الذاكرة المناعية

خلايا الذاكرة البائية هي خلايا بلازمية قادرة على إنتاج الأجسام المضادة لفترة طويلة. وعلى عكس خلايا الذاكرة البائية الساذجة المشاركة في الاستجابة المناعية الأولية، فإن استجابة خلايا الذاكرة البائية تختلف قليلاً. فقد خضعت خلايا الذاكرة البائية بالفعل للتوسع النسيلي والتمايز ونضج الألفة ، لذا فهي قادرة على الانقسام عدة مرات بسرعة أكبر وإنتاج أجسام مضادة ذات ألفة أعلى بكثير (وخاصة IgG ). ^{[ 2 ]}

على النقيض من ذلك، تكون خلية البلازما الساذجة متمايزة تمامًا ولا يمكن تحفيزها بواسطة المستضد للانقسام أو زيادة إنتاج الأجسام المضادة. يبلغ نشاط خلايا الذاكرة البائية في الأعضاء اللمفاوية الثانوية ذروته خلال الأسبوعين الأولين بعد الإصابة . بعد ذلك، وبعد مرور أسبوعين إلى أربعة أسابيع، يبدأ هذا النشاط بالتراجع. بعد تفاعل المركز الجرثومي ، تستقر خلايا البلازما الذاكرة في نخاع العظم ، وهو الموقع الرئيسي لإنتاج الأجسام المضادة ضمن الذاكرة المناعية. ^{[ 13 ]}

يمكن أن تكون خلايا الذاكرة التائية من نوع CD4+ أو CD8+ . لا تحتاج هذه الخلايا إلى تحفيز إضافي بالمستضد للتكاثر ، وبالتالي لا تحتاج إلى إشارة عبر معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). ^{[ 14 ]} يمكن تقسيم خلايا الذاكرة التائية إلى مجموعتين وظيفيتين متميزتين بناءً على تعبيرها عن مستقبل الكيموكين CCR7 . يشير هذا الكيموكين إلى اتجاه الهجرة إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية . خلايا الذاكرة التائية التي لا تُعبر عن CCR7 (أي CCR7-) لديها مستقبلات للهجرة إلى موقع الالتهاب في الأنسجة، وتمثل مجموعة خلايا فعالة مباشرة. سُميت هذه الخلايا بخلايا الذاكرة التائية الفعالة ( _TEM ). بعد التحفيز المتكرر، تُنتج هذه الخلايا كميات كبيرة من الإنترفيرون غاما (IFN-γ) والإنترلوكين-4 ( IL-4 ) والإنترلوكين -5 (IL-5 ). في المقابل، تفتقر خلايا الذاكرة التائية CCR7+ إلى الوظائف الالتهابية والسامة للخلايا، ولكنها تُعبر عن مستقبلات للهجرة إلى العقد اللمفاوية . سُميت هذه الخلايا بخلايا الذاكرة التائية المركزية (TCM ₎ . إنها تحفز الخلايا المتغصنة بفعالية ، وبعد التحفيز المتكرر، تصبح قادرة على التمايز إلى خلايا تائية ذاكرة فعالة من نوع CCR7. ينشأ كلا النوعين من خلايا الذاكرة هذه من خلايا تائية ساذجة، ويبقيان في الجسم لعدة سنوات بعد التحصين الأولي . ^{[ 15 ]}

تشمل التقنيات التجريبية المستخدمة لدراسة هذه الخلايا قياس تكاثر الخلايا المحفز بالمستضد وإطلاق السيتوكينات، والتلوين باستخدام متعددات الببتيد-MHC، أو استخدام فحص علامة التنشيط المحفز (AIM). ^{[ 16 ]}

في الحالة المستقرة، تتميز الخلايا غير المحفزة بانخفاض النشاط الحيوي وزيادة تكثف الكروماتين مع انخفاض نسخ الجينات. يؤدي تفاعل أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) الخارجية ( بيتا جلوكان ، ببتيد موراميل ) أو أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs) الداخلية ( بروتين LDL المؤكسد ، حمض اليوريك ) مع مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR) إلى بدء استجابة خلوية. وتؤدي سلسلة الإشارات الخلوية المُحفزة إلى زيادة تنظيم المسارات الأيضية مثل تحلل الجلوكوز ، ودورة كريبس ، واستقلاب الأحماض الدهنية . توفر الزيادة في النشاط الأيضي ^{للخلايا} الطاقة والمواد الأساسية اللازمة لإنتاج جزيئات الإشارة مثل السيتوكينات والكيموكينات . [ ^{18 ]}

يُغير نقل الإشارة العلامات فوق الجينية ويزيد من إمكانية الوصول إلى الكروماتين، مما يسمح بارتباط عوامل النسخ وبدء نسخ الجينات المرتبطة بالالتهاب. ثمة تفاعل بين الأيض والتغيرات فوق الجينية، إذ يمكن لبعض المستقلبات، مثل الفومارات وأسيتيل- CoA، تنشيط أو تثبيط الإنزيمات المشاركة في إعادة تشكيل الكروماتين . ^{[ 17 ]} بعد زوال المحفز، لا حاجة لإنتاج عوامل المناعة، ويتوقف التعبير عنها في الخلايا المناعية. تبقى العديد من التعديلات فوق الجينية التي حدثت أثناء التحفيز. من أبرز سمات إعادة برمجة الخلايا المُدربة تراكم  H3K4me3 على محفزات الجينات المناعية وزيادة H3K4me1 و H3K27ac على المُعززات. إضافةً إلى ذلك، لا يعود الأيض الخلوي إلى حالته قبل التحفيز، وتبقى الخلايا المُدربة في حالة استعداد. قد تستمر هذه الحالة من أسابيع إلى عدة أشهر، ويمكن أن تنتقل إلى الخلايا الوليدة. يُحفز التحفيز الثانوي استجابة جديدة، أسرع وأقوى. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

تُشكّل الذاكرة المناعية ميزة تطورية هامة للكائن الحي عند تعرضه لعدوى متكررة. فالالتهاب مُكلف للغاية، وزيادة فعالية الاستجابة المناعية تُسرّع من القضاء على مسببات الأمراض وتمنع تلف أنسجة الجسم المضيف. وقد تطورت الذاكرة المناعية التكيفية الكلاسيكية في الفقاريات الفكية والأسماك عديمة الفك ( اللامبري )، والتي تُمثل حوالي 1% فقط من الكائنات الحية. ولذلك، تم الإبلاغ عن وجود شكل من أشكال الذاكرة المناعية في أنواع أخرى. ففي النباتات واللافقاريات، يُمكن ملاحظة سرعة أكبر في الاستجابة المناعية، وزيادة في قوتها، وتحسن في معدل البقاء على قيد الحياة بعد التعرض لعدوى ثانوية. وتُعد الذاكرة المناعية شائعة في الغالبية العظمى من التنوع البيولوجي على كوكب الأرض. ^{[ 21 ]}

لقد طُرحت فكرة أن الذاكرة المناعية في المناعة الفطرية والمكتسبة تمثل سلسلة متصلة تطورية، حيث تطورت استجابة مناعية أقوى أولاً، بوساطة إعادة البرمجة اللاجينية. في المقابل، تطورت الخصوصية من خلال مستقبلات خاصة بالمستضدات لاحقاً في بعض الفقاريات. ^{[ 22 ]}

تشترك الذاكرة المناعية التكيفية في العديد من العناصر الأساسية مع المناعة الفطرية، ويُنظر إليها على أنها امتدادٌ للجهاز المناعي الفطري. على سبيل المثال، يمكن تحديد الخلايا اللمفاوية في بعض الفقاريات الثانوية الفم ( مثل قنافذ البحر). ^{[ 23 ]}

تطوّر الجهاز المناعي التكيفي مرتين بالضبط، مرة في كل فرع من فرعي الفقاريات اللذين تباعدا منذ حوالي 500 مليون سنة، وهما الأسماك الفكية والأسماك عديمة الفك . في كلا النظامين، تُظهر الخلايا اللمفاوية التكيفية تقسيمًا وظيفيًا مشابهًا لتقسيم الخلايا B/αβT/δγT، مما يشير إلى أن سلفها المشترك غير التكيفي كان يمتلك تقسيمًا مشابهًا. ^{[ 24 ]}

يُعدّ تضاعف الجينوم الكامل مرتين (2R) حدثًا بارزًا في تاريخ الفقاريات . وقد نتج عن ذلك وجود أربع نسخ من كل جزء من الجينوم، مما جعل فقدان الجينات وإعادة توظيفها أمرًا مفيدًا من الناحية التطورية. وقد أدت منطقة معينة، هي المعقد المناعي البدائي ، إلى ظهور منطقتين متماثلتين في الجينوم البشري، وهما مهمتان للمناعة التكيفية: جزء Ig/TCR من الكروموسوم 14 ومنطقة MHC من الكروموسوم 9. ^{[ 25 ]}

يُهيئ الترتيب 14/9 الظروف اللازمة للنظام التكيفي، ولكنه لا يزال يفتقر إلى القدرة على إعادة ترتيب إكسونات V(D)J. وقد اكتُسبت هذه القدرة مصادفةً عندما غزا عنصر نقل RAG، الذي يحتوي على السلائف لجينات تنشيط إعادة التركيب، غلوبولينًا مناعيًا وقسم إكسون VJ الخاص به إلى V وJ. وأدى نشاط عنصر النقل وتضاعفه إلى ظهور نسخ عديدة من V وD وJ التي تُنتج تنوع الأجسام المضادة اليوم. ^{[ 26 ]}

ما سبق يوضح فقط كيفية نشوء النظام، وليس سبب حدوثه رغم ارتفاع تكاليف الطاقة والمكاسب غير المعروفة. ويمكن أيضاً الاستنتاج أن الذاكرة المناعية التكيفية ستكون أكثر فائدة للكائنات الحية الأطول عمراً، لأنها تعتمد على تراكم المعلومات. ^{[ 27 ]} علاوة على ذلك، تُظهر النماذج البحثية أن مجموعات خلايا الذاكرة تكتسب تنوعاً بناءً على عدد مسببات الأمراض الفردية التي تتعرض لها، حتى على حساب الكفاءة عند مواجهة مسببات الأمراض الأكثر شيوعاً: وهو ثمن آخر محتمل للتكيف. ^{[ 28 ]}

إحدى النظريات تقول إن الفائدة قد تكون كبيرة بالفعل: ربما كانت الفقاريات المبكرة مفترسات كبيرة تستخدم استراتيجية K ، أي إنتاج عدد محدود من النسل واستثمار أكبر في كل منها. (فقارات مثل سمك القد، وفرس البحر، والأكسولوتل، جميعها طورت نظامًا استقلابيًا ذاتيًا، ومن المفترض أنها لم تتعرض لضغط كبير من مسببات الأمراض في مرحلة ما من تطورها). ^{[ 25 ]} نظرية أخرى تقول إن الفقاريات لديها نشاط أيضي أكبر بكثير لدرجة أن التكلفة ضئيلة. ^{[ 29 ]}

يُمكن لفيروس الحصبة أن يُضعف الذاكرة المناعية المكتسبة سابقًا عن طريق قتل الخلايا المُنتجة للأجسام المضادة، مما يُضعف جهاز المناعة ويزيد من خطر الوفاة بأمراض أخرى. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 30 ]} يستمر تثبيط جهاز المناعة بسبب الحصبة لمدة عامين تقريبًا، وقد ثبت وبائيًا أنه مسؤول عن ما يصل إلى 90% من وفيات الأطفال في دول العالم الثالث ، وربما تسبب تاريخيًا في وفيات أكثر في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة والدنمارك مما تسببت به الحصبة مباشرةً. ^{[ 31 ] [ 32 ]} على الرغم من أن لقاح الحصبة يحتوي على سلالة مُضعفة، إلا أنه لا يُضعف الذاكرة المناعية. ^{[ 8 ]}

تُعدّ مضاعفات الحصبة شائعة نسبيًا. بعضها ناتجٌ مباشرةً عن الفيروس، بينما ينتج البعض الآخر عن تثبيط الفيروس للجهاز المناعي. هذه الظاهرة، المعروفة باسم "فقدان الذاكرة المناعية"، تزيد من خطر الإصابة بعدوى بكتيرية ثانوية ؛ ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 7 ] [ 8 ]} بعد شهرين من التعافي، ينخفض ​​عدد الأجسام المضادة ضد البكتيريا والفيروسات الأخرى بنسبة تتراوح بين 11 و73%. ^{[ 30 ]} تشير الدراسات السكانية التي أُجريت قبل إدخال لقاح الحصبة إلى أن فقدان الذاكرة المناعية يستمر عادةً من سنتين إلى ثلاث سنوات. تشير الدراسات التي أُجريت على الرئيسيات إلى أن فقدان الذاكرة المناعية في الحصبة يحدث نتيجة استبدال الخلايا الليمفاوية الذاكرة بخلايا ليمفاوية متخصصة بفيروس الحصبة، نظرًا لتدميرها بعد الإصابة بالفيروس. يُؤدي هذا إلى مناعة طويلة الأمد ضد إعادة الإصابة بالحصبة، ولكنه يُقلل من المناعة ضد مسببات الأمراض الأخرى. ^{[ ٧ ]} قد تكون المضاعفات مرتبطة مباشرة بالفيروس - مثل الالتهاب الرئوي الفيروسي أو التهاب الحنجرة والقصبة الهوائية الفيروسي (الخانوق) - أو مرتبطة بالضرر الذي يُلحقه فيروس الحصبة بالأنسجة والجهاز المناعي. تشمل أخطر المضاعفات المباشرة التهاب الدماغ الحاد، ^{[ ٣٥ ]} وتقرح القرنية (مما يؤدي إلى تندب القرنية )؛ ^{[ ٣٦ ]} والتهاب الدماغ الشامل المصلب تحت الحاد ، وهو التهاب دماغي متفاقم ومميت يصيب حوالي طفل واحد من بين كل ٦٠٠ طفل غير مُلقح تقل أعمارهم عن ١٥ شهرًا. تشمل العدوى الثانوية الشائعة الإسهال المعدي والالتهاب الرئوي البكتيري والتهاب الأذن الوسطى . ^{[ ٣٣ ]}

تتضمن العديد من أمراض المناعة الذاتية استهداف الذاكرة المناعية لجزء معين من الجسم بشكل خاطئ، ويمكن علاجها بفقدان هذه الذاكرة. خلايا CAR T هي خلايا تائية مُعدلة وراثيًا، يمكن تصميمها للتعرف على أي جزيء كهدف، ما يسمح لها بقتل أي نوع من الخلايا. وقد حظي النهج المكثف الذي يستهدف كل جزيء CD19 ، الموجود على كل خلية بائية، باهتمام إعلامي واسع نظرًا لنتائجه السريعة والمبهرة في علاج التهاب الكلية الذئبي الجهازي . ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]} أُجري أكثر من 100 تجربة سريرية لدراسة استخدام CAR T لقتل الخلايا البائية المسببة لأمراض المناعة الذاتية؛ بعضها يستهدف جميع الخلايا البائية، وبعضها الآخر يستهدف خلايا الذاكرة البائية فقط ، بينما يهدف عدد قليل منها إلى قتل الخلايا البائية التي تُنتج أجسامًا مضادة ذاتية محددة فقط. ^{[ 40 ]}

تُعدّ تقنية CAR Treg تقنيةً ذات صلة ، حيث تُستخدم فيها الخلايا التائية التنظيمية. لا تقوم الخلايا التائية التنظيمية بقتل الخلايا، بل تُثبّط الاستجابات المناعية. ويمكن تصميم خلايا CAR Treg لتثبيط الاستجابة المناعية حول عضو مُستهدف في أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 40 ]}