البيرول

البيرول مركب عضوي عطري غير متجانس الحلقات ، _يتكون من حلقة خماسية صيغتها الكيميائية C₄H₄NH₂ . [ ^{3 ] وهو} سائل متطاير عديم اللون، يتغير لونه بسهولة عند تعرضه للهواء. تُسمى مشتقاته المستبدلة أيضًا بالبيرولات، مثل _N- ميثيل بيرول ، _{C₄H₄NCH₃} . يُعد البورفوبيلينوجين _، وهو بيرول ثلاثي الاستبدال ، المركب ^الأولي الحيوي للعديد من المنتجات الطبيعية مثل الهيم . ^[ ₄ ^]

تُعد البيرولات مكونات للحلقات الكبيرة الأكثر تعقيدًا، بما في ذلك البورفيرينوجينات والمنتجات المشتقة منها، بما في ذلك بورفيرينات الهيم ، والكلورينات ، والبكتريوكلورينات ، والكلوروفيل . ^{[ 5 ]}

البيرول سائل متطاير عديم اللون ، يتغير لونه بسرعة عند تعرضه للهواء، وعادةً ما يُنقى بالتقطير مباشرةً قبل الاستخدام. ^{[ 6 ]} يتميز البيرول برائحة جوزية. وهو مركب حلقي غير متجانس عطري خماسي الذرات ، مثل الفيوران والثيوفين . على عكس الفيوران والثيوفين ، يمتلك البيرول ثنائي قطب، حيث يقع طرفه الموجب على جانب الذرة غير المتجانسة، بعزم ثنائي قطب مقداره 1.58 ديباي . في محلول الكلوروفورم المعالج بالديوتيريوم (CDCl3 ₎ ، تظهر إزاحات كيميائية عند 6.68 (H2، H5) و6.22 (H3، H4 ). يُعد البيرول قاعدة ضعيفة للغاية للأمين، حيث تبلغ قيمة ثابت تفكك الحمض المرافق له (pKa) _-3.8 . _يتكون كاتيون البيروليوم الأكثر استقرارًا من الناحية الديناميكية الحرارية (C4H6N ⁺ ₎ عن طريق إضافة بروتون عند الموضع 2. يؤدي استبدال البيرول بمجموعات ألكيل إلى جزيء أكثر قاعدية؛ فعلى سبيل المثال، يمتلك رباعي ميثيل البيرول حمضًا مرافقًا بقيمة pKa تساوي _+3.7 . كما أن البيرول حمضي ضعيف عند موضع N-H، حيث تبلغ قيمة pKa _{له 16.5. وباعتباره حمض لويس قادرًا على تكوين روابط هيدروجينية ،} يُصنف البيرول كحمض قوي ، ويُدرج نموذج ECW معلمات حمضه كالتالي: EA = 1.38 و CA = _0.68 . 

يتميز البيرول بخاصية عطرية لأن أزواج الإلكترونات الحرة على ذرة النيتروجين تتوزع جزئيًا في الحلقة، مما يُنشئ نظامًا عطريًا 4n + 2 (انظر قاعدة هوكل ) . وبالنسبة لعطريته، فإن عطرية البيرول متوسطة مقارنةً بالبنزين، ولكنها تُقارن بعطرية مركبات حلقية غير متجانسة أخرى مثل الثيوفين والفيوران . تبلغ طاقات الرنين للبنزين والبيرول والثيوفين والفيوران ، على التوالي، 152 و88 و121 و67 كيلوجول/مول (36 و21 و29 و16 كيلوكالوري/مول). ^{[ 7 ]} الجزيء مُسطّح.  

تم اكتشاف البيرول لأول مرة بواسطة ف  . ف. رانج عام 1834، كمكون من مكونات قطران الفحم . ^{[ 8 ]} وفي عام 1857، تم عزله من ناتج التحلل الحراري للعظام . يُشتق اسمه من الكلمة اليونانية pyrrhos ( πυρρός ، وتعني "أحمر، ناري")، نسبةً إلى التفاعل المستخدم للكشف عنه - اللون الأحمر الذي يضفيه على الخشب عند ترطيبه بحمض الهيدروكلوريك . ^{[ 9 ]}

لا يوجد البيرول بشكل طبيعي، ولكن العديد من مشتقاته موجودة في مجموعة متنوعة من العوامل المساعدة والمنتجات الطبيعية . تشمل الجزيئات الشائعة المنتجة طبيعيًا والتي تحتوي على البيرول فيتامين ب ₁₂ ، وأصباغ الصفراء مثل البيليروبين والبيلفيردين ، والبورفيرينات الموجودة في الهيم ، والكلوروفيل ، والكلورينات ، والبكتريوكلورينات ، والبورفيرينوجينات. ^{[ 5 ]} تشمل المستقلبات الثانوية الأخرى التي تحتوي على البيرول PQQ، وماكالوفامين M، وريانودين، وراهزينيلام، ولاميلارين، وبروديجوسين، وميرميكارين، وسيبترين. وقد حظي تخليق الهيمين المحتوي على البيرول، الذي قام به هانز فيشر، بجائزة نوبل.

يُعد البيرول أحد مكونات دخان التبغ وقد يساهم في آثاره السامة. ^{[ 10 ]}

_يتم تحضير البيرول صناعيا عن طريق معالجة ^{الفيوران} بالأمونيا في وجود محفزات حمضية _صلبة ، مثل SiO2 و Al2O3 _. ^{[ 9} ]

يمكن أيضًا تكوين البيرول عن طريق نزع الهيدروجين التحفيزي للبيروليدين.

تم وصف العديد من طرق تحضير حلقة البيرول. ^{[ 11 ]} تهيمن ثلاث طرق، ^{[ 12 ]} ولكن توجد العديد من الطرق الأخرى.

تخليق بيرول هانتزش

تُعدّ طريقة هانتزش لتخليق البيرول تفاعلاً بين إسترات بيتا كيتو ( 1 ) والأمونيا (أو الأمينات الأولية) وألفا هالوكيتونات ( 2 ) لإنتاج بيرولات مُستبدلة ( 3 ). ^{[ 13 ] [ 14 ]}

تخليق البيرول وفقًا لطريقة كنور

تتضمن طريقة كنور لتخليق البيرول تفاعل كيتون ألفا-أمينو أو إستر ألفا-أمينو-بيتا-كيتو مع مركب ميثيلين مُنشَّط. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} وتشمل هذه الطريقة تفاعل كيتون ألفا- أمينو ( 1 ) مع مركب يحتوي على مجموعة ميثيلين مرتبطة بذرة الكربون التالية لمجموعة الكربونيل ( 2 ). ^{[ 18 ]}

تخليق البيرول بطريقة بال-كنور

في تفاعل بال-كنور لتخليق البيرول، يتفاعل مركب 1،4-ثنائي الكربونيل مع الأمونيا أو الأمين الأولي لتكوين بيرول مُستبدل. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

طرق أخرى

تُنتَج بيرولات تفاعل فان لويسن عن طريق تفاعل إيزوسيانيد توسيل ميثيل (TosMIC) مع الإينون في وجود قاعدة، في تفاعل إضافة مايكل . ثم تُشكِّل حلقة خماسية الأضلاع حلقة داخلية خماسية، تتفاعل بدورها لإزالة مجموعة التوسيل. أما الخطوة الأخيرة فهي التماكب إلى البيرول.

من خلال عملية بارتون-زارد ، يتفاعل إيزوسيانواسيتات مع نيتروألكين في إضافة 1،4، متبوعة بتكوين حلقة 5 - إندو - ديج ، وإزالة مجموعة النيترو ، والتحول التوتوميري . ^{[ 21 ]}

المواد الأولية في تفاعل بايلوتي-روبنسون لتخليق البيرول، نسبةً إلى جيرترود وروبرت روبنسون وأوسكار بايلوتي ، هي مكافئان من الألدهيد والهيدرازين . ^{[ 22 ] [ 23 ]} الناتج هو بيرول مع بدائل في الموضعين 3 و4. يتفاعل الألدهيد مع ثنائي الأمين لتكوين وسيط ثنائي إيمين ( R−C=N−N=C−R). في الخطوة الثانية، يحدث إعادة ترتيب سيغماتروبي [3,3] بين ذرتي الهيدروجين. إضافة حمض الهيدروكلوريك تؤدي إلى إغلاق الحلقة وفقدان الأمونيا لتكوين البيرول. وقد طوّر آل روبنسون هذه الآلية .

في أحد التعديلات، يتم معالجة البروبيونالدهيد أولاً بالهيدرازين ثم بكلوريد البنزويل في درجات حرارة عالية وبمساعدة الإشعاع بالميكروويف : ^{[ 24 ]}

تم الحصول على البيرولات الحاملة لمجموعات استبدال متعددة من تفاعل المونشنونات والألكاينات . تتضمن آلية التفاعل إضافة حلقية ثنائية القطب 1،3 متبوعة بفقدان ثاني أكسيد الكربون عبر عملية عكسية من نوع ديلز -ألدر . يمكن إجراء تفاعلات مماثلة باستخدام الأزالاكتونات.

يمكن أيضًا تحضير البيرولات عن طريق تفاعل حلقي محفز بالفضة بين الألكاينات والإيزونيتريلات ، حيث R2 ^مجموعة ساحبة للإلكترونات، وR1 ^ألكان أو مجموعة أريل أو إستر. وقد لوحظ أيضًا أن الألكاينات ثنائية الاستبدال تُكوّن البيرول المطلوب بنسبة عالية. يُقترح أن التفاعل يتم عبر وسيط أسيتيليد الفضة . هذه الطريقة مماثلة لتفاعل النقر بين الأزيد والألكاين المستخدم لتكوين الأزولات.

تتضمن إحدى الطرق الاصطناعية لتحضير البيرول إزالة الكربوكسيل من ميوكات الأمونيوم ، وهو ملح الأمونيوم لحمض الميوسيك . وعادةً ما يتم تسخين الملح في جهاز تقطير باستخدام الجلسرين كمذيب . ^{[ 25 ]}

يسمح تفاعل تروفيموف بتخليق البيرولات ثنائية الاستبدال في الموضعين 2 و3 من الكيتوكسيمات والأسيتيلين في وسط قاعدي. ^{[ 26 ]}

تبدأ عملية التخليق الحيوي لحلقات البيرول بحمض أمينوليفولينيك (ALA)، الذي يُصنّع من الجليسين وسكسينيل- CoA . يحفز إنزيم نازع الماء من حمض أمينوليفولينيك تكثيف جزيئين من حمض أمينوليفولينيك عبر تفاعل كنور الحلقي لتكوين بورفوبيلينوجين (PBG). يتفاعل هذا المركب لاحقًا لتكوين، على سبيل المثال، جزيئات حلقية كبيرة مثل الهيم والكلوروفيل . ^{[ 27 ]}

.

يُشتق البرولين حيويًا من الحمض الأميني L- غلوتامات . يتكون غلوتامات-5-سيمي ألدهيد أولًا بواسطة إنزيم غلوتامات 5-كيناز (المعتمد على ATP) وإنزيم غلوتامات-5-سيمي ألدهيد ديهيدروجينيز (الذي يتطلب NADH أو NADPH). يمكن لهذا المركب بعد ذلك أن يتحول تلقائيًا إلى حمض 1-بيرولين-5-كربوكسيليك ، والذي يُختزل إلى برولين بواسطة إنزيم بيرولين-5-كربوكسيلات ريدوكتاز (باستخدام NADH أو NADPH)، أو يتحول إلى أورنيثين بواسطة إنزيم أورنيثين أمينوترانسفيراز ، ثم يتحول إلى برولين بواسطة إنزيم أورنيثين سيكلودياميناز . ^{[ 28 ]}

يمكن استخدام البرولين كمادة أولية للبيرولات العطرية في المنتجات الطبيعية الثانوية، كما هو الحال في البروديجوزينات.

تتضمن عملية التخليق الحيوي لـ Prodigiosin ^{[ 29 ] [ 30 ]} اقترانًا متقاربًا لثلاث حلقات من نوع البيرول (المُصنفة A وB وC في الشكل 1) من L- برولين، L- سيرين، L- ميثيونين، بيروفات، و2-أوكتينال.

يتم تصنيع الحلقة A من L- برولين من خلال مسار سينثاز الببتيد غير الريبوسومي (NRPS) (الشكل 2)، حيث يتم أكسدة حلقة البيروليدين للبرولين مرتين من خلال FAD ⁺ لإنتاج حلقة البيرول A.

ثم تتوسع الحلقة A عبر مسار بولي كيتيد سينثاز لإدخال L- سيرين في الحلقة B (الشكل 3). تُنقل قطعة الحلقة A من بروتين حامل الببتيديل (PCP) إلى بروتين حامل الأسيل (ACP) بواسطة نطاق KS، ثم تُنقل إلى مالونيل-ACP عبر تكثيف كلايسن المُزيل للكربوكسيل. بعد ذلك، تتفاعل هذه القطعة مع الكربانيون المُقنّع الناتج عن إزالة الكربوكسيل من L- سيرين بواسطة PLP، والذي يتحلق في تفاعل نزع ماء لينتج حلقة البيرول الثانية. ثم يُعدّل هذا الوسيط بالمثيلة (التي تُدخل مجموعة ميثيل من L- ميثيونين على الكحول في الموضع 6) وأكسدة الكحول الأولي إلى الألدهيد لإنتاج بنيتي الحلقة A-B الأساسيتين.

بسبب طبيعته العطرية ، يصعب هدرجة البيرول ، ولا يتفاعل بسهولة كديين في تفاعلات ديلز-ألدر ، ولا يخضع لتفاعلات الأوليفينات المعتادة . وتتشابه فعاليته مع البنزين والأنيلين ، حيث يسهل ألكلته وأسيلته. في الظروف الحمضية، يتأكسد البيرول بسهولة إلى متعدد البيرول ، ^{[ 31 ]} ولذلك فإن العديد من الكواشف المحبة للإلكترونات المستخدمة في كيمياء البنزين غير قابلة للتطبيق على البيرول. في المقابل، استُخدمت مشتقات البيرول (بما في ذلك البيرول المحمي ) في نطاق واسع من التحولات الكيميائية. ^{[ 11 ]}

تفاعل البيرول مع الإلكتروفيلات

تتفاعل البيرولات بشكل عام مع الإلكتروفيلات في الموضع α (C2 أو C5)، وذلك بسبب أعلى درجة من استقرار الوسيط البروتوني.

تتفاعل البيرولات بسهولة مع عوامل النترجة (مثل HNO₃ / Ac₂O ) ، والسلفنة ( Py·SO₃ ₎ ، والهالوجنة (مثل NCS ، _و NBS ، _و Br₂ _، و SO₂Cl₂ _، و KI / H₂O₂ ) . ^{[ 32 ]} _{ينتج عن الهلجنة عادةً بيرولات متعددة الهالوجينات ، ولكن يمكن إجراء الهلجنة الأحادية} . وكما هو معتاد في الإضافات المحبة للإلكترونات إلى البيرولات، تحدث الهلجنة عادةً في الموضع 2، ولكن يمكن أن تحدث أيضًا في الموضع 3 عن طريق السيلنة للنيتروجين. تُعد هذه طريقة مفيدة لإجراء مزيد من التفاعلات الوظيفية في الموضع 3 الأقل تفاعلًا بشكل عام.

الأسيلة

تحدث عملية الأسيلة عمومًا في الموضع 2، باستخدام طرق متنوعة. ويمكن أن تتم الأسيلة باستخدام أنهيدريدات الأحماض وكلوريدات الأحماض بوجود عامل مساعد أو بدونه. ^{[ 33 ]} كما تُحضّر مركبات 2-أسيل بيرول من التفاعل مع النتريلات، عن طريق تفاعل هوبن-هوش . ويمكن تكوين ألدهيدات البيرول عن طريق تفاعل فيلسمير-هاك . ^{[ 34 ]}

تفاعل البيرول منزوع البروتون

بروتون NH في البيرولات حمضي بشكل معتدل، حيث تبلغ قيمة pKa له _17.5 . ^{[ 35 ]} يمكن نزع بروتون البيرول باستخدام قواعد قوية مثل بوتيل الليثيوم وهيدريد الصوديوم . ^{[ 36 ]} ينتج عن ذلك بيروليد قلوي محب للنواة . بمعالجة هذه القاعدة المرافقة بكاشف إلكتروفيلي مثل يوديد الميثان، نحصل على N- ميثيل بيرول.

يمكن أن يتفاعل البيرول المُفلز على ذرة النيتروجين مع الكواشف الإلكتروفيلية عند ذرتي النيتروجين أو الكربون، وذلك تبعًا لنوع الفلز المُرتبط. وتؤدي الروابط الأيونية القوية بين النيتروجين والفلز (كما هو الحال مع الليثيوم والصوديوم والبوتاسيوم) والمذيبات ذات القدرة العالية على إذابة ذرات النيتروجين إلى ألكلة ذرة النيتروجين . أما الفلزات المحبة للنيتروجين، مثل MgX، فتؤدي إلى ألكلة ذرة الكربون (وخاصةً C2)، نظرًا لارتفاع درجة ارتباطها بذرة النيتروجين. وفي حالة البيرولات المُستبدلة على ذرة النيتروجين ، تكون عملية إضافة الفلز إلى ذرات الكربون أسهل. ويمكن إدخال مجموعات الألكيل ككواشف إلكتروفيلية، أو عن طريق تفاعلات الاقتران المتقاطع.

يمكن تحقيق الاستبدال في C3 من خلال استخدام N- مستبدل 3-بروموبيرول، والذي يمكن تصنيعه عن طريق برومة N- سيليلبيرول باستخدام NBS .

تفاعلات التدوير

يمكن أن تخضع البيرولات ذات الاستبدال على ذرة النيتروجين لتفاعلات الإضافة الحلقية مثل تفاعلات [4+2] و[2+2] و[2+1]. كما يمكن أن تحدث تفاعلات ديلز-ألدر الحلقية حيث يعمل البيرول كديين، خاصةً في وجود مجموعة ساحبة للإلكترونات على ذرة النيتروجين. ويمكن أن تعمل فينيل بيرولات أيضًا كديينات.

يمكن أن تتفاعل البيرولات مع الكاربينات ، مثل ثنائي كلورو كاربين ، في تفاعل إضافة حلقية [2+1]. مع ثنائي كلورو كاربين ، يتكون وسيط ثنائي كلورو سيكلوبروبان، والذي يتحلل بدوره لتكوين 3-كلوروبيريدين ( إعادة ترتيب سياميشيان-دينستيدت ). ^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}

يُعد البوليبيرول ذا قيمة تجارية. ويُعتبر N- ميثيل بيرول طليعةً لحمض N- ميثيل بيرول كاربوكسيليك، وهو لبنة أساسية في الكيمياء الصيدلانية. ^{[ 9 ]} كما توجد البيرولات في العديد من الأدوية، بما في ذلك أتورفاستاتين ، وكيتورولاك ، وسونيتينيب . وتُستخدم البيرولات كأصباغ مقاومة للضوء مثل الأحمر والقرمزي والكارمين. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

تشمل النظائر البنيوية للبيرول ما يلي:

• البيرولين ، وهو نظير مشبع جزئيًا برابطة مزدوجة واحدة
• البيروليدين ، وهو نظير مهدرج مشبع

تشمل مشتقات البيرول الإندول ، وهو مشتق يحتوي على حلقة بنزين ملتحمة .

• حلقات عطرية بسيطة
• رباعي البيرول
• بوليبيرول
• أزونين

• جونز، ر. جونز، محرر. (1990). البيرولات. الجزء الأول: تركيب وخصائص حلقة البيرول الفيزيائية والكيميائية . كيمياء المركبات الحلقية غير المتجانسة. المجلد  48. تشيتشستر: جون وايلي وأولاده. ص  351. doi : 10.1002/recl.19911100712 . ISBN 978-0-471-62753-1.{{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
• جوليكور، بينوا؛ تشابمان، ايرين E.؛ طومسون، أليسون. لوبيل، ويليام د. (2006). "حماية بيرول". رباعي الاسطح . 62 (50): 11531–11563 . دوى : 10.1016/j.tet.2006.08.071 .

• تخليق البيرولات (نظرة عامة على الطرق الحديثة)
• آليات تفاعل الاستبدال للمركبات العطرية غير المتجانسة المحتوية على النيتروجين