فوسفوديستيراز النوع 5 الخاص بـ cGMP

الموسوعة الحرة

فوسفوديستيراز 5أ
الهياكل المتاحة
قاعدة بيانات البروتينالبحث عن نظائر: PDBe RCSB
المعرفات
أسماء مستعارةPDE5A ، CGB-PDE، CN5A، PDE5، فوسفوديستيراز 5A
معرفات خارجيةأوميم : 603310; إم جي آي : 2651499; هومولوجيني : 842؛ بطاقات الجينات : PDE5A؛ OMA :PDE5A - أخصائيو تقويم العظام
رقم EC3.1.4.35
نظائرها
صِنفبشرالفأر
دخول

8654

242202

فرقة موسيقية

ENSG00000138735

ENSMUSG00000053965

يونيبروت

ا76074

س8 سي جي 03

تسلسل مرجعي (mRNA)

رقم NM_033437
رقم NM_001083
رقم NM_033430

ن م_153422

RefSeq (بروتين)

رقم NP_001074
رقم NP_236914
رقم NP_246273

رقم NP_700471

الموقع (UCSC)العدد 4: 119.49 – 119.63 ميجا بايتالفصل 3: 122.52 – 122.65 ميجا بايت
البحث في PubMed[3][4]
ويكي بيانات
عرض/تحرير الإنسانعرض/تحرير الماوس


إن إنزيم الفوسفوديستيراز أحادي الفوسفات الحلقي من النوع 5 هو إنزيم ( EC 3.1.4.17) من فئة الفوسفوديستيراز . ويوجد في أنسجة مختلفة، وأبرزها الجسم الكهفي وشبكية العين . كما تم اكتشافه مؤخرًا أنه يلعب دورًا حيويًا في الجهاز القلبي الوعائي.

تنتمي إنزيمات الفوسفوديستيراز (PDE) ، الموجودة في العديد من الأنسجة بما في ذلك الخلايا المستقبلة للضوء في القضيب والمخروط في شبكية العين، إلى عائلة كبيرة من إنزيمات الفوسفوديستيراز النوكليوتيدات الحلقية التي تحفز تحلل cAMP و cGMP . [5] [6]

لقد زاد الاهتمام بمثبطات الفسفوديستيراز كأهداف جزيئية لعمل الدواء مع تطوير مثبطات الفسفوديستيراز الانتقائية للأنزيمات والتي توفر تثبيطًا قويًا للأنزيمات المختارة دون الآثار الجانبية المنسوبة إلى مثبطات غير انتقائية مثل الثيوفيلين . [7] [8]

سيلدينافيل ، فاردينافيل ، تادالافيل ، وأفانافيل هي مثبطات PDE5 التي هي أقوى بكثير وأكثر انتقائية من زابريناست ومثبطات PDE5 المبكرة الأخرى.

عمل PDE5

PDE5 هو إنزيم يتقبل cGMP ويحلله. السيلدينافيل والفاردينافيل والتادالافيل هي مثبطات لهذا الإنزيم، والتي ترتبط بالموقع التحفيزي لـ PDE5. يرتبط كلا المثبطين بألفة عالية وخصوصية، ويحفز ارتباط cGMP بالمواقع غير المتجانسة ارتباط مثبطات PDE5 بالموقع التحفيزي. تشير حركية ارتباط المثبط وتثبيط التحفيز إلى وجود اثنين من المتوافقين مع PDE5 ، وتكشف نتائج الرحلان الكهربائي للهلام الأصلي أن PDE5 موجود في شكلين مختلفين ظاهريًا، أي، متوافق ممتد ومتوافق أكثر إحكاما.

يتم تعديل نشاط PDE5 عن طريق مفتاح أكسدة-اختزال سريع الانعكاس. يعمل الاختزال الكيميائي لـ PDE5 على تخفيف التثبيط الذاتي لوظائف الإنزيم ؛ ويزداد نشاط ربط cGMP التآزري بمقدار 10 أضعاف، ويزداد النشاط التحفيزي بمقدار 3 أضعاف تقريبًا. يحدث تأثير الأكسدة-الاختزال على ربط cGMP التآزري في المجال التنظيمي المعزول. يرتبط التغيير في حالة اختزال PDE5 أو المجال التنظيمي المعزول بتغيير تكويني واضح مشابه لذلك الناتج عن الفسفرة .

توزيع PDE5 في الأنسجة

يتم التعبير عن PDE5 في الخلايا القولونية البشرية وفي الأنسجة المعوية ويتم تنظيم نشاطه من خلال مستويات cGMP داخل الخلايا في هذه الخلايا والتي تزداد عند تنشيط GCC. من المفترض أن يحدث هذا من خلال ارتباط cGMP بمجالات GAF في الطرف الأميني لـ PDE5، مما يؤدي إلى تنشيط غير متآزر للإنزيم.

آلية عمل E4021 على كل من الأشكال غير النشطة والنشطة من قضيب PDE6 لأن كلتا الحالتين مهمتان لفهم كيف يمكن لمثبطات PDE5 الانتقائية تغيير مسارات نقل الإشارة في الخلايا المستقبلة للضوء. قد تظهر مثبطات PDE5 الانتقائية تمييزًا جيدًا لـ PDE5 من معظم أشكال PDE الأخرى.

بالإضافة إلى العضلات الملساء للجسم الكهفي البشري، يوجد PDE5 أيضًا بتركيزات أقل في أنسجة أخرى بما في ذلك الصفائح الدموية والعضلات الملساء الوعائية والحشوية والعضلات الهيكلية . قد يكون تثبيط PDE5 في هذه الأنسجة بواسطة السيلدينافيل هو الأساس لنشاط أكسيد النيتريك المضاد لتجمع الصفائح الدموية المعزز الذي لوحظ في المختبر، وتثبيط تكوين خثرة الصفائح الدموية في الجسم الحي وتوسع الشرايين والأوردة الطرفية في الجسم الحي.

وقد أظهرت المناعة النسيجية أن PDE5 يتمركز في خلايا القلب عند القرص z للساركومير، ولكن يمكن أيضًا العثور عليه بكميات منتشرة في السيتوزول. [9] كما تم قياس زيادة التعبير عن PDE5 في مرض تضخم العضلات وارتبط بالإجهاد التأكسدي، وأظهر تثبيط PDE5 تأثيرات مفيدة في فشل القلب. [10] في إحدى التجارب، وجد أن الإفراط في التعبير عن PDE5 يساهم في تفاقم إعادة البناء المرضي بعد تعرض خلايا عضلة القلب لدى الفئران لنوبة قلبية. [11] كان دور PDE5 في قصور القلب وعلاج القلب باستخدام مثبطات PDE5 من المجالات الرئيسية التي ركزت عليها الدراسات المعملية والسريرية. [12]

الأدوية المثبطة لـ PDE5

مثبطات PDE5 الأكثر شيوعًا هي السيلدينافيل (الفياجرا)، [13] الفاردينافيل ( ليفيترا)، [14] التادالافيل (سياليس)، [15] والأفانافيل (ستيندرا). [16]

لا يتم وصف مثبطات PDE5 بشكل روتيني كخط أول لعلاج ضعف الانتصاب. وذلك لأنها تسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها مثل تساقط الشعر والصداع والغثيان (من بين أمور أخرى). في كثير من الأحيان، يمكن علاج ضعف الانتصاب بدلاً من ذلك بطريقة غير دوائية، من خلال تحديد السبب النفسي للمرض ومعالجته. [17 ]

يجب توخي الحذر بشكل خاص عند وصف مثبطات PDE5 لعلاج ضعف الانتصاب للمرضى الذين يتلقون مثبطات البروتياز ، مثل أتازانافير ، والتي تستخدم لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية . من المتوقع أن يؤدي تناول مثبط البروتياز مع مثبط PDE5 إلى زيادة تركيز مثبط PDE5 بشكل كبير وقد يؤدي إلى زيادة الآثار الجانبية المرتبطة بمثبط PDE5، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم والتغيرات البصرية والانتصاب المؤلم . [ بحاجة لمصدر ]

تعتبر أدوية مثبطات PDE5 فعالة عند الرجال بغض النظر عن سبب إصابتهم بضعف الانتصاب - بما في ذلك أمراض الأوعية الدموية ومشاكل الأعصاب وحتى الأسباب النفسية . [ بحاجة لمصدر ] يمكن أن تسبب الأدوية المثبطة لـ PDE5 عددًا من الآثار الجانبية ، بما في ذلك الصداع والدوار والدوار والاحمرار واحتقان الأنف وتغيرات في الرؤية . [ بحاجة لمصدر ] في عام 2011، أصدرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) إرشادات إضافية بشأن اللوائح المتعلقة بتصنيع وتعبئة cGMP. [18]

سيلدينافيل

كيس كبير من الفياجرا المقلدة

كان السيلدينافيل (المُسوق باسم الفياجرا) أول مثبط لإنزيم فوسفوديستيراز 5 في السوق. تم إنشاؤه في الأصل كعلاج لارتفاع ضغط الدم في عام 1989، وقد وجد أنه له استخدام ثانوي كمثبط فعال لإنزيم فوسفوديستيراز 5، مما يمكّن الرجال الذين يستخدمونه من الحصول على انتصاب أقوى بعد الإثارة. وافقت إدارة الغذاء والدواء على الفياجرا في 27 مارس 1998. [19] تم اكتشاف السيلدينافيل من قبل شركة فايزر ، وهو مثبط قوي وانتقائي لإنزيم فوسفوديستيراز النوع 5 (PDE5)، وهو المسؤول عن تحلل cGMP في الجسم الكهفي في القضيب. وهذا يعني أنه عندما يكون السيلدينافيل موجودًا في الكائن الحي، فإن التحفيز الجنسي الطبيعي يؤدي إلى زيادة مستويات cGMP في الجسم الكهفي، مما يؤدي إلى انتصاب أفضل. بدون تحفيز جنسي وعدم تنشيط نظام NO / cGMP، لا ينبغي أن يسبب السيلدينافيل الانتصاب.

أظهرت الدراسات المختبرية أن السيلدينافيل انتقائي لـ PDE5. [20] تأثيره أقوى على PDE5 من تأثيره على الفسفوديستيرازات الأخرى المعروفة (10 أضعاف لـ PDE6، >80 ضعفًا لـ PDE1، >700 ضعف لـ PDE2، PDE3، PDE4، PDE7، PDE8، PDE9، PDE10، وPDE11). إن الانتقائية التي تبلغ حوالي 4000 ضعف لـ PDE5 مقابل PDE3 مهمة لأن PDE3 يشارك في التحكم في انقباض القلب. السيلدينافيل أقوى بحوالي 10 أضعاف فقط لـ PDE5 مقارنة بـ PDE6، وهو إنزيم موجود في الشبكية ويشارك في مسار نقل الضوء للشبكية . يُعتقد أن هذه الانتقائية المنخفضة هي الأساس للتشوهات المتعلقة برؤية الألوان التي لوحظت مع جرعات أعلى أو مستويات بلازما. [21]

فاردينافيل

كان الفاردينافيل (المُسوق باسم ليفيترا وستاكسين وفيفانزا) ثاني مثبط فوسفوديستيراز 5 عن طريق الفم لعلاج ضعف الانتصاب، والذي تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الغذاء والدواء في أغسطس 2003. [ بحاجة لمصدر ]

تادالافيل

تادالافيل (المُسوق باسم سياليس) هو مثبط للفوسفوديستيراز 5 يستخدم لعلاج ضعف الانتصاب [22] وارتفاع ضغط الدم الرئوي . [23] وله عمر نصف أطول من السيلدينافيل يبلغ 17.5 ساعة، مما يسمح بتناوله مرة واحدة يوميًا. [23] يستخدم تادالافيل "يوميًا" (5 مجم) أيضًا لعلاج تضخم البروستاتا الحميد. [24]

في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الرئوي، يعمل تادالافيل على تحسين الأعراض ويبطئ أيضًا التدهور التدريجي في ضيق التنفس الذي يُرى في هذه الحالة. [23] وقد أظهرت الدراسات أن تادالافيل أكثر انتقائية لـ PDE5 على PDE6 من السيلدينافيل أو الفاردينافيل. [25]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ abc GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000138735 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ^ abc GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000053965 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ^ "مرجع PubMed البشري:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ^ "مرجع PubMed الخاص بالفأرة:". المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ Uzunov P, Weiss B (سبتمبر 1972). "فصل الأشكال الجزيئية المتعددة لفوسفوديستيراز الأدينوزين الحلقي-3',5'-مونوفوسفات في مخيخ الفئران عن طريق الرحلان الكهربائي للهلام متعدد الأكريلاميد". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - علم الإنزيمات . 284 (1): 220–6. doi :10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID  4342220.
  6. ^ Weiss B (1975). "التنشيط التفاضلي وتثبيط الأشكال المتعددة من فوسفوديستيراز النوكليوتيد الحلقي". التقدم في أبحاث النوكليوتيد الحلقي . 5 : 195-211. PMID  165666.
  7. ^ Fertel R, Weiss B (يوليو 1976). "خصائص واستجابة الأدوية لفوسفوديستيرازات النوكليوتيدات الحلقية في رئة الفئران" (ملخص) . علم الأدوية الجزيئي . 12 (4): 678-87. PMID  183099.
  8. ^ Weiss B, Hait WN (1977). "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as possible therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 17 : 441–77. doi :10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID  17360.
  9. ^ Nagayama T, Zhang M, Hsu S, Takimoto E, Kass DA (أغسطس 2008). "تحفيز إنزيم غوانيلات سيكليز القابل للذوبان بشكل مستمر يعوض تثبيط إنزيم أكسيد النيتريك لاستعادة التعديل القلبي الحاد بواسطة السيلدينافيل". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 326 (2): 380–7. doi :10.1124/jpet.108.137422. PMID  18456872. S2CID  10202683.
  10. ^ Lu Z, Xu X, Hu X, Lee S, Traverse JH, Zhu G, Fassett J, Tao Y, Zhang P, dos Remedios C, Pritzker M, Hall JL, Garry DJ, Chen Y (أبريل 2010). "الإجهاد التأكسدي ينظم تعبير PDE5 في البطين الأيسر في القلب الفاشل". Circulation . 121 (13): 1474–83. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906818. PMC 3110701. PMID  20308615 . 
  11. ^ Pokreisz P، Vandenwijngaert S، Bito V، Van den Bergh A، Lenaerts I، Busch C، Marsboom G، Gheysens O، Vermeersch P، Biesmans L، Liu X، Gillijns H، Pellens M، Van Lommel A، Buys E، Schoonjans L، Vanhaecke J، Verbeken E، Sipido K، Herijgers P، Bloch KD، Janssens SP (يناير 2009). "يتم زيادة التعبير البطيني فوسفودايستراز -5 في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المتقدم ويساهم في إعادة تشكيل البطين السلبي بعد احتشاء عضلة القلب في الفئران". الدورة الدموية . 119 (3): 408–16. دوى :10.1161/تداولAHA.108.822072. بمك 3791110 . PMID  19139381. 
  12. ^ Hutchings DC, Anderson SG, Caldwell JL, Trafford AW (مارس 2018). "مثبطات فوسفوديستيراز-5 والقلب: حماية القلب المركبة؟". مجلة القلب . 104 (15): 1244–1250. doi :10.1136/heartjnl-2017-312865. PMC 6204975. PMID  29519873 . 
  13. ^ "سيلدينافيل". المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية. 2018-08-07 . تم الاسترجاع في 2024-05-18 .
  14. ^ "فاردينافيل". المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية. 2011-10-15 . تم الاسترجاع في 2024-05-18 .
  15. ^ "تادالافيل". المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية. 2012-07-15 . تم الاسترجاع في 2024-05-18 .
  16. ^ "أفانافيل". المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية. 2017-08-24 . تم الاسترجاع في 2024-05-18 .
  17. ^ "ضعف الانتصاب: مثبطات فوسفوديستيراز-5 (PDE-5)". المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية. 2023-04-04 . تم الاسترجاع في 2024-05-18 .
  18. ^ "FDA Issues Guidance on Dietary Supplement cGMP Regulations". The National Law Review . Duane Morris LLP. 2011-02-07 . تم الاسترجاع في 2012-01-19 .
  19. ^ "الفياجرا". حزمة الموافقة على الدواء . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 27 مارس 1998.
  20. ^ "أقراص سيلدينافيل 50 مجم مغلفة بغشاء رقيق". Medicines.org.uk . تم الاسترجاع في 4 نوفمبر 2015 .
  21. ^ "قرص سيترات السيلدينافيل - فياجرا". Daily Med- المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاسترجاع في 5 نوفمبر 2015 .
  22. ^ خيرا م، جولدشتاين آي (يونيو 2011). "ضعف الانتصاب". الأدلة السريرية للمجلة الطبية البريطانية . 2011. PMC 3217797. PMID  21711956 . 
  23. ^ abc Henrie AM, Nawarskas JJ, Anderson JR (2015). "الفائدة السريرية للتادالافيل في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي: مراجعة قائمة على الأدلة". Core Evidence . 10 : 99–109. doi : 10.2147/CE.S58457 . PMC 4636095. PMID  26587013 . 
  24. ^ Hatzimouratidis K (أغسطس 2014). "مراجعة استخدام التادالافيل في علاج تضخم البروستاتا الحميد لدى الرجال المصابين وغير المصابين بضعف الانتصاب". التقدم العلاجي في طب المسالك البولية . 6 (4): 135-47. doi :10.1177/1756287214531639. PMC 4054509. PMID  25083163 . 
  25. ^ Bischoff E (يونيو 2004). "Potency, selectivity, and outcomes of nonselectivity of PDE inhibition". International Journal of Impotence Research . 16 (Suppl 1): S11-4. doi :10.1038/sj.ijir.3901208. PMID  15224129. S2CID  22178197.
  • إنزيم الفسفوديستيراز النوع 5 الخاص بـ cGMP
  • شركة فايزر للادوية
  • مقالة في مجلة نيو ساينتست عن الفياجرا ونقطة "جي" الأنثوية محفوظ في 2008-10-06 على موقع واي باك مشين
  • صفحة موقع جينوم PDE5A البشري وتفاصيل جين PDE5A في متصفح جينوم UCSC .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=فوسفوديستيراز_نوع_5_خاص_بـCGMP&oldid=1225293703"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate