم بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا في الولايات المتحدة الأمريكية. [ 163 ]
انظر أيضاً
مراجع
- ↑ فوكس إم (12 يوليو 2017). "علاج جيني جديد للسرطان يمنح الأمل لمن لم يتبق لديهم أي خيارات أخرى" . أخبار إن بي سي .
- ↑ سريفاستافا إس، ريدل إس آر (أغسطس 2015). "هندسة خلايا CAR-T: مفاهيم التصميم" . اتجاهات في علم المناعة . 36 (8): 494-502 . doi : 10.1016/j.it.2015.06.004 . PMC 4746114. PMID 26169254 .
- 1 2 ساديلين م، برينتجنس ر، ريفيير إ (أبريل 2013). "المبادئ الأساسية لتصميم مستقبلات المستضدات الخيمرية" . مجلة اكتشاف السرطان . 3 (4): 388-398 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0548 . PMC 3667586. PMID 23550147 .
- ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ هارتمان ج، شوسلر-لينز م، بوندانزا أ، بوخهولز سي ج (سبتمبر ٢٠١٧). " التطوير السريري للخلايا التائية المعدلة وراثيًا - التحديات والفرص في ترجمة مفاهيم العلاج المبتكرة" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . ٩ (٩): ١١٨٣-١١٩٧ . doi : 10.15252/emmm.201607485 . PMC 5582407. PMID 28765140 .
- ↑ تانغ إكس جيه، صن إكس واي، هوانغ كيه إم، تشانغ إل، يانغ زد إس، زو دي دي، وآخرون . (ديسمبر 2015). "الإمكانات العلاجية للإكسوسومات المشتقة من خلايا CAR-T: طريقة علاجية خالية من الخلايا لعلاج السرطان الموجه" . أونكوتارجت . 6 (42): 44179-44190 . doi : 10.18632/oncotarget.6175 . PMC 4792550. PMID 26496034 .
- ↑ تشانغ هـ، تشاو ب، هوانغ هـ (ديسمبر 2020). "هندسة خلايا تي ذات مستقبلات مستضدات خيمرية أفضل" . علم الدم والأورام التجريبي . 9 (1) 34. doi : 10.1186/s40164-020-00190-2 . PMC 7709221. PMID 33292660 .
- ↑ كوانا واي، أساكورا واي، أوتسونوميا إن، ناكانيشي إم، أراتا واي، إيتو إس، وآخرون . (ديسمبر 1987). "تعبير عن مستقبل هجين مُكوَّن من مناطق V مشتقة من الغلوبولين المناعي ومناطق C مشتقة من مستقبلات الخلايا التائية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 149 (3): 960-968 . Bibcode : 1987BBRC..149..960K . doi : 10.1016/0006-291x(87)90502-x . PMID 3122749 .
- ↑ غروس جي، غوروشوف جي، واكس تي، إشهار زد (فبراير 1989). "توليد خلايا تي فعالة تعبر عن مستقبلات خلايا تي خيمرية ذات خصوصية لنوع الأجسام المضادة". وقائع الزرع . 21 (1 الجزء 1): 127-130 . PMID 2784887 .
- ↑ روزنباوم، ل. (أكتوبر 2017). "المأساة والمثابرة والصدفة - قصة علاج CAR-T". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 377 (14): 1313-1315 . doi : 10.1056/NEJMp1711886 . PMID 28902570. S2CID 205114161 .
- ↑ غروس، جي، واكس، تي، وإشهار، زد (ديسمبر 1989). "التعبير عن جزيئات مستقبلات الخلايا التائية المناعية الهجينة كمستقبلات وظيفية ذات خصوصية لنوع الأجسام المضادة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 (24): 10024-10028 . Bibcode : 1989PNAS...8610024G . doi : 10.1073 / pnas.86.24.10024 . JSTOR 34790. PMC 298636. PMID 2513569 .
- ↑ إشهار ز، باخ ن، فيتزر-أتاس سي جيه، غروس ج، لوستغارتن جيه، واكس ت، شيندلر دي جي (1996). " نهج الأجسام التائية: إمكانات العلاج المناعي للسرطان". ندوات سبرينغر في علم المناعة المرضية . 18 (2): 199-209 . doi : 10.1007/BF00820666 . PMID 8908700. S2CID 19872173 .
- ↑ إيرفينغ، ب. أ.، ووايس، أ. (مارس 1991). "النطاق السيتوبلازمي لسلسلة زيتا لمستقبلات الخلايا التائية كافٍ للاقتران بمسارات نقل الإشارة المرتبطة بالمستقبل". الخلية . 64 ( 5): 891-901 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90314-o . PMID 1705867. S2CID 23466990 .
- 1 2 هيج كيه إم، روبرتس إم آر (ديسمبر 1996). "العلاج الجيني للخلايا التائية". الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 7 (6): 629-634 . doi : 10.1016/s0958-1669(96)80074-7 . PMID 8939644 .
- ↑ جون سي إتش، ساديلين إم (يوليو 2018). "العلاج بمستقبلات المستضدات الخيمرية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 379 (1): 64-73 . doi : 10.1056/NEJMra1706169 . PMC 7433347. PMID 29972754 .
- 1 2 3 براندستروب، ب.، ليفين، ب. ل.، رويلا، م. (فبراير 2020). "الطريق الطويل إلى أول علاج جيني معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: خلايا تي ذات مستقبلات مستضدية خيمرية تستهدف CD19" . العلاج الخلوي . 22 (2): 57-69 . doi : 10.1016/j.jcyt.2019.12.004 . PMC 7036015. PMID 32014447 .
- ↑ ساديلين م، ريفيير إ، برينتجنس ر (يناير 2003). " استهداف الأورام بالخلايا اللمفاوية التائية المُحسَّنة وراثيًا". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 3 (1): 35-45 . doi : 10.1038/nrc971 . PMID 12509765. S2CID 33707802 .
- ↑ مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (2022-03-01). "منتجات العلاج الخلوي والجيني المعتمدة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
- ↑ جين سي، يو دي، هيلردال في، والغرين إيه، كارلسون-بارا إيه، إيساند إم (5 مارس 2014). " الخلايا المتغصنة المرخصة من الخلايا اللمفاوية المتباينة تُوسّع الخلايا التائية ذات النشاط المضاد للأورام المُحسّن ومقاومة الإجهاد التأكسدي وعوامل كبت المناعة" . العلاج الجزيئي: الأساليب والتطوير السريري . 1 14001. doi : 10.1038/mtm.2014.1 . PMC 4362340. PMID 26015949 .
- 1 2 3 لي، نان؛ هو، ميتشل (2022). "تطوير خلايا CAR T أحادية النطاق تستهدف جليبيكان-2 لعلاج الورم الأرومي العصبي". الأجسام المضادة أحادية النطاق . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 2446. الصفحات 451-468 . doi : 10.1007/978-1-0716-2075-5_23 . ISBN 978-1-0716-2074-8ISSN 1940-6029 . PMID 35157288. S2CID 246813053 .
- 1 2 ماكيتا إس، يوشيمورا ك، توبيناي ك (يونيو 2017). "التطوير السريري للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضد الخيمرية المضادة لـ CD19 لسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية من الخلايا البائية" . مجلة علوم السرطان . 108 (6): 1109-1118 . doi : 10.1111/cas.13239 . PMC 5480083. PMID 28301076 .
- ↑ جين سي، فوتاكي جي، راماتشاندران إم، نيلسون بي، إيساند إم، يو دي (يوليو 2016). " هندسة آمنة لخلايا CAR T للعلاج الخلوي التكيفي للسرطان باستخدام نقل الجينات الإبيزومي طويل الأمد" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 8 (7): 702-711 . doi : 10.15252/emmm.201505869 . PMC 4931286. PMID 27189167 .
- ↑ جينسن تي آي، أكسلغارد إي، باك آر أو (يونيو 2019). "التعديل الجيني العلاجي في اضطرابات الدم باستخدام تقنية كريسبر/كاس9" . المجلة البريطانية لأمراض الدم . 185 (5): 821-835 . doi : 10.1111/bjh.15851 . PMID 30864164 .
- ↑ ريباتشوك، ف.؛ كيسيل، أ.؛ كلابوكوف، إ.؛ إيفانوف، س.؛ شيغاي، ب.؛ كابرين، أ.؛ بارونوفسكي، د. (2026). "التجربة العملية مع التقنيات الآلية في تصنيع منتجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا المضادة لـ CD19" . مجلة هيلث بوك تايمز للأورام وأمراض الدم . doi : 10.36000/HBT.OH.2026.28.206 . ISSN 2673-2092 .
- ↑ ويلتين، أ. ل.؛ دي غراف، ي.؛ غودارزي، أ.؛ مولر، م.؛ هيربست، ل.؛ نيسينغ، ب.؛ فريجوف، هـ. ج. م.؛ شميت، ر. هـ. (2025). "تصنيع علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا: تأثير الأتمتة على التكلفة وكفاءة المساحة في مرافق التصنيع" . مجلة فرونتيرز في الهندسة الحيوية والتكنولوجيا الحيوية . 13 1612248. doi : 10.3389/fbioe.2025.1612248 . ISSN 2296-4185 . PMC 12816348. PMID 41568231 .
- ↑ مورانسكي ب، بوني أ، فريزنسكي س، سيترين دي إي، روزنبرغ إس إيه، تشايلدز ر، ريستيفو إن بي (ديسمبر 2006). "زيادة كثافة استنزاف الخلايا اللمفاوية والعلاج المناعي التكيفي - إلى أي مدى يمكننا الوصول؟" . مجلة نيتشر كلينيكال براكتس للأورام . 3 (12): 668-681 . doi : 10.1038/ncponc0666 . PMC 1773008. PMID 17139318 .
- 1 2 3 4 شين يو جيه، هوبارد-لوسي في إم، تانغ جيه (أكتوبر 2019). "الخط العالمي لعلاجات الخلايا للسرطان". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 18 (11): 821-822 . doi : 10.1038/d41573-019-00090-z . PMID 31673124. S2CID 190862546 .
- ↑ برودنو وكوشندرفر. علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لسرطان الغدد الليمفاوية. مجلة نيتشر ريفيوز للأورام السريرية . 2018. 15: 31-46.
- ↑ ميكيلينيني وكوشندرفر. علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية للورم النخاعي المتعدد. مجلة الدم . 2017. 130: 2594-602
- ↑ ألماسباك هـ، آرفاك ت، فيموري م.س. (2016). "العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا: نقلة نوعية في علاج السرطان" . مجلة أبحاث المناعة . 2016 5474602. doi : 10.1155/2016/5474602 . PMC 4889848. PMID 27298832 .
- ↑ جاكوبسون، سي. أ.، وريتز، ج. (نوفمبر 2011). "حان الوقت لوضع علاج CAR-T قبل الحصان" . مجلة الدم . 118 (18): 4761-4762 . doi : 10.1182/blood-2011-09-376137 . PMID 22053170 .
- ↑ لي، نان؛ سبيتز، مادلين ر.؛ لي، دان؛ هو، ميتشل (يوليو 2021). "التطورات في الأهداف العلاجية المناعية لسرطانات الأطفال: التركيز على جليبيكان-2 وB7-H3" . علم الأدوية والعلاجات . 223 107892. doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107892 . ISSN 1879-016X . PMC 8202769. PMID 33992682 .
- 1 2 لي، دان؛ لين، شاولي؛ هونغ، جيسيكا؛ هو، ميتشل (2022). "العلاج المناعي لسرطانات الكبد والقنوات الصفراوية: أهداف ناشئة وتطورات تطبيقية". سرطانات الكبد والقنوات الصفراوية: التطورات التطبيقية والطب الجزيئي . المجلد 156. الصفحات 415-449 . doi : 10.1016/bs.acr.2022.01.013 . ISBN 978-0-323-98392-1ISSN 2162-5557 . PMID 35961708. S2CID 246978004 .
{{cite book}}تم|journal=تجاهله ( مساعدة ) - ↑ كوشندرفر جيه إن ، ويلسون دبليو إتش، جانيك جيه إي، دادلي إم إي، ستيتلر-ستيفنسون إم، فيلدمان إس إيه، وآخرون . (نوفمبر 2010). "استئصال خلايا السلالة البائية وتراجع اللمفوما لدى مريض عولج بخلايا تائية ذاتية معدلة وراثيًا للتعرف على CD19" . مجلة الدم . 116 (20): 4099-4102 . doi : 10.1182/blood-2010-04-281931 . PMC 2993617. PMID 20668228 .
- ↑ كوشندرفر جيه إن ، دادلي إم إي، قاسم إس إتش، سومرفيل آر بي، كاربنتر آر أو، ستيتلر-ستيفنسون إم، وآخرون . (فبراير 2015). "يمكن علاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة المقاومة للعلاج الكيميائي والأورام الخبيثة البطيئة للخلايا البائية بفعالية باستخدام الخلايا التائية الذاتية التي تعبر عن مستقبل مستضد خيمري مضاد لـ CD19" . مجلة علم الأورام السريري . 33 (6): 540-549 . doi : 10.1200/JCO.2014.56.2025 . PMC 4322257. PMID 25154820 .
- 1 2 3 4 شولتز إل، ماكال سي (فبراير 2019). "دفع ترجمة خلايا CAR T إلى الأمام" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 11 (481) eaaw2127. doi : 10.1126/scitranslmed.aaw2127 . PMID 30814337 .
- ↑ ميكيلينيني، ليخا (2021). "علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا لمرضى الورم النخاعي المتعدد". مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأورام السريري . 18 (2). المكتبة الوطنية للطب: 71-84 . doi : 10.1038/s41571-020-0427-6 . PMID 32978608 .
- ↑ كاربنتر، روبرت؛ إيفبوموان، موسى؛ بيتالوغا، ستيفانيا؛ روز، جيريمي؛ رافيلد، مارك؛ يانغ، شيشنغ؛ غريس، رونالد؛ حكيم، فرانسيس؛ كوشندرفر، جيمس (15 أبريل 2013). "مستضد نضوج الخلايا البائية هدف واعد للعلاج المناعي بالخلايا التائية لمرض الورم النخاعي المتعدد" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 19 (8): 2048-2060 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-12-2422 . PMC 3630268. PMID 23344265 .
- ↑ علي، سيد عباس؛ شي، فيكتوريا؛ ماريك، إيرينا؛ وانغ، مايكل؛ سترونسيك، ديفيد؛ روز، جيريمي؛ برودنو، جينيفر؛ ستيتلر-ستيفنسون، ماري أليس؛ فيلدمان، ستيفن؛ هانسن، برينا؛ فيلوز، فيكي؛ حكيم، فرانسيس؛ غريس، رونالد؛ كوشندرفر، جيمس (29 سبتمبر 2016). "الخلايا التائية التي تُعبِّر عن مستقبل مستضد خيمري مضاد لمستضد نضوج الخلايا البائية تُسبب حالات هدأة من الورم النخاعي المتعدد" . مجلة الدم . 128 (13): 1688-2300 . doi : 10.1182/blood-2016-04-711903 . PMC 5043125. PMID 27412889 .
- ^ راجي، نوبور؛ بيرديجا، يسوع؛ سيجل، ديفيد؛ جاغاناث، سوندار؛ مادوري، ديبو؛ ليدتكي، ميكايلا. روزنبلات، جاكلين؛ موس، مارسيلا؛ توركا، اشلي. لام، ليه بينغ؛ مورغان، ريتشارد. فريدمان، كيفن؛ ماسارو، مونيكا؛ وانغ جولي. روسوتي، جريج. يانغ، تشيهونغ؛ كامبل، تيموثي. هيجي، كريستين. بيتروكا، فابيو؛ م ترافيس، كويجلي. مونشي، نيخيل. كوتشيندرفر، جيمس (1 مايو 2019). "العلاج المضاد لـ BCMA CAR T-Cell bb2121 في المايلوما المتعددة الانتكاسية أو المقاومة للعلاج" . مجلة نيو انغلاند للطب . 380 (18): 1726– 1737. doi : 10.1056/NEJMoa1817226 . PMC 8202968 . PMID 31042825 .
- ↑ بيرديجا، خيسوس (24 يوليو 2021). "سيلتاكابتاجين أوتولوسيل، علاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية الموجهة ضد مستضد نضوج الخلايا البائية لدى مرضى الورم النخاعي المتعدد الناكس أو المقاوم للعلاج (CARTITUDE-1): دراسة مفتوحة التسمية من المرحلة 1ب/2". مجلة لانسيت . 398 (10297): 314-324 . doi : 10.1016/S0140-6736(21)00933-8 . PMID 34175021 .
- ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول علاج جيني قائم على الخلايا لمرضى الورم النخاعي المتعدد البالغين» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 9 أغسطس 2024.
- ↑ تشوي، برايان د.؛ جيرستنر، إليزابيث ر.؛ فريجولت، ماثيو ج.؛ ليك، مارك ب.؛ ماونت، كريستوفر و.؛ بالاج، ليونورا؛ نيكيفوروف، سارة؛ كارتر، بوب س.؛ كاري، ويليام ت.؛ غالاغر، كاثلين؛ ماوس، مارسيلا ف. (11 أبريل 2024). " خلايا CARv3-TEAM-E T داخل البطين في الورم الأرومي الدبقي المتكرر" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 390 (14): 1290-1298 . doi : 10.1056/NEJMoa2314390 . ISSN 0028-4793 . PMC 11162836. PMID 38477966 .
- ↑ ليم، و.أ.، وجون، س.هـ. (فبراير 2017). "مبادئ هندسة الخلايا المناعية لعلاج السرطان" . مجلة Cell . 168 (4): 724-740 . doi : 10.1016/j.cell.2017.01.016 . PMC 5553442. PMID 28187291 .
- 1 2 3 4 لي د، لي ن، تشانغ ي ف، فو ه، فينغ م، شنايدر د، وآخرون . (يونيو 2020). "خلايا تي ذات مستقبلات مستضدات خيمرية متعددة الوظائف ومستمرة تستهدف جليبيكان 3 تقضي على سرطان الخلايا الكبدية في موضعها الأصلي لدى الفئران" . علم الجهاز الهضمي . 158 (8): 2250-2265.e20. doi : 10.1053/j.gastro.2020.02.011 . PMC 7282931. PMID 32060001 .
- ↑ لي، نان؛ فو، هايينغ؛ هيويت، ستيفن م.؛ ديميتروف، ديميتر س.؛ هو، ميتشل (2017-08-08). "الاستهداف العلاجي لبروتين جليبيكان-2 عبر مستقبلات المستضدات الخيمرية القائمة على الأجسام المضادة أحادية النطاق والسموم المناعية في الورم الأرومي العصبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (32): E6623– E6631. Bibcode : 2017PNAS..114E6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . ISSN 1091-6490 . PMC 5559039. PMID 28739923 .
- 1 2 لي، نان؛ توريس، مادلين ب.؛ سبيتز، مادلين ر.؛ وانغ، رويكسوي؛ بينغ، لويي؛ تيان، ميجي؛ دوور، كريستوفر م.؛ نغوين، روزا؛ صن، مينغ؛ تاي، تشين-هسين؛ دي فال، ناتاليا؛ كاشو، راؤول؛ وو، شياولين؛ هيويت، ستيفن م.؛ كابلان، روزاندرا ن. (2021-06-15). "خلايا CAR T التي تستهدف الإكسونات المرتبطة بالورم من جليبيكان 2 تُؤدي إلى تراجع الورم الأرومي العصبي في الفئران" . تقارير الخلية الطبية. 2 ( 6) 100297. doi : 10.1016/j.xcrm.2021.100297 . ISSN 2666-3791 . PMC 8233664. PMID 34195677 .
- ↑ موجياكاكوس د، كرونكه ج، فولكل س، كريتشمان س، أيغنر م، خاربوتلي س، وآخرون . (أغسطس 2021). "الخلايا التائية المعدلة وراثيًا والموجهة ضد CD19 في الذئبة الحمامية الجهازية المقاومة للعلاج" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 385 (6): 567-569 . doi : 10.1056/NEJMc2107725 . PMID 34347960. S2CID 236927691 .
- ↑ فيلدهاوس، راشيل (2025-11-26). "«لا تظهر عليهم أعراض»: علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) تُدخل أمراض المناعة الذاتية في حالة هدوء . مجلة نيتشر . 648 (8092): 16-17 . Bibcode : 2025Natur.648...16F . doi : 10.1038/d41586-025-03885-w . ISSN 1476-4687 . PMID 41298930 .
- 1 2 تشونغ، جيمس؛ برودنو، جينيفر؛ بوري، دومينيك؛ كوشندرفر، جيمس (3 يونيو 2024). "العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لأمراض المناعة الذاتية" . مجلة Nature Reviews Immunology . 24 (11): 830-845 . doi : 10.1038/s41577-024-01035-3 . PMC 12176013. PMID 38831163 .
- ↑ وانغ، ت؛ فو، ت؛ شينغ، غ؛ كاي، هـ؛ تونغ، ي (21 نوفمبر 2025). "التطورات والآفاق المستقبلية للعلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا في علاج أمراض المناعة الذاتية" . الطب . 104 ( 47) e45698. doi : 10.1097/MD.0000000000045698 . PMC 12643756. PMID 41305772 .
- ↑ ساكاغوتشي إس، ياماغوتشي تي، نومورا تي، أونو إم (مايو 2008). "الخلايا التائية التنظيمية والتسامح المناعي" . مجلة Cell . 133 (5): 775-787 . Bibcode : 2008Cell..133..775S . doi : 10.1016 / j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923. S2CID 2315895 .
- ↑ تشانغ كيو، لو دبليو، ليانغ سي إل، تشين واي، ليو إتش، تشيو إف، داي زد (2018). "الخلايا التائية التنظيمية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR): نهج واعد لتحفيز التسامح المناعي" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 2359. doi : 10.3389/fimmu.2018.02359 . PMC 6194362. PMID 30369931 .
- ١ ٢ «حصلت شركة نوفارتس على أول موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T)، كيمرياه (CTL019)، للأطفال والشباب المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من النوع B المقاوم للعلاج أو الذي انتكس مرتين على الأقل» . www.novartis.com . ٣٠ أغسطس ٢٠١٧.
- ١ ٢ ٣ «حصلت شركة نوفارتس على موافقة المفوضية الأوروبية لعلاجها بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا، كيمرياه® (تيساجينليكلوسيل)» . www.novartis.com . تاريخ الوصول: ١٨ نوفمبر ٢٠٢٣ .
- 1 2 3 "شركة نوفارتس تحصل على موافقة لبيع دواء كيمرياه في اليابان مقابل 306,000 دولار" . www.reuters.com . 2019-05-15.
- ↑ "كيمريا (تيساجينليكلوسيل)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 2019-04-05.
- ↑ «وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على علاج نوفارتس Kymriah® CAR-T للخلايا التائية للمرضى البالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المتكرر أو المقاوم للعلاج» . نوفارتس . تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 يونيو 2022 .
- ↑ «حصل دواء نوفارتس كيمرياه® على موافقة المفوضية الأوروبية كأول علاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) للبالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المتكرر أو المقاوم للعلاج» . www.novartis.com . تاريخ الاطلاع: ١٨ نوفمبر ٢٠٢٣ .
- ↑ مركز تقييم وأبحاث المنتجات البيولوجية (18 أكتوبر 2017). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) لعلاج البالغين المصابين بأنواع معينة من سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 13 مايو 2019.
- ١ ٢ «حصل دواء Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) على ترخيص تسويق أوروبي لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) وسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة الأولية (PMBCL) المتكرر أو المقاوم للعلاج، بعد خطين أو أكثر من العلاج الجهازي» . www.gilead.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ ١٨ نوفمبر ٢٠٢٣. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٨ نوفمبر ٢٠٢٣ .
- ١ ٢ ٣ ٤ "مشروع مشترك بين شركتي Kite وFosun Kite يحصل على أول موافقة لعلاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا في الصين" . www.gilead.com . تاريخ الاطلاع: ١٣ نوفمبر ٢٠٢٣ .
- ١ ٢ ٣ ٤ "تمت الموافقة على دواء Yescarta® في اليابان كعلاج أولي لسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المتكرر/المقاوم للعلاج" . www.gilead.com . ٢٠٢٢-١٢-٢٢.
- ↑ مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (28 مايو 2020). "يسكارتا (أكسيكابتاجين سيلولوسيل)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 10 أغسطس 2019.
- ↑ «علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا Yescarta® من شركة Kite هو الأول في أوروبا الذي يحصل على رأي إيجابي من لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) لاستخدامه كخط علاج ثانٍ لسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية عالية الدرجة» . www.gilead.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 18 نوفمبر 2023. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 نوفمبر 2023 .
- ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء Yescarta® لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المتكرر أو المقاوم للعلاج بعد خطين أو أكثر من العلاج الجهازي» . www.gilead.com . تاريخ الاطلاع: 15 مارس 2021 .
- ↑ «حصل علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T-cell Therapy Yescarta®) من شركة Kite على ترخيص تسويق أوروبي لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المتكرر أو المقاوم للعلاج» . www.gilead.com . تاريخ الاطلاع: 18 نوفمبر 2023 .
- ↑ مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (2021-03-04). "تيكارتوس (بريكسوكابتاجين أوتوليوسيل)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
- 1 2 3 وكالة الأدوية الأوروبية (30-01-2023). "تيكارتوس (بريكسوكابتاجين أوتوليوسيل)" . وكالة الأدوية الأوروبية .
- ١ ٢ مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (٢٠٢١-٠٣-٠٤). "تيكارتوس (بريكسوكابتاجين أوتوليوسيل)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في ٢٥ يوليو ٢٠٢٠.
- ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء بريانزي (ليسوكابتاجين مارالوسيل) من شركة بريستول مايرز سكويب، وهو علاج جديد بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا للبالغين المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المتكرر أو المقاوم للعلاج» . news.bms.com . تاريخ الاطلاع: ٢١ نوفمبر ٢٠٢٣ .
- 1 2 وكالة الأدوية الأوروبية (2023-11-10). "بريانزي" . وكالة الأدوية الأوروبية .
- 1 2 "تمت الموافقة على علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) Breyanzi® كعلاج من الخط الثاني لسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المتكرر أو المقاوم للعلاج في اليابان" . new.bms.com .
- ↑ مركز تقييم وأبحاث المنتجات البيولوجية (24 يونيو 2022). "إصدار إدارة الغذاء والدواء الأمريكية DISCO Burst: موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء بريانزي (ليسوكابتاجين مارالوسيل) كعلاج من الخط الثاني لسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 10 أغسطس 2022.
- 1 2 مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (27-03-2021). "ABECMA (idecabtagene vicleucel)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .
- 1 2 وكالة الأدوية الأوروبية (27-07-2023). "أبيكما" . وكالة الأدوية الأوروبية .
- ١ ٢ مركز تقييم وبحوث المنتجات البيولوجية (٢٠٢٢-٠٣-٢١). "كارفيكتي" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في ٣ مارس ٢٠٢٢.
- 1 2 وكالة الأدوية الأوروبية (27-07-2023). "كارفيكتي" . وكالة الأدوية الأوروبية .
- ↑ مركز أبحاث تقييم الأدوية (2024-11-08). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء أوبيكابتاجين أوتولوسيل لعلاج البالغين المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا البائية، سواءً كان ناكسًا أو مقاومًا للعلاج" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 8 نوفمبر 2024.
- ↑ برودنو، جينيفر؛ كوشندرفر، جيمس (20 مايو 2024). "الفهم الحالي وإدارة السمية المرتبطة بخلايا CAR T" . مجلة Nature Reviews Clinical Oncology . 21 (7): 501-521 . doi : 10.1038/s41571-024-00903-0 . PMC 11529341. PMID 38769449 .
- 1 2 3 4 بونيفانت سي إل، جاكسون إتش جيه، برينتجنس آر جيه، كوران كيه جيه (2016). "السمية وإدارتها في العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا" . العلاج الجزيئي: الأورام . 3 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11 . PMC 5008265. PMID 27626062 .
- ↑ فاغنر، ديميتريوس ل.؛ فريتشه، إنريكو؛ بولسيفير، مايكل أ.؛ أحمد، نبيل؛ حاميه، محمد؛ هيغدي، ميناكشي؛ رويلا، ماركو؛ سافولدو، باربرا؛ شاه، نيرالي ن.؛ تورتل، كاميرون ج.؛ واين، آلان س.؛ أبو العينين، محمد (25 فبراير 2021). "الاستجابة المناعية للخلايا التائية المعدلة وراثيًا في علاج السرطان" . مجلة Nature Reviews Clinical Oncology . 18 (6): 379–393 . doi : 10.1038/s41571-021-00476-2 . ISSN 1759-4782 . PMC 8923136. PMID 33633361 .
- ↑ بوفا-إنتر أو، هاوسلر جي، تشي إل، ثورسكي ك، سلافين إم، تيه بي (يونيو 2021). "العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا والعدوى: مراجعة". مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للعدوى . 19 (6): 749-758 . doi : 10.1080/14787210.2021.1855143 . PMID 33249873. S2CID 227235627 .
- ↑ زاديك ي، رابر-دورلاشر جيه إي، إبستين جيه بي، ماجورانا أ، ميراندا-سيلفا دبليو، يانغ إس، وآخرون . (سبتمبر 2025). "بيان الممارسة السريرية MASCC/ISOO: التقييم والإدارة السنية قبل علاج الأورام الدموية الخبيثة وعلاج الخلايا التائية CAR" . الرعاية الداعمة في السرطان . 33 (10) 853. doi : 10.1007/s00520-025-09845-4 . PMC 12433334. PMID 40944758 .
- ↑ بريسلين س (فبراير 2007). " متلازمة إطلاق السيتوكينات: نظرة عامة وآثارها التمريضية". المجلة السريرية لتمريض الأورام . 11 (1 ملحق): 37-42 . doi : 10.1188/07.CJON.S1.37-42 . PMID 17471824. S2CID 35773028 .
- ↑ لي دي دبليو، غاردنر آر، بورتر دي إل، لويس سي يو، أحمد إن، جنسن إم، وآخرون . (يوليو 2014). " المفاهيم الحالية في تشخيص وعلاج متلازمة إطلاق السيتوكينات" . مجلة الدم . 124 (2): 188-195 . doi : 10.1182/blood-2014-05-552729 . PMC 4093680. PMID 24876563 .
- ↑ بيرغ ب، شونفيلد س، روبرت-سيب ج، فونك م ب (29-11-2022). "تدابير تنظيمية لتحسين سلامة علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا" . طب نقل الدم والعلاج بالدم . 50 (3): 218-225 . doi : 10.1159/000526786 . ISSN 1660-3796 . PMC 10331154. PMID 37435000 .
- ↑ غاردنر آر إيه، سيبي إف، ريفرز جيه، أنيسلي سي، سامرز سي، تاراسيفيتشوت إيه، وآخرون . (ديسمبر 2019). "التخفيف الاستباقي لمتلازمة إطلاق السيتوكينات من خلايا CD19 CAR T دون إضعاف فعالية مضادات اللوكيميا" . مجلة الدم . 134 (24): 2149-2158 . doi : 10.1182/blood.2019001463 . PMC 6908832. PMID 31697826 .
- ↑ تان إيه إتش، فينانيكا إن، كامبانا دي (أبريل 2020). "خلايا تي ذات مستقبلات مستضدية خيمرية ذات قدرة على معادلة السيتوكينات" . مجلة Blood Advances . 4 (7): 1419-1431 . doi : 10.1182/bloodadvances.2019001287 . PMC 7160280. PMID 32271901 .
- ↑ برودنو جيه إن، كوشندرفر جيه إن (يونيو 2016). "سمية الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية: التعرف عليها وإدارتها" . مجلة الدم . 127 (26): 3321-3330 . doi : 10.1182/blood-2016-04-703751 . PMC 4929924. PMID 27207799 .
- ↑ "دراسة تقييم فعالية وسلامة JCAR015 في علاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية لدى البالغين (B-ALL)" . ClinicalTrials.gov . تاريخ الاسترجاع: 21 فبراير 2018 .
- ↑ Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, Gooley TA, Cherian S, Hudecek M, et al. (يونيو 2016). "خلايا CAR-T ذات التركيب المحدد CD4+:CD8+ لدى مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا البائية البالغين" . مجلة التحقيقات السريرية . 126 (6): 2123-2138 . doi : 10.1172/JCI85309 . PMC 4887159. PMID 27111235 .
- ↑ غوست، جوليان (5 أكتوبر 2023). "مرض باركنسون المرتبط بعلاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا BCMA-CAR" . مجلة الدم . 142 (14): 1181-1183 . doi : 10.1182/blood.2023021860 . PMID 37796518. تاريخ الاسترجاع: 4 أبريل 2024 .
- ↑ "خلايا CAR T: هندسة الخلايا المناعية للمرضى لعلاج السرطانات" . المعهد الوطني للسرطان . 6 ديسمبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 نوفمبر 2025 .
- 1 2 3 4 5 6 7 تشاندرا إس إس، كليبانوف سي إيه (يوليو 2019). "العلاج المناعي للسرطان القائم على مستقبلات الخلايا التائية: الفعالية الناشئة ومسارات المقاومة" . مراجعات المناعة . 290 (1): 127-147 . doi : 10.1111/imr.12772 . PMC 7027847. PMID 31355495 .
تم نسخ المادة من هذا المصدر، وهو متاح بموجب ترخيص Creative Commons Attribution 4.0 International License . - 1 2 3 دوتي جي، غوتشالك إس، سافولدو بي، برينر إم كيه (يناير 2014). "تصميم وتطوير علاجات باستخدام الخلايا التائية المُعبرة عن مستقبلات المستضدات الخيمرية" . مراجعات المناعة . 257 (1): 107-126 . doi : 10.1111/imr.12131 . PMC 3874724. PMID 24329793 .
- ↑ مازيناني، مرضية؛ رهباري زاده، فاطمة (19-09-2022). "فعالية خلايا CAR-T: من العناصر البنيوية إلى مكونات العمود الفقري للناقل" . أبحاث المؤشرات الحيوية . 10 (1): 70. doi : 10.1186/s40364-022-00417-w . ISSN 2050-7771 . PMC 9487061. PMID 36123710 .
- 1 2 Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (2017-06-24). " هندسة خلايا CAR-T" . Biomarker Research . 5 22. doi : 10.1186/s40364-017-0102-y . PMC 5482931. PMID 28652918 .
- ↑ بالدو، ب. أ. (مايو 2015). " البروتينات الاندماجية الكيميرية المستخدمة في العلاج: دواعي الاستعمال، والآليات، والسلامة". سلامة الأدوية . 38 (5): 455-479 . doi : 10.1007/s40264-015-0285-9 . PMID 25832756. S2CID 23852865 .
- ↑ لي ن، فو هـ، هيويت إس إم، ديميتروف دي إس، هو إم (أغسطس 2017). "الاستهداف العلاجي لبروتين جليبيكان-2 عبر مستقبلات المستضدات الخيمرية القائمة على الأجسام المضادة أحادية النطاق والسموم المناعية في الورم الأرومي العصبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (32): E6623– E6631 . Bibcode : 2017PNAS..114E6623L . doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039. PMID 28739923 .
- 1 2 3 لي، نان؛ كوان، أليكس؛ لي، دان؛ بان، جياجيا؛ رين، هوا؛ هولتزل، جيرارد؛ دي فال، ناتاليا؛ آش وورث، دانا؛ ني، ويمينغ؛ تشو، جينغ؛ ماكاي، شون؛ هيويت، ستيفن م.؛ كاشو، راؤول؛ هو، ميتشل (2023-04-08). "مفصل IgG4 مع نطاق CD28 عبر الغشاء يحسن خلايا CAR T القائمة على VHH والتي تستهدف جزءًا غشائيًا بعيدًا عن GPC1 في سرطان البنكرياس" . Nature Communications . 14 (1): 1986. Bibcode : 2023NatCo..14.1986L . doi : 10.1038/s41467-023-37616-4 . ISSN 2041-1723 . PMC 10082787 . PMID 37031249 .
- 1 2 3 كولوري، آرتي؛ لي، دان؛ لي، نان؛ دوان، تشيجيان؛ روبرتس، لويس ر.؛ هو، ميتشل (2023-02-01). "خلايا تي ذات مستقبلات مستضد خيمرية بشرية قائمة على VH تستهدف جليبيكان 3 تقضي على الأورام في نماذج ما قبل السريرية لسرطان الخلايا الكبدية" . مجلة اتصالات علم الكبد . 7 (2) e0022. doi : 10.1097/HC9.0000000000000022 . ISSN 2471-254X . PMC 9851680. PMID 36691969 .
- ↑ لي، دان؛ إنجلش، هيجياو؛ هونغ، جيسيكا؛ ليانغ، تيانيوتشو؛ ميرلينو، غلين؛ داي، تشي بينغ؛ هو، ميتشل (17 مارس 2022). "استراتيجية جديدة للخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) تستهدف PD-L1، تعتمد على نطاق واحد من VNAR في أسماك القرش، لعلاج سرطان الثدي وسرطان الكبد" . العلاج الجزيئي: الأورام . 24 : 849-863 . doi : 10.1016/j.omto.2022.02.015 . ISSN 2372-7705 . PMC 8917269. PMID 35317524 .
- ↑ هوديسيك م، سومرماير د، كوساسيه ب ل، سيلفا-بينيديكت أ، ليو ل، رادر س، وآخرون . (فبراير 2015). " يُعدّ نطاق الفاصل خارج الخلوي غير المُشير لمستقبلات المستضدات الخيمرية حاسمًا للنشاط المضاد للأورام في الجسم الحي" . أبحاث مناعة السرطان . 3 (2): 125-135 . doi : 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127 . PMC 4692801. PMID 25212991 .
- ↑ تشين إل، لاي واي، تشاو آر، وي إكس، وينغ جيه، لاي بي، وآخرون . (مارس 2017). "دمج نطاق مفصلي يُحسّن من تكاثر الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضد الخيمرية" . مجلة أمراض الدم والأورام . 10 (1) 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831. PMID 28288656 .
- ↑ بريدجمان جيه إس، هوكينز آر إي، باجلي إس، بلايلوك إم، هولاند إم، جيلهام دي إي (يونيو 2010). "الاستجابة المثلى للمستضد لمستقبلات المستضدات الخيمرية التي تحمل نطاق CD3zeta عبر الغشاء تعتمد على دمج المستقبل في معقد TCR/CD3 الداخلي" . مجلة علم المناعة . 184 (12): 6938-6949 . doi : 10.4049/jimmunol.0901766 . PMID 20483753 .
- ↑ كاسوتشي م، بوندانزا أ (2011). "العلاج الجيني الانتحاري لزيادة سلامة الخلايا اللمفاوية التائية المُعاد توجيهها بواسطة مستقبلات المستضدات الخيمرية" . مجلة السرطان . 2 : 378-382 . doi : 10.7150/jca.2.378 . PMC 3133962. PMID 21750689 .
- 1 2 بروكر، توماس (2000-09-01). "مستقبلات Fv-ζ أو Fv-ε الكيميرية غير كافية لتحفيز تنشيط الخلايا التائية الطرفية أو إنتاج السيتوكينات فيها". مجلة الدم . 96 (5): 1999-2001 . doi : 10.1182/blood.v96.5.1999.h8001999_1999_2001 . ISSN 1528-0020 . PMID 10961908 .
- ↑ بروكر، ت؛ كارياينن، ك (1995-05-01). "الإشارات عبر سلسلة زيتا لمستقبلات الخلايا التائية وحدها غير كافية لتنشيط الخلايا اللمفاوية التائية الساكنة" . مجلة الطب التجريبي . 181 (5): 1653-1659 . doi : 10.1084/jem.181.5.1653 . ISSN 0022-1007 . PMC 2192006. PMID 7722445 .
- ↑ لونغ، أدريان هـ؛ هاسو، وليد م؛ شيرن، جاك ف؛ وانهاينن، كيلسي م؛ مورغاي، ميرا؛ إنغارامو، ماريا؛ سميث، جيليان ب؛ ووكر، أليك ج؛ كولر، م إريك؛ فينكاتيشوارا، فيكاس ر؛ كابلان، روزاندرا ن؛ باترسون، جورج هـ؛ فراي، تيري ج؛ أورينتاس، ريماس ج؛ ماكال، كريستال ل (2015-05-04). "التحفيز المشترك 4-1BB يُحسّن من استنزاف الخلايا التائية الناجم عن الإشارات المستمرة لمستقبلات المستضدات الخيمرية" . مجلة نيتشر الطبية . 21 (6): 581-590 . doi : 10.1038/nm.3838 . ISSN 1078-8956 . PMC 4458184. PMID 25939063 .
- فيني، هيلين م؛ أكبر، آرني ن؛ لوسون، ألاستير د.ج. ( 1 يناير 2004). "تنشيط الخلايا التائية البشرية الأولية في حالة الراحة باستخدام مستقبلات خيمرية: التحفيز المشترك من CD28، والمحفز المشترك القابل للتحريض، وCD134، وCD137 بالتسلسل مع إشارات من سلسلة TCRζ". مجلة علم المناعة . 172 (1): 104-113 . doi : 10.4049/jimmunol.172.1.104 . ISSN 0022-1767 . PMID 14688315 .
- ↑ فريجولت، ماثيو جيه؛ لي، جيهيون؛ باسيل، ماريا تشيوكا؛ كاربينيتو، كارمين؛ موتوهاشي، شينيتشيرو؛ شولر، جون؛ كواليكار، أومكار يو؛ غيدان، سونيا؛ ماكجيتيغان، شانون إي. (2023-04-03). "بيانات من تحديد مستقبلات المستضدات الخيمرية التي تتوسط التكاثر التكويني أو المستحث للخلايا التائية" . doi.org . doi : 10.1158/2326-6066.c.6548833.v1 .
- ↑ هومباخ، أندرياس؛ أبكين، هينريش (2006-12-02). "التحفيز المشترك يُعدِّل التنشيط النوعي للخلايا التائية المُعاد توجيهها في العلاج المناعي التكيفي" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 56 (5): 731-737 . doi : 10.1007/s00262-006-0249-0 . ISSN 0340-7004 . PMC 11029842. PMID 17143613 .
- ↑ لوسكوج، أ؛ جياندومينيكو، ف؛ روسيج، س؛ بول، م؛ دوتي، ج؛ برينر، م ك (17 أغسطس/آب 2006). "إضافة نطاق الإشارة CD28 إلى مستقبلات الخلايا التائية الكيميرية يعزز مقاومة الخلايا التائية الكيميرية للخلايا التائية التنظيمية". مجلة اللوكيميا . 20 (10): 1819-1828 . doi : 10.1038/sj.leu.2404366 . ISSN 0887-6924 . PMID 16932339 .
- ↑ إيماي، سي؛ ميهارا، ك؛ أندريانسكي، م؛ نيكلسون، آي سي؛ بوي، سي إتش؛ جايجر، تي إل؛ كامبانا، دي (12 فبراير 2004). "مستقبلات هجينة ذات قدرة إشارات 4-1BB تُحفز سمية خلوية قوية ضد ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد". مجلة اللوكيميا . 18 (4): 676-684 . doi : 10.1038/sj.leu.2403302 . ISSN 0887-6924 . PMID 14961035 .
- ↑ سالتر، ألكسندر آي.؛ آيفي، ريتشارد جي.؛ كينيدي، جاكوب جيه.؛ فوييه، فالنتين؛ راجان، أنوشا؛ ألدرمان، إيفا جيه.؛ فويتوفيتش، أوليانا جيه.؛ لين، تشينوي؛ سومرماير، دانيال؛ ليو، لينغفينغ؛ وايتاكر، جيفري آر.؛ غوتاردو، رافائيل؛ باولوڤيتش، أماندا جي.؛ ريدل، ستانلي آر. (21 أغسطس/آب 2018). "تحليل البروتينات الفوسفورية لإشارات مستقبلات المستضدات الخيمرية يكشف عن اختلافات حركية وكمية تؤثر على وظيفة الخلية" . ساينس سيغنالينغ . 11 (544) eaat6753. doi : 10.1126/scisignal.aat6753 . ISSN 1945-0877 . PMC 6186424 . PMID 30131370 .
- 1 2 توكاريف، نيكولاس؛ أوجونيك، جوستينا؛ إندريس، ستيفان؛ فون بيرجفيلت-بايلدون، مايكل؛ كوبولد، سيباستيان (2018-11-09). " تعليم كلب عجوز حيلًا جديدة: خلايا CAR T من الجيل التالي" . المجلة البريطانية للسرطان . 120 (1): 26-37 . doi : 10.1038/s41416-018-0325-1 . ISSN 0007-0920 . PMC 6325111. PMID 30413825 .
- ↑ "علاج للسرطان؟ كيف تُحدث معالجة الخلايا التائية المعدلة وراثيًا ثورة في علم الأورام" (بيان صحفي). لابيوتك. 8 مارس 2018. تم الاطلاع عليه في 19 أبريل 2018 .
- ↑ تشوي جيه إتش، ويليامز جيه زد، ليم دبليو إيه (2020). "هندسة الخلايا التائية لعلاج السرطان: التقارب بين علم المناعة السرطانية وعلم الأحياء التركيبي" . المراجعة السنوية لبيولوجيا السرطان . 4 : 121-139 . doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657 .
- ↑ تشو جيه إتش، كولينز جيه جيه، وونغ دبليو دبليو (مايو 2018). "مستقبلات المستضدات الخيمرية الشاملة للتحكم المتعدد والمنطقي في استجابات الخلايا التائية" . مجلة Cell . 173 (6): 1426–1438.e11. doi : 10.1016/j.cell.2018.03.038 . PMC 5984158. PMID 29706540 .
- ↑ فيلدستون، راشيل (4 فبراير 2026). "علاج CAR-T المبتكر يدمر الخلايا السرطانية دون آثار جانبية خطيرة" . مجلة نيتشر .
- ↑ تقنية SMDC . مؤرشفة بتاريخ 27-03-2016 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine) ENDOCYTE
- ↑ «أعلنت شركة إندوسايت عن بيانات ما قبل السريرية واعدة لتطبيق تقنية SMDC في علاج الخلايا التائية CAR، وذلك في ملخص بحثي نُشر في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) لعام 2016» (بيان صحفي). إندوسايت. 19 أبريل 2016. مؤرشف من الأصل في 30 يوليو 2017. تم الاطلاع عليه في 20 ديسمبر 2017 .
- ↑ كويبرووا جي، كالايتسيدو إم، تشيدل إي، هوكينز آر إي، جيلهام دي إي (مارس 2018). "خلايا تي المعدلة وراثيًا CD19 التي تعبر عن إنترلوكين-12 تقضي على اللمفوما في الفئران ذات الجهاز اللمفاوي الكامل من خلال تحفيز مناعة المضيف" . العلاج الجزيئي: الأورام . 8 : 41-51 . doi : 10.1016/j.omto.2017.12.003 . PMC 5772011. PMID 29367945 .
- ↑ تشميلفسكي م، أبكن هـ (2015). " TRUCKs: الجيل الرابع من CARs". رأي الخبراء في العلاج البيولوجي . 15 (8): 1145-1154 . doi : 10.1517/14712598.2015.1046430 . PMID 25985798. S2CID 42535203 .
- 1 2 3 تشانغ إي، شو إتش (يناير 2017). "رؤية جديدة في الخلايا التائية المُهندسة بمستقبلات المستضدات الخيمرية لعلاج السرطان المناعي" . مجلة أمراض الدم والأورام . 10 (1) 1. doi : 10.1186/s13045-016-0379-6 . PMC 5210295. PMID 28049484 .
- ↑ وو، تشيا-يونغ؛ روب، ليفي جيه؛ رويبال، كول تي؛ ليم، ويندل إيه. (أغسطس 2015). " مناهج البيولوجيا التركيبية لهندسة الخلايا التائية" . الرأي الحالي في علم المناعة . 35 : 123-130 . doi : 10.1016/j.coi.2015.06.015 . ISSN 1879-0372 . PMC 4553068. PMID 26218616 .
- ↑ شيلر، ليو؛ جيوردانو أتيانيز، غريتا ماريا باولا؛ كاستيلانوس-رويدا، روسيو؛ دي روبرتو، رافائيل ب.؛ باردن، ماركوس؛ تريبوليه، ميلاني؛ حافظي، مرتضى؛ آش، سارة؛ شوي، سايلان؛ كريبولي، إليزابيتا؛ رايشنباخ، باتريك؛ مايلارد، جيمي؛ مارشان، أنتوني؛ جورجون، ساندرينا؛ وولف، بنيتا (19 فبراير 2026). "الخلايا التائية المعدلة وراثيًا والمضبوطة بالأدوية من خلال تنظيم التفاعلات بين الخلايا" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية : 1-12 . doi : 10.1038/s41589-026-02152-x . hdl : 20.500.11850/796514 . ISSN 1552-4469 .
- ↑ بونيني سي، فيراري جي، فيرزيليتي إس، سيرفيدا بي، زابوني إي، روجيري إل، وآخرون . (يونيو 1997). "نقل جين HSV-TK إلى الخلايا اللمفاوية المتبرعة للسيطرة على داء اللوكيميا الناتج عن زرع الخلايا الجذعية المتباينة". مجلة ساينس . 276 (5319): 1719-1724 . doi : 10.1126/science.276.5319.1719 . hdl : 11380/1237442 . PMID 9180086 .
- ↑ كوينتاريلي سي، فيرا جيه إف، سافولدو بي، جيوردانو أتيانيز جي إم، بول إم، فوستر إيه إي، وآخرون . (أكتوبر 2007). "التعبير المشترك عن جينات السيتوكين والانتحار لتعزيز نشاط وسلامة الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا الخاصة بالورم" . مجلة الدم . 110 (8): 2793-2802 . doi : 10.1182 / blood-2007-02-072843 . PMC 2018664. PMID 17638856 .
- ↑ ريدل إس آر، إليوت إم، ليفينسون دي إيه، جيلبرت إم جيه، ويلسون إل، مانلي إس إيه، وآخرون . (فبراير 1996). "رفض الخلايا اللمفاوية التائية السامة المعدلة جينيًا والموجهة ضد فيروس نقص المناعة البشرية بواسطة الخلايا التائية لدى مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية". مجلة نيتشر الطبية . 2 (2): 216-223 . doi : 10.1038/nm0296-216 . PMID 8574968. S2CID 35503876 .
- ^ لو لي. شيه، مينغكي. يانغ، بو؛ تشاو، ون بن؛ كاو جي (2024/02/23). "تعزيز سلامة العلاج بالخلايا CAR-T: التبديل الجيني الاصطناعي للتحكم المكاني الزماني" . تقدم العلوم . 10 (8) إيدج6251. دوى : 10.1126/sciadv.adj6251 . ردمك 2375-2548 . بمك 10889354 . بميد 38394207 .
- ↑ ستيرنر، روبرت سي؛ ستيرنر، روزالي إم. (2021-04-06). "العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا: القيود الحالية والاستراتيجيات المحتملة" . مجلة سرطان الدم . 11 (4): 69. doi : 10.1038/s41408-021-00459-7 . ISSN 2044-5385 . PMC 8024391 .
- ↑ ماهر ج، برينتجنس ر.ج، غونسيت ج، ريفيير إ، ساديلان م (يناير 2002). "سمية الخلايا اللمفاوية التائية البشرية وتكاثرها الموجه بواسطة مستقبل TCRzeta/CD28 خيمري واحد" . مجلة Nature Biotechnology . 20 (1): 70-75 . doi : 10.1038/nbt0102-70 . PMID 11753365. S2CID 20302096 .
- ↑ ويلكي إس، فان شالكويك إم سي، هوبز إس، ديفيز دي إم، فان دير ستيجن إس جيه، بيريرا إيه سي، وآخرون . (أكتوبر 2012). "الاستهداف المزدوج لمستقبلات ErbB2 وMUC1 في سرطان الثدي باستخدام مستقبلات مستضدات خيمرية مُهندسة لتوفير إشارات تكميلية " . مجلة علم المناعة السريرية . 32 (5): 1059-1070 . doi : 10.1007/s10875-012-9689-9 . PMID 22526592. S2CID 17660404 .
- ↑ وو سي واي، رويبال كيه تي، بوتشنر إي إم، أونوفير جيه، ليم دبليو إيه (أكتوبر 2015). "التحكم عن بُعد في الخلايا التائية العلاجية من خلال مستقبل خيمري مُفعّل بجزيء صغير" . مجلة ساينس . 350 (6258) aab4077. Bibcode : 2015Sci...350.4077W . doi : 10.1126/science.aab4077 . PMC 4721629. PMID 26405231 .
- ↑ فرانكل إس آر، باورلي بي إيه (يونيو 2013). "استهداف الخلايا التائية للخلايا السرطانية باستخدام الأجسام المضادة ثنائية التخصص". الرأي الحالي في البيولوجيا الكيميائية . 17 (3): 385-392 . doi : 10.1016/j.cbpa.2013.03.029 . PMID 23623807 .
- ↑ صن إل إل، إليرمان دي، ماثيو إم، هريستوبولوس إم، تشين إكس، لي واي، وآخرون . (مايو 2015). "أجسام مضادة ثنائية الخصوصية تعتمد على الخلايا التائية المضادة لـ CD20/CD3 لعلاج أورام الخلايا البائية الخبيثة". مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 7 ( 287): 287ra70. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4802 . PMID 25972002. S2CID 24939667 .
- ↑ كيم سي إتش، أكسوب جيه واي، لوسون بي آر، يون إتش، تارديف في، تشوي إس إتش، وآخرون . (أكتوبر 2013). "مركب جزيئي صغير ثنائي التخصص مع جسم مضاد يستهدف سرطان البروستاتا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (44): 17796-17801 . Bibcode : 2013PNAS..11017796K . doi : 10.1073 / pnas.1316026110 . PMC 3816437. PMID 24127589 .
- 1 2 3 ليمان جي إتش، نغوين إيه، سنايدر إس، جيتلين إم، تشونغ كيه سي (أبريل 2020). "التقييم الاقتصادي لعلاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضد الخيمرية حسب موقع الرعاية بين المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة الناكس أو المقاوم للعلاج" . JAMA Network Open . 3 (4): e202072. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.2072 . PMC 7136832. PMID 32250433 .
- ↑ لي، يان-رويد؛ يانغ، ليلي (18 نوفمبر 2025). "من المختبر إلى الجسم: هندسة مستقبلات المستضدات الخيمرية في الجسم الحي في العيادة" . تقارير الخلية الطبية . 6 (11) 102337. doi : 10.1016/j.xcrm.2025.102337 . ISSN 2666-3791 . PMC 12711657. PMID 41260204 .
- ↑ ليدفورد، هايدي (2023-12-20). "يمكن إنتاج خلايا CAR-T المقاومة للسرطان داخل الجسم عن طريق الحقن الفيروسي" . مجلة نيتشر . 625 (7994): 225-226 . doi : 10.1038/d41586-023-03969-5 . PMID 38129613 .
- ↑ سميث، تايرل ت.؛ ستيفان، سيركا ب.؛ موفيت، هاول ف.؛ ماكنايت، لورا إي.؛ جي، ويهانغ؛ ريمان، ديانا؛ بوناغوفسكي، إيمي؛ وولفارت، مارتن إي.؛ بيلاي، سميثا ب.س.؛ ستيفان، ماتياس ت. (17 أبريل 2017). " برمجة الخلايا التائية النوعية لسرطان الدم في الموقع باستخدام ناقلات نانوية اصطناعية من الحمض النووي" . مجلة نيتشر لتقنية النانو . 12 (8): 813-820 . Bibcode : 2017NatNa..12..813S . doi : 10.1038/nnano.2017.57 . ISSN 1748-3387 . PMC 5646367. PMID 28416815 .
- ↑ أغاروال، شيواني؛ وايدنر، تاتيانا؛ ثالهايمر، فريدريك ب.؛ بوخهولز، كريستيان ج. (10 أكتوبر 2019). " خلايا CAR T البشرية المُولَّدة في الجسم الحي تقضي على الخلايا السرطانية" . علم المناعة السرطانية . 8 (12) e1671761. doi : 10.1080/2162402x.2019.1671761 . ISSN 2162-402X . PMC 6844313. PMID 31741773 .
- ^ أجروالا، بريثا؛ أوغونايكي، إديكان أ؛ آهن، سارة؛ فروهليتش، كريستين أ؛ يانسون، انطون. ليجلر، فرانسيس س. دوتي، جيانبييترو؛ برودنو ، يفغيني (2022/03/24). "السقالات القابلة للزرع الحيوية للتصنيع السريع في الجسم الحي وإطلاق خلايا CAR-T" . التكنولوجيا الحيوية الطبيعية . 40 (8): 1250–1258 . دوى : 10.1038/s41587-022-01245-x . ردمك 1087-0156 . بمك 9376243 . بميد 35332339 .
- ↑ قاسمي، صبا؛ دورجين، جوزيف س. نونيز كروز، سيلين؛ باتيل، جاي؛ ليفيروفيتش، جون؛ بينزون، ماريليا؛ شين فنغ. الكمون، كاثرين د.؛ بليسا، غابرييلا؛ كانتو، فيتو أدريان؛ ريدي، شانتان؛ بوشمان، فريدريك د.؛ جيل، سار الأول؛ أودوهرتي، أونا؛ أوكونور ، رودي س. (فبراير 2022). "التصنيع السريع لخلايا CAR T القوية غير النشطة" . طبيعة الهندسة الطبية الحيوية . 6 (2): 118-128 . دوى : 10.1038 / s41551-021-00842-6 . ISSN 2157-846X . بمك 8860360 . بميد 35190680 .
- ↑ تشاكرابورتي، ساميك؛ يي، خوان؛ وانغ، هيروي؛ صن، ميتشل؛ تشانغ، يابينغ؛ سانغ، شويو؛ تشوانغ، تشنغ بينغ (23-10-2023). " تطبيق مستقبلات تول (TLRs) ومحفزاتها في لقاحات السرطان والعلاج المناعي" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 14 1227833. doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN 1664-3224 . PMC 10626551. PMID 37936697 .
- ^ ميكوليتش، فيرونيكا؛ بانتوفيتش-جاليج، جيليكا؛ مالينشيك، سبيلا؛ سيفر، ماتجاز؛ لينششيك، دوشكو؛ جيرالا ، رومان (يونيو 2024). "تعمل مجالات تنشيط الإشارة 4 لمستقبلات Toll-like على تعزيز وظيفة خلايا CAR T ضد الأورام الصلبة" . العلاج الجزيئي: الأورام . 32 (2) 200815. دوى : 10.1016/j.omton.2024.200815 . ISSN 2950-3299 . بمك 11152746 . بميد 38840781 .
- ↑ تشين، شيو؛ تشانغ، يونشياو؛ فو، ياو (2022-06-01). "الدور الحاسم لإشارات مستقبلات تول في العلاج المناعي للسرطان" . الطب في اكتشاف الأدوية . 14 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN 2590-0986 .
- ^ وو، لينغ؛ برزوستيك، جوانا؛ ساكثي فالي، بريفيثا دون؛ وي، تشيانرو؛ كوه ، كلارا كيه تي . أونج، يونيو شو هوي؛ وو، ليانغ زهي؛ تان، جيا تشي؛ تشوا، ين ليونغ؛ ياب، جياوي؛ سونغ يوان؛ تان، فيفيان جيا يي؛ تان، تريسيلا YY؛ لاي، جونيون؛ ماكاري ، بول أ. (2023/02/21). "تنشيط خلايا CD28-CAR-T من خلال إشارات كيناز FYN بدلاً من LCK يعزز الأداء العلاجي" . تقارير الخلية. الدواء . 4 (2) 100917. دوى : 10.1016/j.xcrm.2023.100917 . ردمك 2666-3791 . بمك 9975250 . PMID 36696897 .
- ↑ وانغ، إنشيو؛ وانغ، ليانغ تشوان؛ تساي، تشينغ يي؛ بهوج، فيجاي؛ غيرشنسون، زاك؛ مون، إدموند؛ نيويك، خينغ؛ صن، جينغ؛ لو، ألبرت؛ باراديت، تيموثي؛ فيلدمان، مايكل د.؛ باريت، ديفيد؛ بيور، إيلين؛ ألبيلدا، ستيفن؛ ميلون، مايكل س. (يوليو 2015). "توليد علاج مناعي قوي للخلايا التائية للسرطان باستخدام مستقبلات مناعية خيمرية متعددة السلاسل تعتمد على DAP12" . أبحاث مناعة السرطان . 3 (7): 815-826 . doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054 . ISSN 2326-6066 . PMC 4490943 . PMID 25941351 .
- ↑ "أول تجربة سريرية على البشر لتقييم علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (KIR-CAR T-Cell) في الأورام الصلبة المصاحبة لسرطان الغدد الليمفاوية البسيط" . CGTlive™ . 25 سبتمبر 2022. تاريخ الاطلاع: 5 يونيو 2024 .
- ↑ "152. مستقبل مستضد خيمري (CARs) قائم على مستقبل شبيه بالغلوبولين المناعي القاتل (KIR) يحفز نشاطًا سامًا قويًا في الأورام الصلبة" . العلاج الجزيئي . 22 : S57. مايو 2014. doi : 10.1016/s1525-0016(16)35165-6 . ISSN 1525-0016 .
- ↑ شو، جون؛ نونيز-كروز، سيلين؛ ليفيروفيتش، جون م.؛ غوليندران، غاياتري؛ تشانغ، تشون؛ يوسيل، نورا د.؛ بلير، ميغان س.؛ ستانلي، ويليام س.؛ جونسون، لورا أ.؛ سيغل، دون ل.؛ ميلون، مايكل س. (22-03-2024). "الملخص 6332: تقييم العلاقة بين الألفة، والقدرة الوظيفية، والفعالية في الجسم الحي في خلايا KIR-CAR T" . أبحاث السرطان . 84 (6_ملحق): 6332. doi : 10.1158/1538-7445.AM2024-6332 . ISSN 1538-7445 .
- ↑ برينزينغ، بروك؛ شراينر، باتريك؛ بيل، ماثيو؛ فان، ييبينغ؛ كرينسيوت، جيدري؛ غوتشالك، ستيفن (2020-11-05). "إشارات MyD88/CD40 تُبقي خلايا CAR T في حالة أقل تمايزًا" . JCI Insight . 5 (21): e136093، 136093. doi : 10.1172/jci.insight.136093 . ISSN 2379-3708 . PMC 7710311. PMID 33148882 .
- ↑ كولينسون-باوتز، ماثيو ر.؛ تشانغ، وي-تشون؛ لو، آن؛ خليل، مريم؛ كريسوستومو، جانيت و.؛ لين، بي-يي؛ ماهيندرافادا، أرونا؛ شينرز، نيكولاس ب.؛ براندت، ماري إي.؛ تشانغ، مينغ؛ دوونغ، ماي لينه؛ بايل، ج. هنري؛ سلاوين، كيفن م.؛ سبنسر، ديفيد م.؛ فوستر، آرون إي. (سبتمبر 2019). "التنشيط المشترك المستمر لـ MyD88/CD40 يعزز تكاثر وفعالية الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية التي تستهدف الأورام الدموية الخبيثة" . مجلة اللوكيميا . 33 (9): 2195-2207 . doi : 10.1038/s41375-019-0417-9 . ISSN 1476-5551 . PMC 6756044. PMID 30816327 .
- ↑ "مذكرة القرار بشأن العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR) للسرطانات (CAG-00451N)" . www.cms.gov . تاريخ الاطلاع: 22 مارس 2021 .
- ↑ "العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا: تحديث حول التغطية والتعويض - Hematology.org" . www.hematology.org . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24 يناير 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مارس 2021 .
- ↑ فيورينزا إس، ريتشي دي إس، رامزي إس دي، تورتل سي جيه، روث جيه إيه (سبتمبر 2020). "قيمة وتكلفة علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا في الولايات المتحدة". زرع نخاع العظم . 55 (9): 1706-1715 . doi : 10.1038/s41409-020-0956-8 . PMID 32474570. S2CID 218987876 .
- ↑ إيدر م (25 نوفمبر 2021). "في أي الدول يتوفر علاج الخلايا التائية المعدلة وراثيًا؟ | دعم الاستخدام الفردي" . دعم الاستخدام الفردي . مؤرشف من الأصل في 6 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 13 مايو 2022 .
- ↑ "Anvisa aprova produto de terapia avançada para tratamento de Cancer" . Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (باللغة البرتغالية البرازيلية). 2022-02-23 . تم الاسترجاع بتاريخ 2022-06-07 .
- ↑ آن بوي، ثوي (1 أغسطس 2024). "التطورات والتحديات في تطوير علاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR T) داخل الجسم لعلاج السرطان" . EBioMedicine ، ذا لانسيت . 106 105266. doi : 10.1016/j.ebiom.2024.105266 . PMC 11345408. PMID 39094262 .
- ↑ ويليارد، كاساندرا (29 مايو 2025). "قد يتم قريباً هندسة خلايا مناعية مضادة للسرطان داخل أجسامنا" . مجلة نيتشر . 641 (8065): 1090-1092 . Bibcode : 2025Natur.641.1090W . doi : 10.1038/d41586-025-01570-6 . PMID 40425795. تاريخ الاسترجاع: 16 يوليو 2025 .
- ↑ تشين. ""كيف تتخذ القرار؟": نقص خلايا CAR-T يجبر على اتخاذ قرارات مستحيلة . Advisory.com . تاريخ الاطلاع: 16 يوليو 2025 .
روابط خارجية
- خلايا CAR T: هندسة الخلايا المناعية للمرضى لعلاج السرطانات . المعهد الوطني للسرطان، يوليو 2019
- برودنو، جينيفر ن.؛ ماوس، مارسيلا ف.؛ هينريش، كريستيان س. (10 ديسمبر 2024). "الخلايا التائية المعدلة وراثيًا وعلاجات الخلايا التائية للسرطان: مراجعة علمية انتقالية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 332 (22): 1924-1935 . doi : 10.1001/jama.2024.19462 . ISSN 0098-7484 . PMC 11808657. PMID 39495525 .
- العلاج المناعي للسرطان
- العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا
- الجهاز المناعي
- سرطان الدم
- سرطان الغدد الليمفاوية
- الخلايا التائية