مستضد الكريات البيضاء البشرية

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

منطقة HLA من الكروموسوم 6

يُعد نظام مستضدات الكريات البيضاء البشرية ( HLA ) مجموعة من الجينات الموجودة على الكروموسوم 6 لدى البشر، والتي تُشفّر بروتينات سطح الخلية المسؤولة عن تنظيم الجهاز المناعي . [ 1 ] يُعرف نظام HLA أيضًا باسم النسخة البشرية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) الموجود في العديد من الحيوانات. [ 2 ]

قد ترتبط جينات HLA محددة بأمراض المناعة الذاتية مثل داء السكري من النوع الأول وداء السيلياك . يقع مُركّب جينات HLA على امتداد 3 ملايين زوج قاعدي ضمن الكروموسوم 6، الذراع القصير عند 21.3. تتميز جينات HLA بتعدد أشكالها ، ما يعني أنها تمتلك العديد من الأليلات المختلفة ، مما يسمح لها بضبط جهاز المناعة التكيفي بدقة . تُعرف البروتينات التي تُشفّرها بعض الجينات أيضًا باسم المستضدات ، وذلك نتيجة لاكتشافها التاريخي كعوامل في عمليات زرع الأعضاء . [ 3 ]

تقوم جزيئات HLA المقابلة لجزيئات MHC من الفئة الأولى ( A و B و C )، والتي تُشكل جميعها مجموعة HLA من الفئة الأولى، بعرض ببتيدات من داخل الخلية. فعلى سبيل المثال، إذا أُصيبت الخلية بفيروس، يقوم نظام HLA بنقل أجزاء من الفيروس إلى سطح الخلية ليتمكن الجهاز المناعي من تدميرها. تُنتَج هذه الببتيدات من بروتينات مهضومة تُحلَّل في البروتيازومات . وعمومًا، تكون هذه الببتيدات عبارة عن بوليمرات صغيرة ، يتراوح طولها بين 8 و10 أحماض أمينية . [ 4 ] تجذب المستضدات الغريبة التي يعرضها MHC من الفئة الأولى الخلايا اللمفاوية التائية القاتلة (المعروفة أيضًا بالخلايا التائية السامة CD8+ ) التي تُدمر الخلايا. وقد اقترحت بعض الدراسات الحديثة إمكانية عرض مستضدات أطول من 10 أحماض أمينية، أي من 11 إلى 14 حمضًا أمينيًا، على MHC من الفئة الأولى، مما يُحفز استجابة الخلايا التائية السامة. [ 5 ] ترتبط بروتينات MHC من الفئة الأولى بـ β2-ميكروغلوبولين ، والذي، على عكس بروتينات HLA، يتم ترميزه بواسطة جين على الكروموسوم 15 .

تقوم مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) المطابقة لفئة MHC II ( DP ، DM ، DO ، DQ ، و DR ) بعرض المستضدات من خارج الخلية على الخلايا اللمفاوية التائية. تحفز هذه المستضدات تكاثر الخلايا التائية المساعدة (المعروفة أيضًا بالخلايا التائية CD4+ )، والتي بدورها تحفز الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة لإنتاج أجسام مضادة لهذا المستضد المحدد. أما المستضدات الذاتية فتُثبط بواسطة الخلايا التائية التنظيمية . يُعد التنبؤ بنوع (أو أجزاء) المستضدات التي سيعرضها نوع معين من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) على الجهاز المناعي أمرًا صعبًا، إلا أن التقنيات المستخدمة في هذا المجال تشهد تحسنًا مستمرًا. [ 6 ]

تقوم جزيئات HLA المقابلة لفئة MHC III بتشفير مكونات نظام المتممة .

تؤدي مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) أدوارًا أخرى. فهي مهمة في الدفاع ضد الأمراض، وتُعدّ السبب الرئيسي لرفض الأعضاء المزروعة . وقد توفر الحماية من السرطانات، أو قد تفشل في ذلك (إذا انخفض مستواها بسبب عدوى). [ 7 ] كما قد ترتبط مستضدات الكريات البيضاء البشرية بإدراك الناس لرائحة الآخرين، وقد يكون لها دور في اختيار الشريك، إذ وجدت إحدى الدراسات على الأقل معدل تشابه مستضدات الكريات البيضاء البشرية بين الأزواج في مجتمع معزول أقل من المتوقع. [ 8 ]

إلى جانب الجينات التي تُشفّر البروتينات الستة الرئيسية لعرض المستضدات، توجد العديد من الجينات الأخرى، وكثير منها يُشارك في وظائف المناعة، على مُركّب HLA. يُعدّ تنوّع مُركّبات HLA في البشر أحد جوانب الدفاع ضد الأمراض، ونتيجةً لذلك، فإنّ احتمال وجود شخصين غير مرتبطين يحملان جزيئات HLA مُتطابقة في جميع المواقع الجينية ضئيل للغاية. وقد تمّ تحديد جينات HLA تاريخيًا بفضل القدرة على إجراء عمليات زرع أعضاء ناجحة بين أفراد مُتشابهين في مُركّبات HLA. [ 9 ]

الوظائف

البروتينات المشفرة بواسطة مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) هي تلك الموجودة على السطح الخارجي لخلايا الجسم ، وهي فريدة (فعليًا) لكل شخص. يستخدم الجهاز المناعي مستضدات الكريات البيضاء البشرية للتمييز بين خلايا الجسم وخلايا الجسم الغريبة. أي خلية تحمل نمط مستضدات الكريات البيضاء البشرية الخاص بذلك الشخص تنتمي إليه، وبالتالي فهي ليست دخيلة.

بروتين DR (منتجات جين DRA:DRB1*0101) مع ربيطة السم المعوي للمكورات العنقودية المرتبطة به (الوحدة الفرعية IC)، المنظر من الأعلى لأسفل يوضح جميع بقايا الأحماض الأمينية لبروتين DR ضمن 5 أنغستروم من ببتيد SEI. PDB : 2G9H

في الأمراض المعدية

عند دخول مسبب مرض غريب إلى الجسم، تقوم خلايا متخصصة تُسمى الخلايا العارضة للمستضدات (APCs) بابتلاع هذا المسبب من خلال عملية تُعرف بالبلعمة . تُهضم بروتينات المسبب إلى أجزاء صغيرة ( ببتيدات ) وتُحمّل على مستضدات HLA (وتحديدًا، MHC من الفئة الثانية ). ثم تعرضها الخلايا العارضة للمستضدات على الخلايا التائية المساعدة CD4+ ، [ 10 ] التي بدورها تُحدث مجموعة متنوعة من التأثيرات والتفاعلات بين الخلايا للقضاء على المسبب.

من خلال عملية مماثلة، تُعرض البروتينات (الأصلية منها والغريبة، مثل بروتينات الفيروسات) المنتجة داخل معظم الخلايا على جزيئات HLA (وتحديدًا، جزيئات MHC من الفئة الأولى ) على سطح الخلية. ويمكن للخلايا التائية CD8+ التعرف على الخلايا المصابة وتدميرها . [ 10 ]

تُظهر الصورة الجانبية جزءًا من بروتين بكتيري سام (ببتيد SEI) مرتبطًا بجزء الشق الرابط لجزيء HLA-DR1. في الرسم التوضيحي أدناه، من زاوية مختلفة، يمكن رؤية جزيء DQ كامل مع ببتيد مرتبط به في شق مماثل، كما يُرى من الجانب. تتلاءم الببتيدات المرتبطة بالأمراض مع هذه "الفتحات" تمامًا كما تتلاءم اليد مع القفاز.

عند ارتباطها، تُعرض الببتيدات على الخلايا التائية. تتطلب الخلايا التائية عرض الببتيدات عبر جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) للتعرف على المستضدات الغريبة، وهو شرط يُعرف بتقييد معقد التوافق النسيجي الرئيسي . تمتلك الخلايا التائية مستقبلات مشابهة لمستقبلات الخلايا البائية، وتتعرف كل خلية تائية على عدد محدود من تركيبات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية والببتيدات. بمجرد أن تتعرف الخلية التائية على ببتيد ضمن جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، يمكنها تحفيز الخلايا البائية التي تتعرف بدورها على الجزيء نفسه في مستقبلاتها. وهكذا، تساعد الخلايا التائية الخلايا البائية على إنتاج أجسام مضادة لنفس المستضدات الغريبة. يمكن لكل مستضد من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) الارتباط بالعديد من الببتيدات، ولكل شخص 3 أنواع من مستضدات الكريات البيضاء البشرية، ويمكن أن يكون لديه 4 أشكال متماثلة من DP، و4 أشكال متماثلة من DQ، و4 أشكال متماثلة من DR (اثنان من DRB1، واثنان من DRB3 أو DRB4 أو DRB5)، ليصبح المجموع 12 شكلاً متماثلاً. في مثل هذه الحالات غير المتجانسة، يصعب على البروتينات المرتبطة بالمرض الإفلات من الكشف.

رفض الطعم

أي خلية تُظهر نمطًا مختلفًا من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) تُعتبر "غريبة" وينظر إليها جهاز المناعة في الجسم كجسم غريب، مما يؤدي إلى رفض النسيج الحامل لتلك الخلايا. ويكتسب هذا الأمر أهمية خاصة في حالة زراعة الأنسجة، لأنه قد يؤدي إلى رفض الزرع . ونظرًا لأهمية مستضدات الكريات البيضاء البشرية في عمليات الزرع، تُعد مواقعها من أكثر المواقع التي يتم تحديدها بشكل متكرر باستخدام الاختبارات المصلية وتقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR). وقد ثبت أن تحديد النمط عالي الدقة لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA-A، HLA-B، HLA-C، HLA-DRB1، HLA-DQB1، وHLA-DPB1) قد يكون ذا صلة في عمليات الزرع لتحديد التطابق التام، حتى عندما يكون المتبرع قريبًا. [ 11 ]

مستضدات الكريات البيضاء البشرية والأمراض
أليل HLAالأمراض ذات المخاطر المتزايدةالمخاطر النسبية
HLA-B27التهاب الفقرات التصلبي12 [ 12 ]
التهاب المفاصل التفاعلي14 [ 12 ]
التهاب العنبية الأمامي الحاد15 [ 12 ]
HLA-B47نقص إنزيم 21-هيدروكسيلاز15 [ 12 ]
HLA-B51مرض بهجت
HLA-DR2الذئبة الحمامية الجهازية2 إلى 3 [ 13 ]
HLA-DR3التهاب الكبد المناعي الذاتي14 [ 12 ]
متلازمة شوغرن الأولية10 [ 12 ]
داء السكري من النوع الأول5 [ 12 ]
الذئبة الحمامية الجهازية2 إلى 3 [ 13 ]
HLA-DR4التهاب المفصل الروماتويدي4 [ 12 ]
داء السكري من النوع الأول6 [ 12 ]
HLA-DR3 و HLA -DR4 مجتمعينداء السكري من النوع الأول15 [ 12 ]
HLA-DQ2 و HLA-DQ8مرض السيلياك7 [ 14 ]

في أمراض المناعة الذاتية

تُورَث أنماط مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، ويرتبط بعضها بأمراض المناعة الذاتية وأمراض أخرى مثل التهاب الفقار اللاصق . ويُعدّ الأشخاص الذين يحملون مستضدات HLA معينة أكثر عرضة للإصابة بأمراض مناعية ذاتية معينة، مثل داء السكري من النوع الأول ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، [ 15 ] وداء السيلياك ، والذئبة الحمامية الجهازية، والوهن العضلي الوبيل ، والتهاب العضلات المصاحب لأجسام داخلية ، ومتلازمة شوغرن ، والنوم القهري . [ 16 ]

أدى تحديد النمط النسيجي HLA إلى تحسين وتسريع تشخيص الداء البطني والسكري من النوع الأول؛ ومع ذلك، لكي يكون تحديد النمط DQ2 مفيدًا، فإنه يتطلب إما تحديد النمط B1* عالي الدقة (الذي يميز بين *02:01 و*02:02)، أو تحديد النمط DQA1*، أو تحديد النمط المصلي DR . ويمكن للنمط المصلي الحالي تحديد النمط DQ8 في خطوة واحدة. ويُستخدم تحديد النمط النسيجي HLA في أمراض المناعة الذاتية بشكل متزايد كأداة تشخيصية. وفي الداء البطني ، يُعدّ الوسيلة الفعالة الوحيدة للتمييز بين الأقارب من الدرجة الأولى المعرضين للخطر وغير المعرضين له، قبل ظهور أعراض قد تكون غير قابلة للعلاج، مثل الحساسية وأمراض المناعة الذاتية الثانوية.

في السرطان

تساهم بعض الأمراض التي تتوسطها مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) بشكل مباشر في تعزيز السرطان. يرتبط اعتلال الأمعاء الناتج عن حساسية الغلوتين بزيادة انتشار سرطان الغدد الليمفاوية التائية المرتبط باعتلال الأمعاء ، ويُعدّ الأفراد متماثلو الزيجوت DR3-DQ2 ضمن المجموعة الأكثر عرضة للخطر، حيث يمثلون ما يقارب 80% من حالات سرطان الغدد الليمفاوية التائية المرتبط باعتلال الأمعاء الناتج عن حساسية الغلوتين. مع ذلك، غالبًا ما تلعب جزيئات HLA دورًا وقائيًا، إذ تتعرف على الزيادات في المستضدات التي لا يتحملها الجسم بسبب انخفاض مستوياتها في الحالة الطبيعية. قد تستهدف الخلايا غير الطبيعية عملية الاستماتة الخلوية ، والتي يُعتقد أنها تتوسط العديد من أنواع السرطان قبل التشخيص. علاوة على ذلك، يمكن أن تكون الاختلافات في مجموعة مستضدات HLA مهمة للمناعة المضادة للسرطان لدى مرضى السرطان. [ 17 ]

في اختيار الشريك

توجد أدلة على أن اختيار الشريك ليس عشوائياً فيما يتعلق ببعض الخصائص الوراثية. [ 18 ] [ 19 ] وقد أدى ذلك إلى ظهور مجال يُعرف باسم التوفيق الوراثي .

تصنيف

تشكل بروتينات MHC من الفئة الأولى مستقبلات وظيفية على معظم الخلايا ذات النواة في الجسم. [ 1 ]

يوجد ثلاثة جينات رئيسية وثلاثة جينات ثانوية من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي في HLA.

الفئة الرئيسية الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي

الجينات الثانوية هي HLA-E و HLA-F و HLA-G . يرتبط β2- ميكروغلوبولين بالوحدات الفرعية للجينات الرئيسية والثانوية لإنتاج ثنائي غير متجانس.

رسم توضيحي لجزيء HLA-DQ (باللونين الأرجواني والأزرق) مع ربيطة مرتبطة به (باللون الأصفر) يطفو على الغشاء البلازمي للخلية

يوجد ثلاثة بروتينات رئيسية وبروتينان ثانويان من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) مشفرة بواسطة جينات HLA. تتحد جينات الفئة الثانية لتكوين مستقبلات بروتينية غير متجانسة (αβ) تُعبر عنها عادةً على سطح الخلايا العارضة للمستضد .

توجد بروتينات MHC من الفئة الثانية الرئيسية فقط على الخلايا العارضة للمستضدات ، والخلايا البائية ، والخلايا التائية . [ 1 ]

  • HLA-DP
    • سلسلة ألفا المشفرة بواسطة موضع HLA-DPA1
    • سلسلة بيتا المشفرة بواسطة موضع HLA-DPB1
  • HLA-DQ
    • سلسلة ألفا المشفرة بواسطة موضع HLA-DQA1
    • سلسلة بيتا المشفرة بواسطة موضع HLA-DQB1
  • HLA-DR
    • سلسلة ألفا المشفرة بواسطة موضع HLA-DRA
    • أربع سلاسل بيتا (ثلاث سلاسل فقط ممكنة لكل شخص)، مشفرة بواسطة مواقع HLA-DRB1 وDRB3 وDRB4 وDRB5

أما بروتينات MHC من الفئة الثانية الأخرى، DM و DO، فتستخدم في المعالجة الداخلية للمستضدات، حيث تقوم بتحميل الببتيدات المستضدية الناتجة عن مسببات الأمراض على جزيئات HLA الخاصة بالخلايا العارضة للمستضد .

التسمية

تُشار إلى أليلات HLA الحديثة عادةً بمستويات تفصيلية متنوعة. تبدأ معظم التسميات بـ HLA- واسم الموضع، ثم * وعدد من الأرقام (زوجي) لتحديد الأليل. يُشير الرقمان الأولان إلى مجموعة من الأليلات، تُعرف أيضًا بالأنماط الفائقة. غالبًا ما كانت منهجيات التنميط القديمة غير قادرة على التمييز بين الأليلات بشكل كامل، لذا توقفت عند هذا المستوى. تُشير الأرقام من الثالث إلى الرابع إلى أليل غير مترادف. تُشير الأرقام من الخامس إلى السادس إلى أي طفرات مترادفة ضمن الإطار المشفر للجين. يُشير الرقمان السابع والثامن إلى الطفرات خارج المنطقة المشفرة . قد تتبع الأحرف مثل L أو N أو Q أو S تسمية الأليل لتحديد مستوى التعبير أو بيانات أخرى غير جينومية معروفة عنه. وبالتالي، قد يصل طول الأليل الموصوف بالكامل إلى 9 أرقام، باستثناء بادئة HLA- ورمز الموضع. [ 20 ]

التباين

التعبير المشترك لجينات HLA

تُعدّ مواقع MHC من أكثر المواقع الجينية تنوعًا في الثدييات، ومواقع HLA البشرية ليست استثناءً. فعلى الرغم من أن البشرية مرت بفترات انحسار جيني عدة مرات عبر تاريخها، مما أدى إلى تثبيت العديد من المواقع، إلا أن مواقع HLA نجت من هذه الفترات مع قدر كبير من التنوع. [ 21 ] من بين المواقع التسعة المذكورة أعلاه، احتفظ معظمها باثنتي عشرة مجموعة أليلية أو أكثر لكل موقع، وهو تنوع محفوظ يفوق بكثير الغالبية العظمى من المواقع البشرية. ويتوافق هذا مع معامل اختيار غير متجانس أو متوازن لهذه المواقع. إضافةً إلى ذلك، تُعدّ بعض مواقع HLA من بين أسرع المناطق الجينية تطورًا في الجينوم البشري . وقد لوحظت إحدى آليات التنوع في دراسة قبائل الأمازون في أمريكا الجنوبية، والتي يبدو أنها خضعت لتحويل جيني مكثف بين الأليلات والمواقع المتغيرة داخل كل فئة من جينات HLA. [ 22 ] في حالات أقل تكرارًا، لوحظت عمليات إعادة التركيب الإنتاجية طويلة المدى من خلال جينات HLA التي تنتج جينات هجينة.

تم رصد أكثر من 100 أليل في ستة مواقع جينية لدى البشر. ومن بين هذه المواقع، يُعدّ كل من HLA B وHLA DRB1 الأكثر تنوعًا. يوضح الجدول أدناه عدد الأليلات التي تم تحديدها حتى عام 2012. لفهم هذا الجدول، يجب الأخذ في الاعتبار أن الأليل هو شكل مختلف من تسلسل النيوكليوتيدات (DNA) في موقع جيني معين، بحيث يختلف كل أليل عن جميع الأليلات الأخرى في موضع واحد على الأقل (تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة، SNP). تؤدي معظم هذه التغيرات إلى تغيير في تسلسل الأحماض الأمينية، مما ينتج عنه اختلافات وظيفية تتراوح بين طفيفة وكبيرة في البروتين.

توجد بعض العوامل التي تحدّ من هذا التنوع. فبعض الأليلات، مثل DQA1*05:01 وDQA1*05:05، تُشفّر بروتينات ذات نواتج معالجة متطابقة. بينما تُنتج أليلات أخرى، مثل DQB1*0201 وDQB1*0202، بروتينات متشابهة وظيفيًا. أما بالنسبة للفئة الثانية (DR وDP وDQ)، فإن اختلافات الأحماض الأمينية ضمن شق ارتباط الببتيد في المستقبل تُنتج جزيئات ذات قدرات ارتباط مختلفة.

مع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن ترددات الجينات للأليلات الأكثر شيوعًا (>5%) من HLA-A و-B و-C وHLA-DPA1 و-DPB1 و-DQA1 و-DQB1 و-DRB1 في أمريكا الجنوبية، وذلك من خلال تحديد النمط الجيني وتسلسل الحمض النووي في دراسات التنوع الجيني وحالات المقارنة. [ 23 ] إضافةً إلى ذلك، تم تجميع معلومات حول ترددات أليلات جينات HLA-I وHLA-II لدى السكان الأوروبيين. [ 24 ] [ 25 ] في كلتا الحالتين، يُظهر توزيع ترددات الأليلات تباينًا إقليميًا مرتبطًا بتاريخ السكان.

جداول الأليلات المتغيرة

عدد الأليلات المتغيرة في مواقع الفئة الأولى وفقًا لقاعدة بيانات IMGT-HLA، آخر تحديث في أكتوبر 2018:

الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي
الموضع# [ 26 ] [ 27 ]
المستضدات الرئيسية
HLA A4340
HLA B5212
HLA C3930
المستضدات الثانوية
HLA E27
HLA F31
HLA G61

عدد الأليلات المتغيرة في مواقع الفئة الثانية (DM، DO، DP، DQ، وDR):

الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي
مستضدات الكريات البيضاء البشرية-A1-ب1-B3 إلى -B5 1نظريًا ممكن
الموضع# [ 27 ]# [ 27 ]# [ 27 ]التوليفات
DM-71391
يفعل-1213156
DP-67101416,036
DQ-95125734,528
دكتور-7259331211431
1- تتفاوت نسبة وجود DRB3 وDRB4 وDRB5 لدى البشر

نوع متغير ميزة التسلسل (SFVT)

يشكل التباين الكبير في جينات HLA تحديات كبيرة في دراسة دور الاختلافات الجينية لـ HLA في الأمراض. عادةً ما تتعامل دراسات ارتباط الأمراض مع كل أليل HLA كوحدة كاملة واحدة، مما لا يُسلط الضوء على أجزاء الجزيء المرتبطة بالمرض. يصف كارب وآخرون نهجًا جديدًا لأنواع متغيرات سمات التسلسل (SFVT) لتحليل جينات HLA، حيث يصنف بروتينات HLA إلى سمات تسلسلية أصغر ذات أهمية بيولوجية (SFs) وأنواعها المتغيرة (VTs). [ 28 ] سمات التسلسل هي مجموعات من مواقع الأحماض الأمينية تُحدد بناءً على المعلومات البنيوية (مثل، الصفيحة بيتا 1)، والمعلومات الوظيفية (مثل، ارتباط الببتيد بالمستضد)، والتعدد الشكلي. يمكن أن تكون هذه السمات التسلسلية متداخلة ومتصلة أو غير متصلة في التسلسل الخطي. تُحدد الأنواع المتغيرة لكل سمة تسلسلية بناءً على جميع التعددات الشكلية المعروفة في موضع HLA الموصوف. يُطبق تصنيف SFVT لـ HLA في تحليل الارتباط الجيني لتحديد تأثيرات وأدوار الحواتم المشتركة بين عدة أليلات HLA. تم وصف خصائص التسلسل وأنواعها المتغيرة لجميع بروتينات HLA الكلاسيكية؛ وسيتم الاحتفاظ بالمستودع الدولي لخصائص التسلسل المتغيرة لبروتينات HLA في قاعدة بيانات IMGT/HLA. [ 29 ] ويمكن العثور على أداة لتحويل أليلات HLA إلى خصائص التسلسل المتغيرة المكونة لها على موقع بوابة تحليل وقاعدة بيانات علم المناعة (ImmPort). [ 30 ]

الأليلات الشائعة والموثقة جيدًا والنادرة

على الرغم من كثرة عدد أليلات HLA الفردية التي تم تحديدها، إلا أن حوالي 40% منها تبدو فريدة، إذ تم تحديدها لدى أفراد منفردين فقط. [ 31 ] [ 32 ] وقد تم الإبلاغ عن ثلث الأليلات تقريبًا أكثر من ثلاث مرات لدى أفراد غير مرتبطين. [ 32 ] [ 33 ] ونظرًا لهذا التباين في معدل اكتشاف أليلات HLA الفردية، بُذلت محاولات لتصنيف الأليلات في كل موقع HLA مُعبر عنه وفقًا لانتشارها. والنتيجة هي فهرس لأليلات HLA الشائعة والموثقة جيدًا، [ 33 ] [ 34 ] وفهرس لأليلات HLA النادرة والنادرة جدًا. [ 31 ] [ 32 ]

تُعرَّف أليلات HLA الشائعة بأنها تلك التي لوحظت بتردد لا يقل عن 0.001 في مجموعات مرجعية تضم 1500 فرد على الأقل. [ 33 ] [ 34 ] أُطلق على أليلات HLA الموثقة جيدًا في الأصل اسم تلك التي تم الإبلاغ عنها ثلاث مرات على الأقل لدى أفراد غير مرتبطين، [ 33 ] وتُعرَّف الآن بأنها تلك التي تم الكشف عنها خمس مرات على الأقل لدى أفراد غير مرتبطين باستخدام طريقة التنميط القائمة على التسلسل (SBT)، أو ثلاث مرات على الأقل باستخدام طريقة SBT وفي نمط فرداني محدد لدى أفراد غير مرتبطين. [ 34 ] أما الأليلات النادرة فتُعرَّف بأنها تلك التي تم الإبلاغ عنها من مرة إلى أربع مرات، والأليلات النادرة جدًا هي تلك التي تم الإبلاغ عنها مرة واحدة فقط. [ 31 ] [ 32 ]

جدول أليلات HLA في كل فئة من فئات الانتشار

في حين تم تطوير التصنيفات الحالية لمرض الهزال المزمن والنادر أو النادر جدًا باستخدام مجموعات بيانات مختلفة وإصدارات مختلفة من قاعدة بيانات IMGT/HLA ، [ 32 ] [ 34 ] يظهر أدناه الجزء التقريبي من الأليلات في كل موضع HLA في كل فئة.

موقع HLAلا توجد أليلات شائعة [ 34 ]نسبة الأليلات الشائعة [ 34 ]لا توجد أليلات موثقة جيدًا [ 34 ]الأليلات الموثقة جيدًا [ 34 ]لا توجد أليلات نادرة [ 32 ]نسبة الأليلات النادرة [ 32 ]لا، أليلات نادرة جداً [ 32 ]نسبة الأليلات النادرة جداً [ 32 ]تم تصنيف الأليلات %
أ683.4%1788.8%14521.5%28041.6%حوالي 75%
ب1254.8%2429.3%19017.6%46843.5%حوالي 75%
ج442.8%1026.6%7721.4%15442.8%حوالي 74%
DRB1796.8%14712.7%13322.7%20635.2%حوالي 77%
DRB358.6%712.1%حوالي 21%
DRB4640.0%213.3%حوالي 53%
DRB5525.0%315.0%حوالي 40%
DQA11531.9%48.5%926.5%720.6%حوالي 88%
DQB12212.5%84.5%2628.9%4245.2%حوالي 91%
DPA1617.6%00.0%414.8%1555.6%حوالي 88%
DPB14028.8%149.0%2922.7%2932.8%حوالي 90%
جميع المواقع4155.3%7079.0%61320.6%121440.8%حوالي 76%

فحص أنواع HLA

أسماء النمط المصلي والأليل

يوجد نظامان متوازيان لتسمية مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). يعتمد النظام الأول، وهو الأقدم، على التعرف المصلي (القائم على الأجسام المضادة). في هذا النظام، تم تخصيص حروف وأرقام للمستضدات (مثل HLA-B27 أو اختصارًا B27). ثم طُوّر نظام موازٍ يسمح بتعريف أليلات أكثر دقة. في هذا النظام، يُستخدم مصطلح "HLA" مع حرف، وعلامة النجمة (*)، ورقم مكون من أربعة أرقام أو أكثر (مثل HLA-B*08:01، A*68:01، A*24:02:01N، حيث N = فارغ) لتحديد أليل معين في موقع HLA محدد . يمكن تصنيف مواقع HLA إلى الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) والفئة الثانية (MHC) (أو نادرًا، الموقع D). كل عامين، يُطرح نظام تسمية جديد لمساعدة الباحثين في تفسير الأنماط المصلية للأليلات. [ 26 ]

تحديد النمط المصلي

لإنتاج كاشف التنميط المصلي ، كان يُؤخذ دم من الحيوانات أو البشر، وتُفصل خلايا الدم عن المصل، ثم يُخفف المصل إلى حساسيته المثلى ويُستخدم لتنميط خلايا من أفراد أو حيوانات أخرى. وهكذا، أصبح التنميط المصلي وسيلةً لتحديد مستقبلات HLA ونظائرها بشكل تقريبي. على مر السنين، أصبحت الأجسام المضادة المستخدمة في التنميط المصلي أكثر دقةً مع تحسن تقنيات زيادة الحساسية وظهور أجسام مضادة جديدة باستمرار. أحد أهداف تحليل النمط المصلي هو سد الثغرات في التحليل. من الممكن التنبؤ بناءً على طريقة الجذر التربيعي، أو طريقة الاحتمال الأقصى، أو تحليل الأنماط الفردية العائلية لتفسير الأليلات التي تم تنميطها بشكل صحيح. كشفت هذه الدراسات التي تستخدم تقنيات التنميط المصلي، وخاصةً لدى السكان غير الأوروبيين أو سكان شمال شرق آسيا، عن العديد من الأنماط المصلية الفارغة أو المعدومة. كان هذا الأمر يمثل مشكلة خاصة لموقع Cw حتى وقت قريب، ولم يتم تحديد النمط المصلي لـ Cw في مسح عام 1991 للسكان البشريين.

توجد أنواع عديدة من الأنماط المصلية. يُعد النمط المصلي واسع النطاق مقياسًا تقريبيًا لهوية الخلايا. على سبيل المثال، يتعرف النمط المصلي HLA A9 على خلايا الأفراد الحاملين للنمطين A23 وA24. وقد يتعرف أيضًا على خلايا لا يتعرف عليها النمطان A23 وA24 بسبب اختلافات طفيفة. يُعتبر النمطان A23 وA24 مستضدين منفصلين، ولكن عادةً ما تُستخدم الأجسام المضادة النوعية لأي منهما أكثر من الأجسام المضادة للمستضدات واسعة النطاق.

تحديد النمط الخلوي

A representative cellular assay is the mixed lymphocyte culture (MLC) and used to determine the HLA class II types.[35] The cellular assay is more sensitive in detecting HLA differences than serotyping. This is because minor differences unrecognized by alloantisera can stimulate T cells. This typing is designated as Dw types. Serotyped DR1 has cellularly defined as either of Dw1 or of Dw20 and so on for other serotyped DRs. Table[36] shows associated cellular specificities for DR alleles. However, cellular typing has inconsistency in the reaction between cellular-type individuals, sometimes resulting differently from predicted. Together with difficulty of cellular assay in generating and maintaining cellular typing reagents, cellular assay is being replaced by DNA-based typing method.[35]

Gene sequencing

Minor reactions to subregions that show similarity to other types can be observed to the gene products of alleles of a serotype group. The sequence of the antigens determines the antibody reactivities, and so having a good sequencing capability (or sequence-based typing) obviates the need for serological reactions. Therefore, different serotype reactions may indicate the need to sequence a person's HLA to determine a new gene sequence.

Broad antigen types are still useful, such as typing very diverse populations with many unidentified HLA alleles (Africa, Arabia,[37] Southeastern Iran[38] and Pakistan, India[39]). Africa, Southern Iran, and Arabia show the difficulty in typing areas that were settled earlier. Allelic diversity makes it necessary to use broad antigen typing followed by gene sequencing because there is an increased risk of misidentifying by serotyping techniques.

In the end, a workshop, based on sequence, decides which new allele goes into which serogroup either by sequence or by reactivity. Once the sequence is verified, it is assigned a number. For example, a new allele of B44 may get a serotype (i.e. B44) and allele ID i.e. B*44:65, as it is the 65th B44 allele discovered. Marsh et al. (2005)[26] can be considered a code book for HLA serotypes and genotypes, and a new book biannually with monthly updates in Tissue Antigens.

Phenotyping

يختلف تحديد النمط الجيني عن تسلسل الجينات والتصنيف المصلي. في هذه الاستراتيجية، تُستخدم بادئات تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) الخاصة بمنطقة متغيرة من الحمض النووي (تُسمى البادئات النوعية للتسلسل). إذا تم العثور على ناتج بالحجم المناسب، يُفترض أنه تم تحديد أليل HLA. غالبًا ما تؤدي تسلسلات الجينات الجديدة إلى زيادة الغموض. ولأن تحديد النمط الجيني يعتمد على تفاعل البوليميراز المتسلسل النوعي للتسلسل (SSP-PCR)، فمن المحتمل عدم اكتشاف متغيرات جديدة، خاصةً في مواقع الفئة الأولى وDRB1.

على سبيل المثال، يُستخدم تفاعل البوليميراز المتسلسل أحادي النمط (SSP-PCR) في الممارسة السريرية غالبًا لتحديد الأنماط الظاهرية لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). ومن الأمثلة على الأنماط الظاهرية الموسعة لشخص ما ما يلي:

A *01:01 / *03:01 ، C *07:01 / *07:02 ، B *07:02 / *08:01 ، DRB1 *03:01 / *15:01 ، DQA1 *05:01 / *01:02 ، DQB1 *02:01 / *06:02

بشكل عام، هذا مطابق للنمط المصلي الممتد: A1، A3، B7، B8، DR3، DR15 (2)، DQ2، DQ6 (1)

بالنسبة للعديد من المجموعات السكانية، كالمجموعات اليابانية والأوروبية، خضع عدد كبير من المرضى لتحليل النمط الجيني، ما يجعل ظهور أليلات جديدة نادرًا نسبيًا، وبالتالي فإن تقنية SSP-PCR كافية تمامًا لتحديد الأليلات. يمكن الحصول على الأنماط الفردية من خلال تحليل أفراد العائلة في المناطق التي لا تستطيع فيها تقنية SSP-PCR التعرف على الأليلات، ويتطلب التحليل حينها تسلسل الأليلات الجديدة. تشمل هذه المناطق: وسط أفريقيا، وشرق أفريقيا، وأجزاء من جنوب أفريقيا، وشبه الجزيرة العربية، وجنوب إيران، وباكستان، والهند.

الأنماط الفردية

النمط الفرداني HLA هو سلسلة من "جينات" HLA (مواضع-أليلات) حسب الكروموسوم، واحد ينتقل من الأم وواحد من الأب.

يُعد النمط الظاهري المذكور أعلاه أحد الأنماط الأكثر شيوعًا في أيرلندا، وهو نتيجة لنمطين وراثيين شائعين :

A *01:01  ; C *07:01  ; B *08:01  ; DRB1 *03:01  ; DQA1 *05:01  ; DQB1 *02:01 (عن طريق التنميط المصلي A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 )

والذي يُطلق عليه اسم "سوبر بي 8" أو "النمط الفرداني السلفي" و

A *03:01  ; C *07:02  ; B *07:02  ; DRB1 *15:01  ; DQA1 *01:02  ; DQB1 *06:02 (عن طريق تحديد النمط المصلي A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 أو الإصدار الأقدم "A3-B7-DR2-DQ1")

يمكن استخدام هذه الأنماط الفردية لتتبع الهجرات في التجمعات البشرية، لأنها غالبًا ما تُشبه بصمة حدثٍ ما في مسيرة التطور. ينتشر النمط الفردي Super-B8 بكثرة في غرب أيرلندا، ويتناقص انتشاره تدريجيًا مع الابتعاد عن تلك المنطقة، ولا يوجد إلا في مناطق العالم التي هاجر إليها الأوروبيون الغربيون. أما النمط الفردي A3-B7-DR2-DQ1 فهو أكثر انتشارًا، من شرق آسيا إلى شبه الجزيرة الأيبيرية. ويرتبط النمط الفردي Super-B8 بعدد من أمراض المناعة الذاتية المرتبطة بالنظام الغذائي. يوجد مئات الآلاف من الأنماط الفردية الممتدة، لكن قليلًا منها فقط يُظهر سمةً واضحةً ومحددةً في التجمعات البشرية.

دور التباين الأليلي

تشير الدراسات التي أُجريت على البشر والحيوانات إلى وجود آلية انتقاء غير متجانسة تعمل على هذه المواقع الجينية كتفسير لهذا التباين. [ 40 ] إحدى الآليات المقترحة هي الانتقاء الجنسي، حيث تستطيع الإناث تمييز الذكور ذوي مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) المختلفة عن مستضدات الكريات البيضاء البشرية الخاصة بهن. [ 41 ] على الرغم من أن المواقع الجينية المشفرة لـ DQ وDP تحتوي على عدد أقل من الأليلات، إلا أن تركيبات A1:B1 يمكن أن تُنتج نظريًا ما يصل إلى 7755 من ثنائيات DQ و5270 من ثنائيات DP αβ غير المتجانسة، على التوالي. وبينما لا يوجد هذا العدد من الأشكال المتغايرة في البشر، يمكن لكل فرد أن يحمل 4 أشكال متغايرة متغيرة من DQ وDP، مما يزيد من العدد المحتمل للمستضدات التي يمكن لهذه المستقبلات عرضها على الجهاز المناعي.

تكشف الدراسات التي تناولت المواقع المتغيرة لـ DP وDR وDQ أن بقايا التلامس بين الببتيد والمستضد على جزيئات الفئة الثانية هي في أغلب الأحيان موقع التباين في البنية الأولية للبروتين. ولذلك، من خلال مزيج من التباين الأليلي المكثف و/أو اقتران الوحدات الفرعية، فإن مستقبلات الببتيد من الفئة الثانية قادرة على الارتباط بتنوع هائل من الببتيدات التي يبلغ طولها 9 أحماض أمينية أو أكثر، مما يحمي المجموعات الفرعية المتزاوجة من الأمراض الناشئة أو الوبائية. غالبًا ما يمتلك الأفراد في أي مجتمع أنماطًا فردانية مختلفة، مما ينتج عنه العديد من التوليفات، حتى في المجموعات الصغيرة. يعزز هذا التنوع بقاء هذه المجموعات، ويعيق تطور الحواتم في مسببات الأمراض، والتي لولا ذلك لكانت قادرة على النجاة من الجهاز المناعي. علاوة على ذلك، يمكن لهذا التنوع أيضًا أن ينظم التباين بين المرضى في الاستجابات المناعية المُحسِّنة للمرض، على سبيل المثال، يمكن أن تكون أليلات HLA محددة مفيدة لنجاح العلاج المناعي المضاد للسرطان لدى مرضى السرطان. [ 17 ]

الأجسام المضادة

الأجسام المضادة لـ HLA لا تحدث بشكل طبيعي في العادة، ومع استثناءات قليلة تتشكل نتيجة لتحدي مناعي لمادة غريبة تحتوي على مستضدات HLA غير ذاتية عن طريق نقل الدم أو الحمل (مستضدات موروثة من الأب) أو زرع الأعضاء أو الأنسجة.

تم اقتراح استخدام الأجسام المضادة ضد الأنماط الفردية HLA المرتبطة بالأمراض كعلاج لأمراض المناعة الذاتية الشديدة. [ 42 ]

وُجد أن الأجسام المضادة لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) الخاصة بالمتبرع مرتبطة بفشل الطعوم في عمليات زراعة الكلى والقلب والرئة والكبد. قد توجد هذه الأجسام المضادة قبل عملية الزرع نتيجةً للتحسس تجاه عمليات زرع سابقة أو من خلال الحمل، ولكنها قد تظهر أيضًا بشكل جديد بعد عملية الزرع. ثمة ارتباط واضح بين خطر التحسس بالأجسام المضادة لمستضدات الكريات البيضاء البشرية وعدم التوافق الجزيئي بين مستضدات الكريات البيضاء البشرية لدى المتبرع والمتلقي. [ 43 ]

مطابقة مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) للأشقاء المرضى

في بعض الأمراض التي تتطلب زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، يمكن استخدام التشخيص الجيني قبل الزرع لإنجاب شقيق مطابق من حيث مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، على الرغم من أن البعض يجادل بوجود اعتبارات أخلاقية تتعلق بهذه الممارسة. [ 44 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 تشو ، إس واي (فبراير 2007). "نظام HLA: علم الوراثة، وعلم المناعة، والاختبارات السريرية، والآثار السريرية" . مجلة يونسي الطبية . 48 (1): 11-23 . doi : 10.3349/ymj.2007.48.1.11 . PMC 2628004. PMID 17326240 .  
  2. ↑ "مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)" . مؤسسة التصلب المتعدد . ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 7 يونيو 2021 .
  3. ↑ ناكامورا تي، شيروزو تي، ناكاتا كيه، يوشيمورا إن، أوشيغومي إتش (سبتمبر 2019). "دور معقد التوافق النسيجي الرئيسي في زراعة الأعضاء - تحليل الأجسام المضادة لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي الخاصة بالمتبرع ينتقل إلى المرحلة التالية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (18): 4544. doi : 10.3390/ijms20184544 . PMC 6769817. PMID 31540289 .  
  4. ↑ ماتسومورا م، فريمونت د.هـ، بيترسون ب.أ، ويلسون إ.أ (أغسطس 1992). "مبادئ ناشئة للتعرف على مستضدات الببتيد بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى". مجلة ساينس . 257 (5072): 927-934 . Bibcode : 1992Sci...257..927M . doi : 10.1126/science.1323878 . PMID 1323878 . 
  5. ↑ بوروز إس آر، روسجون جيه، ماكلوسكي جيه (يناير 2006). "هل قصرنا في تحديد مواقع المستضدات الخلوية السامة للخلايا؟". اتجاهات في علم المناعة . 27 (1): 11-6 . doi : 10.1016/j.it.2005.11.001 . PMID 16297661 . 
  6. ↑ بوزيد ر، دي بيير إم تي، لويتن آر جيه، بيزستاروستي ك، كيسلر إيه إل، برونو إم جيه، بيبيلنبوش إم بي، ديمرز جيه إيه، بوشو إس آي (مايو 2021). "التقييم التجريبي لاستخدام الارتباط الحاسوبي لـ HLA كمرشح مبكر لسير عمل اكتشاف الإبيتوب القائم على قياس الطيف الكتلي" . مجلة السرطانات . 13 (10): 2307. doi : 10.3390/cancers13102307 . PMC 8150281. PMID 34065814 .  
  7. ↑ غالبريث وآخرون (1991). "التصوير الخلوي باستخدام التألق متعدد المعايير". قياس الخلايا . 12 (7): 579-96 . doi : 10.1002/cyto.990120702 . PMID 1782829 .  
  8. ↑ برينان ، ب. أ.، وكيندريك، ك. م. (ديسمبر 2006). "الروائح الاجتماعية للثدييات: الجذب والتعرف الفردي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 361 (1476): 2061-2078 . doi : 10.1098/rstb.2006.1931 . PMC 1764843. PMID 17118924 .  
  9. ↑ سينغال دي بي، ميكي إم آر، ميتال كيه كيه، تيراساكي بي آي (نوفمبر 1968). "التنميط المصلي لزراعة الأعضاء المتماثلة. السابع عشر. دراسات أولية لوحدات HL-A الفرعية والأليلات" . زراعة الأعضاء . 6 (8): 904-912 . doi : 10.1097/00007890-196811000-00005 . PMID 5696819. S2CID 32428268 .  
  10. 1 2 تايلور سي جيه، بولتون إي إم، برادلي جيه إيه (أغسطس 2011). "اعتبارات مناعية لحفظ الخلايا الجذعية الجنينية والمستحثة متعددة القدرات" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 366 (1575): 2312-2322 . doi : 10.1098/rstb.2011.0030 . PMC 3130422. PMID 21727137 .  
  11. ↑ أغاروال آر كيه، كوماري إيه، سيداي إيه، بارمار إل، دانيا آر، فولكنر إل (سبتمبر 2017). "ضرورة استخدام تقنية تحديد النمط النسيجي HLA الممتد عالي الدقة لستة مواقع لتحديد المتبرعين ذوي القرابة في شبه القارة الهندية" . بيولوجيا زراعة الدم ونخاع العظم . 23 (9): 1592-1596 . doi : 10.1016/j.bbmt.2017.05.030 . PMID 28603069 . 
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ الجدول ٥-٧ في: ميتشل آر إس، كومار في، عباس إيه كيه، فاوستو إن (٢٠٠٧). علم الأمراض الأساسي لروبنز . فيلادلفيا: سوندرز. ISBN 978-1-4160-2973-1.الطبعة الثامنة.
  13. 1 2 تم تقديم القيم للقوقازيين، وفقًا للصفحة 61 (العمود الأيمن) في: Salmon J, Wallace DJ, Dubois EL, Kirou KA, Hahn B, Lehman TA (2007). Dubois' lupus erythematosus . Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-9394-0.
  14. ↑ مارغريت-جانين ب، بابرون م.س، بورجي م، لوكا أ.س، كلوت ف، بيركوبو س، وآخرون . (يونيو 2004). "المخاطر النسبية لـ HLA-DQ لمرض السيلياك في السكان الأوروبيين: دراسة للمجموعة الأوروبية لعلم الوراثة حول مرض السيلياك". مستضدات الأنسجة . 63 (6): 562-567 . doi : 10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x . PMID 15140032 .  
  15. ↑ كوركو ج، بيسيني ت، لاكي ج، غلانت ت ت، ميكيتش ك، سيكانيتش ز (أكتوبر 2013). "علم وراثة التهاب المفاصل الروماتويدي - مراجعة شاملة" . المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة . 45 (2): 170-179 . doi : 10.1007/s12016-012-8346-7 . PMC 3655138. PMID 23288628 .  
  16. ↑ مينيو إي، لين إل، روجرز دبليو، هوندا واي، كيو إكس، لين إكس، وآخرون . (مارس 2001). " تفاعلات HLA-DR و-DQ المعقدة تزيد من خطر الإصابة بالنوم القهري المصحوب بالشلل المفاجئ في ثلاث مجموعات عرقية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 68 (3): 686-99 . doi : 10.1086/318799 . PMC 1274481. PMID 11179016 .   
  17. 1 2 كينجيت إل، نولايرتس إس، جوفيرتس جيه، فانميربيك آي، سبروتن جيه، لوريانو آر إس، وآخرون . (يونيو 2024). "بصمة HLA مضمنة في البنية المكانية للتنبؤ بالاستجابة السريرية للعلاج المناعي في سرطان الخلايا الكلوية". مجلة نيتشر ميديسين . 30 (6): 1667-1679 . doi : 10.1038/s41591-024-02978-9 . PMID 38773341 .  
  18. ^ Jokiniemi A، Magris M، Ritari J، Kuusipalo L، Lundgren T، Partanen J، Kekäläinen J (أغسطس 2020). "التوفيق الوراثي بعد الجماع: تأثيرات مخاط عنق الرحم المعتمدة على HLA على وظيفة الحيوانات المنوية البشرية" . الإجراءات. العلوم البيولوجية . 287 (1933) 20201682. دوى : 10.1098/rspb.2020.1682 . بمك 7482290 . بميد 32811307 .  
  19. ↑ جوكينيمي أ، كوسيبالو ل، ريتاري ج، كوسكيلا س، بارتانين ج، كيكالاينين ​​ج (نوفمبر 2020). "عدم التوافق المناعي الجيني على مستوى الأمشاج لدى البشر - نحو فهم أعمق للإخصاب والعقم؟" . الوراثة . 125 ( 5): 281-289 . Bibcode : 2020Hered.125..281J . doi : 10.1038/ s41437-020-0350-8 . PMC 7553942. PMID 32747723. S2CID 220947699 .   
  20. ↑ "تسمية HLA @ hla.alleles.org" . hla.alleles.org . مؤرشف من الأصل في 2 مايو 2018. تم الاطلاع عليه في 2 مايو 2018 .
  21. ↑ شينان، د. هـ. (2006). التطور ودوران التكنولوجيا . دار ترافورد للنشر. رقم ISBN 978-1-55212-518-2.
  22. ↑ بارام، ب.، وأوتا، ت. (أبريل 1996). "علم الأحياء السكاني لعرض المستضد بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى". مجلة ساينس . 272 ​​(5258): 67-74 . رمز Bibcode : 1996Sci...272...67P . doi : 10.1126/science.272.5258.67 . PMID 8600539. S2CID 22209086 .  .
  23. ↑ ريكينا د، ميديكو أ، تشاكون ر.د، راميريز م، مارين-سانشيز أ (2020). "تحديد مواقع مستضدية مرشحة جديدة على بروتينات فيروس سارس-كوف-2 في أمريكا الجنوبية: مراجعة لترددات مستضدات الكريات البيضاء البشرية حسب البلد" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 2008. doi : 10.3389/fimmu.2020.02008 . PMC 7494848. PMID 33013857 .  
  24. ↑ نونيس، ج. م.، بولر، س.، روسلي، د.، سانشيز-مازاس، أ. (مايو 2014). "خط أنابيب HLA-net GENE[RATE] لتحليل بيانات HLA بفعالية وتطبيقه على 145 عينة سكانية من أوروبا والمناطق المجاورة". مستضدات الأنسجة . 83 (5): 307-323 . doi : 10.1111/tan.12356 . PMID 24738646 . 
  25. ↑ سانشيز-مازاس أ، بولر س، نونيس ج م (2013). "خريطة جديدة لمستضدات الكريات البيضاء البشرية في أوروبا: التباين الجيني الإقليمي وآثاره على تاريخ الاستيطان البشري، ودراسات ارتباط الأمراض، وزراعة الأنسجة" . الوراثة البشرية . 76 ( 3-4 ): 162-177 . doi : 10.1159/000360855 . PMID 24861861 . 
  26. 1 2 3 مارش إس جي، ألبرت إي دي، بودمر دبليو إف، بونتروب آر إي، دوبونت بي، إيرليخ إتش إيه، وآخرون . (أبريل 2010). "تسمية عوامل نظام HLA، 2010" . مستضدات الأنسجة . 75 (4): 291-455 . doi : 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x . PMC 2848993. PMID 20356336 .   
  27. ١ ٢ ٣ ٤ خدمات الويب التابعة لمعهد المعلوماتية الحيوية الأوروبي. " الإحصاءات < IMGT/HLA < IPD < EMBL-EBI" . www.ebi.ac.uk. مؤرشف من الأصل في ٢٠ سبتمبر ٢٠١٢. تم الاطلاع عليه في ٢ مايو ٢٠١٨ .
  28. ↑ كارب دي آر، مارثاندان إن، مارش إس جي، آهن سي، أرنيت إف سي، ديلوكا دي إس، وآخرون (فبراير 2010). "تحليل نوع متغير سمة التسلسل الجديد للارتباط الجيني لمستضدات الكريات البيضاء البشرية في التصلب الجهازي" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 19 (4): 707-19 . doi : 10.1093 / hmg/ddp521 . PMC 2807365. PMID 19933168 .   
  29. ↑ "قاعدة بيانات IMGT/HLA" . مؤرشفة من الأصل في 24 سبتمبر 2006.
  30. ↑ "قاعدة بيانات علم المناعة وبوابة التحليل (ImmPort)" . مؤرشفة من الأصل في 26 يوليو 2011.
  31. 1 2 3 ميدلتون د، غونزاليس ف، فرنانديز-فينا م، تيرسي ج م، مارش س ج، أوبراي م، وآخرون . (ديسمبر 2009). "نهج المعلوماتية الحيوية لتحديد ندرة أليلات HLA". مستضدات الأنسجة . 74 (6): 480-5 . doi : 10.1111/j.1399-0039.2009.01361.x . PMID 19793314 .  
  32. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Gonzalez-Galarza FF، Mack SJ، Hollenbach J، Fernandez-Vina M، Setterholm M، Kempenich J، et al. (فبراير 2013). “16 (th) IHIW: توسيع عدد الموارد وتحليل المعلوماتية الحيوية للتحقيق في أليلات HLA النادرة”. المجلة الدولية لعلم الوراثة المناعية . 40 (1): 60-5 . دوى : 10.1111/iji.12030 . بميد 23198982 . S2CID 205192491 .   
  33. 1 2 3 4 كانو ب، كليتز و، ماك إس جيه، مايرز م، مارش إس جي، نورين هـ، وآخرون . (مايو 2007). "أليلات HLA الشائعة والموثقة جيدًا: تقرير اللجنة المخصصة للجمعية الأمريكية للتوافق النسيجي وعلم المناعة الوراثية". علم المناعة البشرية . 68 (5): 392-417 . doi : 10.1016/j.humimm.2007.01.014 . PMID 17462507 .  
  34. 1 2 3 4 5 6 7 8 ماك إس جيه، كانو بي، هولنباخ جيه إيه، هي جيه، هيرلي سي كيه، ميدلتون دي، وآخرون (أبريل 2013). "أليلات HLA الشائعة والموثقة جيدًا: تحديث 2012 لكتالوج CWD" . مستضدات الأنسجة . 81 (4): 194-203 . doi : 10.1111 / tan.12093 . PMC 3634360. PMID 23510415 .   
  35. 1 2 هيرلي سي كيه (1997). "التنميط الجيني لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) لأغراض زراعة الأعضاء." في: ليفيل إم إس، دوننبرغ إيه دي، روز إن آر، محرران (1997). دليل علم المناعة البشرية. الصفحات 521-55، بوكا راتون: مطبعة سي آر سي ، رقم ISBN 0-8493-0134-3.
  36. ↑ بودمر جي جي، مارش إس جي، ألبرت إي دي، بودمر دبليو إف، دوبونت بي، إيرليخ إتش إيه، وآخرون . (مايو 1992). "تسمية عوامل نظام HLA، 1991". علم المناعة البشرية . 34 (1): 4-18 . doi : 10.1016/0198-8859(92)90079-3 . PMID 1399721 .  
  37. ^ فالوري الخامس، فالوي الخامس، مصطفى م، سانثوش أ، ميدلتون د، ألفاريس م، وآخرون . (أغسطس 2005). “ترددات الأنماط الظاهرية HLA-A و HLA-B و HLA-DR و HLA-DQ في سكان دولة الإمارات العربية المتحدة”. مستضدات الأنسجة . 66 (2): 107-13 . دوى : 10.1111/j.1399-0039.2005.00441.x . بميد 16029430 .  
  38. ↑ فرجاديان س، ناروس ت، كاواتا هـ، غادري أ، بهرام س، إينوكو هـ (نوفمبر 2004). "التحليل الجزيئي لترددات أليلات HLA والأنماط الفردية لدى البلوش في إيران مقارنةً بالسكان ذوي الصلة في باكستان". مستضدات الأنسجة . 64 (5): 581-587 . doi : 10.1111/j.1399-0039.2004.00302.x . PMID 15496201 . 
  39. ↑ شانكاركومار يو، براسانافار دي، غوش كيه، موهانتي دي (مايو 2003). "ترددات أليل HLA A*02 وارتباطات النمط الفرداني B لدى سكان غرب الهند". علم المناعة البشرية . 64 (5): 562-566 . doi : 10.1016/S0198-8859(03)00032-6 . PMID 12691707 . 
  40. ↑ أبانيوس ف، بن د، سليف ب ر، راف ل ر، بوتس و ك (1997). "طبيعة الانتقاء على معقد التوافق النسيجي الرئيسي". مراجعات نقدية في علم المناعة . 17 (2): 179-224 . doi : 10.1615/critrevimmunol.v17.i2.40 . PMID 9094452 . .
  41. ↑ ويديكيند سي، سيبيك تي، بيتينز إف، بايبك إيه جيه (يونيو 1995). "تفضيلات الشريك المعتمدة على معقد التوافق النسيجي الرئيسي لدى البشر". وقائع العلوم البيولوجية . 260 (1359): 245-249 . رمز Bibcode : 1995RSPSB.260..245W . doi : 10.1098/rspb.1995.0087 . PMID 7630893. S2CID 34971350 .  
  42. ↑ أوشيما م، ديتيكر ب، أشيزاوا ت، عطاسي م ز (مايو 2002). "التطعيم بببتيد من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي يُضعف الاستجابات الخلوية والخلطية ضد مستقبلات الأسيتيل كولين الترانسفيرينية ويُثبط الوهن العضلي المناعي الذاتي التجريبي السريري". المناعة الذاتية . 35 (3): 183-190 . doi : 10.1080/08916930290022270 . PMID 12389643. S2CID 5690960 .  
  43. ^ Senev A، Coemans M، Lerut E، Van Sandt V، Kerkhofs J، Daniëls L، Driessche MV، Compernolle V، Sprangers B، Van Loon E، Callemeyn J، Claas F، Tambur AR، Verbeke G، Kuypers D، Emonds MP، Naesens M (سبتمبر 2020). "حمل عدم تطابق Eplet وحدث De Novo للأجسام المضادة لـ HLA الخاصة بالمانحين، والرفض، وفشل الكسب غير المشروع بعد زرع الكلى: دراسة أترابية رصدية" . جي آم سوك نيفرول . 31 (9): 2193–204 . دوى : 10.1681/ASN.2020010019 . بمك 7461684 . بميد 32764139 .  
  44. ↑ فيرلينسكي واي، ريتشيتسكي إس، سكولكرافت دبليو، ستروم سي، كولييف إيه (يونيو 2001). "التشخيص قبل الزرع لفقر الدم فانكوني مع مطابقة مستضدات الكريات البيضاء البشرية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 285 (24): 3130-3133 . doi : 10.1001/jama.285.24.3130 . PMID 11427142 . 

فهرس

  • ديفيس، دانيال م. (2014). جين التوافق . دار بنغوين للنشر . رقم ISBN 978-0-241-95675-5.
  • هارساني، زولت؛ هاتون، ريتشارد (1982). النبوءة الجينية: ما وراء الحلزون المزدوج . لندن: غرناطة. ISBN 0-246-11760-5.