أسيتيل-CoA

عند ارتفاع مستويات الجلوكوز ، تحدث عملية تحلل الجلوكوز بسرعة، مما يزيد من كمية السترات المُنتجة من دورة حمض الستريك . ثم يُنقل هذا السترات إلى عضيات أخرى خارج الميتوكوندريا ليتم تكسيره إلى أسيتيل-CoA وأوكسالوأسيتات بواسطة إنزيم لياز سترات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ACL). يرتبط هذا التفاعل الرئيسي بتحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). ^{[ 9 ] [ 10 ]}

عند انخفاض مستويات الجلوكوز، يُؤَسْتَل مرافق الإنزيم أ (CoA) باستخدام الأسيتات بواسطة إنزيم أسيتيل مرافق الإنزيم أ سينثيتاز (ACS)، بالتزامن مع تحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) . [11] كما يُعد الإيثانول مصدرًا للكربون لأستلة مرافق الإنزيم أ باستخدام إنزيم نازع هيدروجين الكحول. [12] يحدث تحلل للأحماض الأمينية الكيتونية المتفرعة السلسلة، مثل الفالين والليوسين والإيزوليوسين . ^{تُحوَّل هذه الأحماض} الأمينية إلى أحماض ألفا ^{كيتو بواسطة عملية} نقل الأمين ، ثم إلى إيزوفاليريل مرافق الإنزيم أ من خلال نزع الكربوكسيل التأكسدي بواسطة مُركَّب نازع هيدروجين حمض ألفا كيتو. يخضع إيزوفاليريل مرافق الإنزيم أ لعملية نزع الهيدروجين ، ثم الكربوكسيل، ثم الإماهة لتكوين وسيط آخر من مشتقات مرافق الإنزيم أ قبل أن يُشطر إلى أسيتيل مرافق الإنزيم أ وأسيتوأسيتات . ^{[ 13 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يساهم إنزيم مالونيل-CoA ديكاربوكسيلاز (MCD)، الموجود في السيتوسول ، في مخزون أسيتيل-CoA خارج الميتوكوندريا عن طريق تحويل مالونيل-CoA إلى أسيتيل-CoA. ^{[ 14 ]}

عند ارتفاع مستويات الجلوكوز، يُنتَج أسيتيل-CoA من خلال عملية تحلل الجلوكوز . ^{[ 15 ]} يخضع البيروفات لعملية نزع كربوكسيل تأكسدي يفقد فيها مجموعة الكربوكسيل (على شكل ثاني أكسيد الكربون ) ليُشكِّل أسيتيل-CoA، مُطلقًا 33.5 كيلوجول/مول من الطاقة. يُشار إلى التحويل التأكسدي للبيروفات إلى أسيتيل-CoA بتفاعل نازعة هيدروجين البيروفات . ويُحفَّز هذا التفاعل بواسطة مُركَّب نازعة هيدروجين البيروفات . توجد تحويلات أخرى مُمكنة بين البيروفات وأسيتيل-CoA. على سبيل المثال، يُفكِّك إنزيم بيروفات فورمات لياز البيروفات إلى أسيتيل-CoA وحمض الفورميك .

عند انخفاض مستويات الجلوكوز، يرتبط إنتاج أسيتيل-CoA بأكسدة بيتا للأحماض الدهنية . تُحوَّل الأحماض الدهنية أولًا إلى أسيل-CoA. ثم يتحلل أسيل-CoA في دورة من أربع خطوات: الأكسدة ، والترطيب ، والأكسدة ، والتحلل الثيولي ، يحفزها أربعة إنزيمات على التوالي، وهي: نازعة هيدروجين أسيل-CoA ، وهيدراتاز إينويل-CoA ، ونازعة هيدروجين 3-هيدروكسي أسيل-CoA ، والثيولاز . تُنتج هذه الدورة سلسلة جديدة من الأحماض الدهنية تحتوي على ذرتي كربون أقل، بالإضافة إلى أسيتيل-CoA كمنتج ثانوي. ^{[ 16 ]}

داخل الميتوكوندريا، يعمل MCD بالمثل على تسهيل إنتاج أسيتيل-CoA عن طريق إزالة الكربوكسيل من مالونيل-CoA، مما يدعم المرونة الأيضية أثناء حالات انخفاض الجلوكوز. ^{[ 17 ]}

• في التنفس الخلوي
• دورة حمض الستريك :
  • من خلال سلسلة من التفاعلات الكيميائية، يتم إطلاق الطاقة المخزنة من خلال أكسدة أسيتيل-CoA المشتق من الكربوهيدرات والدهون والبروتينات إلى أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وثاني أكسيد الكربون .
• الأكسدة بيتا :
  • يُنتَج أسيتيل-CoA من خلال تحلل كلٍّ من الكربوهيدرات (عن طريق التحلل السكري ) والدهون (عن طريق الأكسدة بيتا ). ثم يدخل دورة حمض الستريك في الميتوكوندريا عن طريق الاتحاد مع أوكسالوأسيتات لتكوين السترات . ^{[ 18 ] [ 19 ]}
• تخليق الأحماض الدهنية السيتوبلازمية (FAS):
  • عندما يكون تركيز الأنسولين في الدم مرتفعًا، وتركيز الجلوكاجون منخفضًا (أي بعد الوجبات)، يتكثف أسيتيل-CoA الناتج عن تحلل الجلوكوز بشكل طبيعي مع أوكسالوأسيتات لتكوين سترات في الميتوكوندريا. ولكن، بدلًا من أن يستمر السترات في دورة حمض الستريك ليتحول إلى ثاني أكسيد الكربون والماء، يُنقل من الميتوكوندريا إلى السيتوبلازم . ^{[ 18 ]} هناك، يُحلل بواسطة إنزيم ATP citrate lyase إلى أسيتيل-CoA وأوكسالوأسيتات. يُعاد الأوكسالوأسيتات إلى الميتوكوندريا على شكل مالات (ثم يُعاد تحويله إلى أوكسالوأسيتات لنقل المزيد من أسيتيل-CoA خارج الميتوكوندريا). ^{[ 20 ]} يمكن استخدام أسيتيل-CoA السيتوبلازمي هذا لتخليق الأحماض الدهنية من خلال الكربوكسيل بواسطة إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز إلى مالونيل CoA ، وهي الخطوة الأولى الحاسمة في تخليق الأحماض الدهنية. ^{[ 20 ] [ 21 ]} يحدث هذا التحويل بشكل أساسي في الكبد والأنسجة الدهنية والغدد الثديية المُرضعة ، حيث تتحد الأحماض الدهنية مع الجلسرين لتكوين الدهون الثلاثية ، وهي مصدر الطاقة الرئيسي لمعظم الحيوانات. كما تُعد الأحماض الدهنية مكونات للفوسفوليبيدات التي تُشكل الجزء الأكبر من الطبقات الدهنية الثنائية لجميع الأغشية الخلوية . ^{[ 18 ]}
  • في النباتات، يحدث تخليق الأحماض الدهنية من الصفر في البلاستيدات . وتخزن العديد من البذور كميات كبيرة من زيوت البذور لدعم الإنبات والنمو المبكر للشتلة قبل أن تصبح كائنًا حيًا يقوم بعملية التمثيل الضوئي .
• تخليق الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا (mtFAS):
  • يُحوَّل أسيتيل-CoA الميتوكوندري إلى مالونيل-CoA بواسطة النظير الميتوكوندري من أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز 1 (mtACC1)، بالتزامن مع العضو 3 من عائلة أسيل-CoA سينثيتاز (ACSF3)، الذي يُنتج بدوره مالونيل-CoA من المالونات ، مُوفِّرين معًا وحدات التمديد لتخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندري (mtFAS). ^{[ 22 ]} استجابةً لتوافر أسيتيل-CoA الميتوكوندري، يقوم mtFAS ببناء سلاسل أسيل على بروتين حامل الأسيل القابل للذوبان في المادة الأساسية (holo-ACP)، مُنتجًا أنواعًا من أسيل-ACP بأطوال سلاسل مُتفاوتة. ^{[ 23 ]} تُعدّ أنواع أسيل-ACP هذه ضروريةً للتخليق الحيوي لحمض الليبويك ، وهو عامل مساعد لمجمعات إنزيمية رئيسية في الميتوكوندريا، مثل مجمع نازعة هيدروجين البيروفات (PDC)، ومجمع نازعة هيدروجين 2-أوكسوغلوتارات (OGDC)، ومجمع نازعة هيدروجين 2-أوكسوأديبات (OADHC)، ومجمع نازعة هيدروجين حمض ألفا كيتو ذي السلسلة المتفرعة (BCKDHC)، ونظام انشطار الجليسين ، بالإضافة إلى التنشيط التغايري لشبكة بروتين LYRM . ^{[ 24 ] [ 25 ]} تُنظّم عناصر هذه الشبكة التخليق الحيوي لعناقيد الحديد والكبريت ، وتجميع مجمعات سلسلة نقل الإلكترون ، والترجمة الميتوكوندرية ، التي تظل نشطة حتى في ظل ظروف محدودية توافر أسيتيل-CoA. ^{[ 25 ] [ 26 ]} باختصار، يتحكم أسيتيل-CoA في استهلاكه الميتوكوندري عبر mtFAS وACP المؤَسَل، مما يعزز القدرة التأكسدية في أوقات وفرة الركيزة ويقلل من نشاط سلسلة نقل الإلكترون في ظروف نقص الركيزة لمنع توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). ^{[ 27 ] [ 26 ]}
• تكوين واستخدام الأجسام الكيتونية :
  • يتكثف جزيئان من أسيتيل-CoA لتكوين أسيتوأسيتيل-CoA ، الذي ينتج عنه تكوين أسيتوأسيتات وبيتا -هيدروكسي بوتيرات . ^{[ 18 ]} يُعرف الأسيتوأسيتات وبيتا-هيدروكسي بوتيرات، بالإضافة إلى ناتج تحللهما التلقائي الأسيتون ^{[ 28 ]} ، بشكل شائع، ولكن بشكل مُضلل، باسم الأجسام الكيتونية (مع أنها ليست "أجسامًا" بالمعنى الحرفي، بل مواد كيميائية قابلة للذوبان في الماء). تُطلق الأجسام الكيتونية من الكبد إلى الدم. تستطيع جميع الخلايا التي تحتوي على الميتوكوندريا امتصاص الأجسام الكيتونية من الدم وإعادة تحويلها إلى أسيتيل-CoA، الذي يُستخدم كوقود في دورة حمض الستريك، إذ لا يستطيع أي نسيج آخر تحويل الأوكسالوأسيتات إلى مسار استحداث الجلوكوز بالطريقة التي يفعلها الكبد. على عكس الأحماض الدهنية الحرة، تستطيع الأجسام الكيتونية عبور الحاجز الدموي الدماغي ، وبالتالي تُصبح متاحة كوقود لخلايا الجهاز العصبي المركزي ، حيث تعمل كبديل للجلوكوز الذي تعتمد عليه هذه الخلايا عادةً في غذائها. ^{[ 18 ]} يُعرف ارتفاع مستويات الأجسام الكيتونية في الدم أثناء المجاعة ، واتباع نظام غذائي منخفض الكربوهيدرات ، وممارسة التمارين الرياضية الشاقة لفترات طويلة، وداء السكري من النوع الأول غير المُسيطر عليه، باسم الكيتوزية ، وفي حالتها القصوى في داء السكري من النوع الأول غير المُسيطر عليه، تُعرف باسم الحماض الكيتوني .
• تخليق الكوليسترول :
  • يمكن أن يتكثف أسيتيل- CoA السيتوبلازمي مع أسيتوأسيتيل-CoA لتكوين 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل-CoA ( HMG-CoA )، وهي الخطوة المحددة لمعدل تخليق الكوليسترول . ^{[ 18 ]} يمكن استخدام الكوليسترول كما هو، كمكون هيكلي للأغشية الخلوية، أو يمكن استخدامه لتخليق الهرمونات الستيرويدية ، وأملاح الصفراء ، وفيتامين د . ^{[ 18 ] [ 21 ]}
• أدوار أخرى في التخليق الحيوي:
  • يمكن أن يخضع أسيتيل-CoA لعملية الكربوكسيل في السيتوسول بواسطة إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز ، مما ينتج عنه مالونيل-CoA ، وهو ركيزة ضرورية لتخليق الفلافونويدات والبوليكيتيدات ذات الصلة ، ولإطالة الأحماض الدهنية لإنتاج الشموع والكيوتيكل وزيوت البذور في أفراد عائلة الكرنب ، ولمالونة البروتينات والمواد الكيميائية النباتية الأخرى. ^{[ 29 ]} في النباتات، تشمل هذه المواد السيسكويتربينات والبراسينوستيرويدات ( الهرمونات) والستيرولات الغشائية .
• تخليق الستيرويدات :
  • يشارك أسيتيل-CoA في مسار الميفالونات من خلال المشاركة في تخليق هيدروكسي ميثيل جلوتاريل-CoA.
• تخليق الأستيل كولين :
  • يُعدّ أسيتيل-CoA أيضًا مكونًا هامًا في التخليق الحيوي للناقل العصبي أستيل كولين . ويتم تحفيز الكولين ، بالاشتراك مع أسيتيل-CoA، بواسطة إنزيم كولين أسيتيل ترانسفيراز لإنتاج أستيل كولين والإنزيم المساعد A كمنتج ثانوي.
• تخليق الميلاتونين
• الأسيتيل:
  • يُعدّ أسيتيل-CoA أيضًا مصدر مجموعة الأسيتيل التي تُدمج في بعض بقايا الليسين في بروتينات الهيستون وغير الهيستون في عملية الأسيتيل بعد الترجمة . ويتم تحفيز هذه العملية بواسطة إنزيمات الأسيتيل ترانسفيراز . وتؤثر هذه العملية على نمو الخلايا ، والانقسام الخلوي ، والاستماتة الخلوية . ^{[ 30 ]}
• منظم ألوستيري :
  • يعمل أسيتيل-CoA كمنظم ألوستيري لكيناز نازعة هيدروجين البيروفات (PDK). وينظم ذلك من خلال نسبة أسيتيل-CoA إلى CoA. يؤدي ارتفاع تركيز أسيتيل-CoA إلى تنشيط PDK. ^{[ 31 ]}
  • يُعد أسيتيل-CoA أيضًا منشطًا ألوستيريًا لإنزيم بيروفات كاربوكسيلاز . ^{[ 32 ]}