مالونيلية الليسين

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
بروتين يحتوي على بقايا الليسين عند درجة الحموضة الفسيولوجية: غير معدل (يسار) ومالونيلت (يمين).

يُعدّ تعديل مالونيل الليسين ( Kmal ، maK )، أو تعديل مالونيل البروتين ، تعديلًا عكسيًا بعد الترجمة (PTM) في الخلايا حقيقية النواة وبدائية النواة ، حيث تُضاف مجموعة مالونيل (–CO–CH2–COOH) إلى بقايا الليسين (K) في البروتين . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] وقد تمّ تحديده لأول مرة في عام 2011 من قِبل Peng وآخرون كتعديل محفوظ تطوريًا ، وينتمي إلى تعديلات الأسيل الحمضية مثل السكسينيل والغلوتاريل . [ 4 ] [ 5 ] وباعتباره تعديلًا مُنظّمًا ديناميكيًا، فإنه يستجيب لظروف مثل استجابات الإجهاد، والعمليات الأيضية، والطفرات ، مما يؤثر بالتالي على شحنة البروتينات وبنيتها ووظيفتها . [ 3 ] [ 6 ] يشمل ذلك، من بين أمور أخرى، المسارات الأيضية للجلوكوز والأحماض الدهنية ، بالإضافة إلى تنظيم الجينات بوساطة الهيستونات ، ويرتبط بشكل متزايد بتنظيم المناعة ، وتكوين الأوعية الدموية ، والتهاب المفاصل ، والسرطان، والأمراض الأيضية مثل السمنة وداء السكري من النوع الثاني . [ 7 ] [ 8 ] تتزايد أهمية هذا المسار بيولوجيًا، ولكن لا تزال جوانب عديدة من تنظيمه ووظيفته غير واضحة، مما يجعل إمكاناته العلاجية غير مستكشفة. [ 7 ]

الخواص الكيميائية

عند درجة الحموضة الفسيولوجية ، توجد مجموعة الأمينو إبسيلون (NH₂– ) لبقايا الليسين بشكل شبه كامل في صورتها البروتونية (NH₃⁺– ) ، بينما توجد مجموعة الكربوكسيل (COOH–) لمجموعة المالونيل بشكل شبه كامل في صورتها غير البروتونية (COO⁻– ) . [ 5 ] من خلال الارتباط التساهمي لمجموعة المالونيل بمجموعة الأمينو إبسيلون، تفقد بقايا الليسين شحنتها الموجبة وتكتسب الشحنة السالبة لمجموعة المالونيل، مما يؤدي إلى تحول الشحنة من +1 إلى -1. [ 9 ] [ 1 ] [ 5 ] يُعتقد أن هذا الانعكاس الكامل للشحنة يُعطل التفاعلات الأيونية داخل البروتين نفسه ومع المكونات سالبة الشحنة للنيوكليوتيدات والبروتينات والجزيئات الصغيرة . [ 5 ] يمكن أن تحدث هذه التغيرات في بقايا ليسين متعددة داخل بروتين واحد، على الرغم من أن ترددها الإجمالي يختلف اختلافًا كبيرًا عبر البروتينوم . [ 10 ] في كبد الفأر، على سبيل المثال، يحتوي حوالي نصف جميع البروتينات المالونيلية على موقع واحد، بينما ينخفض ​​التردد بشكل حاد بعد أربعة مواقع، وقليل منها فقط يتم تعديله بشكل مكثف، والإنزيم الأكثر تعديلاً هو سينثاز كاربامويل فوسفات 1 (CPS1) لدورة اليوريا مع 31 موقعًا. [ 10 ]

في سياق تفاعلات الأستلة الأخرى لليسين، يمكن وضع تفاعل المالونيل على النحو التالي:

بينما تُعادل عملية الأسيتلة الشحنة الموجبة لليسين، تُضيف عملية المالونيلة شحنة سالبة، مما يجعلها من بين عمليات الأسيلة الحمضية إلى جانب الميثيل مالونيلة ، والساكسينيلة، والغلوتاريلة، و3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريلة ، و3-ميثيل غلوتاكونيليلة ، و3-ميثيل غلوتاريلة . [ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] من حيث الحجم، تُعدّ المالونيلة (ثلاث ذرات كربون) أكبر من الأسيتلة (ذرتان) ولكنها أصغر من الساكسينيلة (أربع ذرات) والغلوتاريلة (خمس ذرات). [ 5 ] ونتيجةً لذلك، يُتوقع أن تُحدث هذه التعديلات الحمضية للأسيل، كما نوقش بالنسبة للمالونيلة والساكسينيلة، تأثيرًا أكبر من الأسيتلة في نفس موقع الليسين. [ 10 ]

ينشأ كل تعديل من مشتق أسيل-CoA المقابل. [ 13 ] [ 4 ] [ 12 ] [ 14 ] يُنتَج مالونيل-CoA في السيتوسول والميتوكوندريا بواسطة أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز (ACC)، وفي الميتوكوندريا أيضًا بواسطة العضو 3 من عائلة أسيل-CoA سينثيتاز ( ACSF3)؛ [ 15 ] ينشأ سكسينيل-CoA من دورة حمض الستريك وهدم الأحماض الأمينية ؛ [ 1 ] [ 4 ] غلوتاريل-CoA من هدم الأحماض الأمينية؛ [ 1 ] وميثيل مالونيل-CoA من استقلاب الأحماض الأمينية والأحماض الدهنية ذات السلسلة الفردية ، والذي يتراكم في حالات نقص فيتامين B12 وحمضية ميثيل مالونيك . [ 12 ] يُعدّ مالونيل-CoA أقل تفاعلاً مع البروتينات بكثير من سكسينيل-CoA أو غلوتاريل-CoA، لأنه، مثل أسيتيل-CoA، لا تستطيع سلسلته الكربونية الأقصر دعم التحفيز الجزيئي اللازم لتكوين وسيط أنهيدريد حلقي تفاعلي ، والذي بدوره يُتيح التعديل على نطاق أوسع من الرقم الهيدروجيني. [ 16 ] تتم إزالة مجموعات مالونيل وسكسينيل وغلوتاريل بواسطة سيرتوين 5 (SIRT5)، الذي يُظهر نشاطًا ضئيلاً تجاه الأسيتلة. [ 5 ]

تحدث عملية المالونيلة بشكل رئيسي في الميتوكوندريا، ولكنها تحدث أيضًا في السيتوسول والنواة . [ 17 ] في كبد الفأر، حوالي 60% من البروتينات المالونيلة ميتوكوندرية، بينما يكون التوزيع أكثر توازنًا في الخلايا الليفية البشرية. [ 17 ] وبالمثل، فإن عمليتي السكسينيل والغلوتاريلة غنيتان في الميتوكوندريا، ولكنهما ليستا حصريتين لها. [ 5 ] يعكس التوافر النسبي لهذه التعديلات مدى توافر أسيل-CoA: الأسيتيل هو الأكثر شيوعًا، وتصل السكسينيل إلى 10-30  % من مستويات الأسيتيل، والمالونيلة أقل تكرارًا بعشر مرات على الأقل، والغلوتاريلة تحدث بكميات ضئيلة جدًا. [ 11 ] بالإضافة إلى اختلاف تردداتها، يمكن أن تستهدف المالونيلة والسكسينيل والأسيتيل نفس موقع الليسين. [ 10 ] في ميتوكوندريا كبد الفئران،  تتداخل حوالي 85% من مواقع السكسينيل مع واحد على الأقل من هذه التعديلات، وقد  تحتوي حوالي 6% منها على التعديلات الثلاثة جميعها، لا سيما في البروتينات المشاركة في أكسدة الأحماض الدهنية، وتحلل غلوتاريل-CoA، وتكوين الكيتونات. [ 10 ] في المقابل،  تتداخل 55% فقط من مواقع المالونيل مع السكسينيل، بينما  تُعدّ حوالي 45% منها فريدة. [ 10 ] تشير هذه الأنماط المتميزة إلى دور تنظيمي محدد للمالونيل بين تعديلات أسيل الليسين. [ 10 ]

تعديلات مختارة على أسيل الليسين
الأسيتيلالمالونيليةميثيل مالونيليةالسكسينيلالغلوتاريليشن
المجموعة الوظيفيةالصيغة الكيميائيةC 2 H 3 OC3H3O3​​​​​C 4 H 5 O 3C 4 H 4 O 4C 5 H 6 O 4
الصيغة البنائية المكثفة–CO–CH3–CO–CH 2 –COOH–CO–CH(CH 3 )–COOH–CO–(CH 2 ) 2 –COOH–CO–(CH 2 ) 3 –COOH
ضخامةمجموعة الكربون المزدوجة [ 5 ]مجموعة ثلاثية الكربون [ 5 ]مجموعة رباعية الكربونمجموعة رباعية الكربون [ 5 ]مجموعة خماسية الكربون [ 14 ]
نقل الشحنة+1 → 0 [ 5 ]+1 → -1 [ 5 ] [ 12 ]
المتبرعأسيتيل-CoA [ 5 ]مالونيل-CoA [ 4 ]ميثيل مالونيل-CoA [ 12 ]سكسينيل-CoA [ 13 ]غلوتاريل-CoA [ 5 ]
تكرارأسيتيل-CoA < سكسينيل-CoA < مالونيل-CoA < جلوتاريل-CoA [ 11 ]
الأسيلة غير الأنزيمية: التفاعليةعدم تكوين حلقة أنهيدريد [ 16 ]عدم تكوين حلقة أنهيدريد [ 16 ]مجهولوسيط أنهيدريد حلقي خماسي الأعضاء شديد التفاعل [ 16 ]وسيط أنهيدريد حلقي سداسي الأعضاء شديد التفاعل [ 16 ]
إزالة الأسيل الأنزيمية: الإنزيمات (الممحاة)عالمي: سيرتوين 5 [ 5 ] [ 12 ]
المسارات

مالونيل-CoA كمتبرع

لا يستطيع مالونيل-CoA، وهو المانح لعملية مالونيل الليسين، عبور الأغشية ويجب تصنيعه محليًا في كل حجرة خلوية . [ 20 ]

  • في السيتوسول ، يُنتج إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز (ACC) مالونيل-CoA من أسيتيل-CoA وثاني أكسيد الكربون ، وهو المسؤول عن غالبية مخزون مالونيل-CoA الخلوي. [ 21 ] تُنظَّم كمية مالونيل-CoA في السيتوسول بدقة من خلال النشاط المتعاكس لإنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز (ACC) وإنزيم مالونيل-CoA ديكاربوكسيلاز (MCD)، الذي يُحفِّز التفاعل العكسي لإنتاج أسيتيل-CoA وثاني أكسيد الكربون . [ 17 ] يلعب مالونيل-CoA السيتوسولي دورًا رئيسيًا في تنظيم استقلاب الأحماض الدهنية. [ 21 ] على الرغم من أن مالونيل-CoA نفسه لا يستطيع دخول الميتوكوندريا، إلا أن المالونات الناتجة عن التحلل المائي غير الإنزيمي لمالونيل-CoA السيتوسولي قد تعبر الأغشية وتُساهم في مخزون مالونيل-CoA الميتوكوندري. [ 21 ]
  • في الميتوكوندريا ، يُنتَج مخزون مالونيل-CoA بواسطة العضو 3 من عائلة إنزيمات أسيل-CoA سينثيتاز (ACSF3)، الذي يحفز عملية الأسترة الثيوية بين المالونات وCoA، وبواسطة نظير ميتوكوندري من أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز 1 (mtACC1)، الذي يُنتج مالونيل-CoA من خلال كربوكسلة أسيتيل-CoA وCO₂ . [ 15 ] وبالتوازي مع هذه الأنشطة التركيبية، يعمل إنزيم MCD في الميتوكوندريا، حيث يُحوّل مالونيل-CoA مرة أخرى إلى أسيتيل-CoA وCO₂ . [ 20 ] يُعدّ مالونيل-CoA الميتوكوندري ضروريًا لعملية مالونلة البروتينات الموضعية، وكذلك لتخليق الأحماض الدهنية الميتوكوندرية (mtFAS). [ 20 ] [ 15 ]
  • في النواة ، يتم تصنيع مالونيل-CoA بواسطة ACC1، وهو موجود بشكل رئيسي في السيتوبلازم، مما يشير إلى وظيفة محلية وربما غير تقليدية. [ 1 ]

يزداد مدى عملية إضافة مجموعة المالونيل مع توافر مالونيل-CoA، لا سيما في ظل ظروف مثل الإجهاد الأيضي أو نقص الإنزيمات ، على سبيل المثال نقص إنزيم مالونيل-CoA ديكاربوكسيلاز . [ 17 ] [ 22 ]

الآلية

تحدث عملية المَالَنِيلَة غير الإنزيمية تلقائيًا عبر نقل مباشر لمجموعة مالونيل من مالونيل-CoA إلى مجموعة إبسيلون-أمينو (-NH₂ ) لبقايا الليسين منزوعة البروتون، دون تدخل إنزيمي . [ 9 ] بقايا الليسين منزوعة البروتون هي الوحيدة القادرة على التفاعل بهذه الطريقة، لأن مجموعة إبسيلون-أمينو فيها تحمل زوجًا من الإلكترونات الحرة التي يمكنها مهاجمة ذرة الكربون الكربونيلي في ثيوإستر مالونيل-CoA شديد التفاعل، والذي تزيد مجموعة الكربوكسيل الساحبة للإلكترونات من تفاعليته. [ 9 ] ونظرًا لأن قيمة pKa لبقايا الليسين تبلغ حوالي 10.5، فإنها توجد بشكل شبه كامل في صورتها البروتونية عند درجة الحموضة الفسيولوجية (~7.4)، مع نسبة أقل من 0.1% منزوعة البروتون، كما حُسبت باستخدام معادلة هندرسون-هاسلبالخ . يمكن للبيئات الدقيقة البروتينية المحلية، مثل تلك القريبة من البقايا سالبة الشحنة أو داخل الجيوب الكارهة للماء ، أن تُسهّل إزالة بروتون الليسين، بينما تزيد الظروف الأوسع نطاقًا، مثل الرقم الهيدروجيني الأكثر قلوية (~8.0) في مصفوفة الميتوكوندريا، من نسبة بقايا الليسين منزوعة البروتون إلى حوالي 0.3%، [ ملاحظة 1 ] مما يُفضّل عملية المالونيلة غير الأنزيمية. [ 9 ] [ 1 ] في الحجيرات ذات الرقم الهيدروجيني شبه المتعادل (~7.2)، مثل السيتوسول أو النواة، تكون بقايا الليسين مُبرتنة بالكامل تقريبًا وتعتمد بشكل أكبر على المالونيلة الأنزيمية هناك، مما يُشير إلى أن كلا الآليتين تُساهمان في نمط المالونيلة الكلي في الخلايا. [ 1 ]

في عملية المَالَنِيلَة الأنزيمية، يمكن أيضًا تعديل بقايا الليسين المُبرتَنة (-NH₃⁺)، وهي الشكل الذي توجد به جميعها تقريبًا (≈ 99.9%) [ملاحظة 1] عند درجة الحموضة الفسيولوجية (~7.4). [ 1 ] [ 23 ] تشير أوجه التشابه البنيوية بين أسيتيل- CoA ومالونيل-CoA إلى أن بعض إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الليسين (KATs) قد تحفز أيضًا عملية المَالَنِيلَة. [ 5 ] تم ربط KAT2A (GCN5) تجريبيًا بعملية المَالَنِيلَة للهيستونات ، وهو حاليًا المرشح الأقوى، بينما تم اقتراح p300 أيضًا، ومن المعروف أنه يتوسط تعديلات أسيل أخرى مثل الكروتونيلَة . [ 1 ] [ 3 ] على غرار آلية أستلة GCN5، يُعتقد أن مجموعة ε-أمينو تُنزع منها البروتونات مؤقتًا بواسطة قاعدة محفزة داخل الموقع النشط للإنزيم ، مما يُتيح نفس التفاعل مع مالونيل-CoA كما في عملية المالونيلة غير الإنزيمية. [ 23 ] [ 1 ] ومع ذلك، لم يتم تحديد الإنزيمات المحددة المعروفة باسم مالونيل ترانسفيراز بشكل قاطع حتى الآن. [ 1 ]

يُحفز إنزيم سيرتوين 5 (SIRT5)، وهو ديأسيتيلاز هيستون من الفئة الثالثة، عملية إزالة المالونيل ، ويتطلب وجود NAD + لنشاطه، ولكنه يُثبط بواسطة النيكوتيناميد . [ 4 ] يُعبر عن SIRT5 بشكل عام في الميتوكوندريا والسيتوبلازم والنواة، ويمكنه أيضًا إزالة تعديلات أسيل أخرى سالبة الشحنة. [ 5 ] [ 12 ] يُحفز SIRT5 عملية إزالة المالونيل في التفاعل التالي: [ 5 ]

بروتين مالونيل-ليسين + NAD + → بروتين ليسين + O- مالونيل- ADP-ريبوز + نيكوتيناميد

كشف التحليل البروتيني لكبد الفئران أن SIRT5 ينظم حوالي 16% من جميع مواقع مالونيل-لايسين المحددة، ومعظمها يحتوي على بقايا لايسين واحدة فقط مرتبطة بمالونيل. [ 10 ] تشارك البروتينات المنظمة بهذه الطريقة بشكل رئيسي في تحلل الجلوكوز ، وتكوين الجلوكوز ، وأكسدة الأحماض الدهنية ، ودورة اليوريا . [ 10 ] يشير الانخفاض المعتدل في ارتباط المالونيل الملاحظ عند تثبيط SIRT5 بدوره إلى وجود إنزيمات مزيلة للمالونيل إضافية غير محددة . [ 2 ] وقد اقتُرح أيضًا أن إنزيمات إزالة المالونيل وإنزيمات إزالة الأسيتيل تعمل بشكل أقل كإنزيمات تنظيمية متخصصة وأكثر كجزء من آلية مراقبة جودة البروتين. [ 21 ]

البروتينات المالونيلية

كشف التحليل البروتيني عن وجود وفرة في البروتينات المُمَلونة في مسارات متعلقة باستقلاب الجلوكوز والأحماض الدهنية ، بالإضافة إلى دورة اليوريا، والتي تشمل إنزيمات الميتوكوندريا والسيتوبلازم. [ 2 ] [ 10 ] كما تم الكشف عن المَلونلة على البروتينات النووية مثل الهيستون H2B . [ 1 ]

فيما يلي قائمة ببعض البروتينات المختارة التي تم التحقق تجريبياً من خضوعها لعملية المالونلة:

الأهمية السريرية

في اضطراب التمثيل الغذائي المصاحب لحمضية المالونيك والميثيل مالونيك (CMAMMA)، يكون إنزيم ACSF3 الميتوكوندري معيبًا، وهو الإنزيم المسؤول عن تكوين مخزون مالونيل-CoA في الميتوكوندريا عن طريق تحويل المالونات . [ 15 ] يؤدي انخفاض توافر مالونيل-CoA المانح إلى انخفاض في مالونيلية الليسين في الميتوكوندريا. [ 20 ] في نماذج الفئران، ثبت أن هذا النقص في المالونيلية يعطل مسارات أيضية رئيسية مثل تحلل الجلوكوز، وتكوين الجلوكوز، وأكسدة الأحماض الدهنية، واستقلاب NADPH ، مما يؤدي في النهاية إلى اختلال توازن الطاقة. [ 25 ]

في اضطراب التمثيل الغذائي المعروف باسم بيلة حمض المالونيك ، يكون إنزيم ديكاربوكسيلاز مالونيل-CoA (MCD) معيبًا، وهو الإنزيم اللازم لتحويل مالونيل-CoA إلى أسيتيل-CoA. [ 26 ] يؤدي هذا إلى تراكم مالونيل-CoA وزيادة ملحوظة في مالونيلية الليسين. [ 17 ] أظهرت التحليلات البروتينية والوظيفية أن هذه المالونيلية المفرطة تُضعف التنفس الميتوكوندري وتُقلل من قدرة أكسدة الأحماض الدهنية، مما يُشير إلى دور مباشر لمالونيلية البروتين في الخلل الأيضي للمرض. [ 17 ] تشير أوجه التشابه السريرية بين عيوب MCD وACSF3 إلى تورطهما في مسار مشترك. [ 20 ]

تحدث عملية المَالَنِيلَة أيضًا على البروتينات النووية، بما في ذلك الهستونات ، حيث تُنظِّم العمليات المرتبطة بالكروماتين . [ 1 ] وقد ثبت أن مَالَنِيلَة الهستونات تزيد من التعبير عن الحمض النووي الريبوزي (rRNA) وحجم النوية، وكلاهما من السمات المرتبطة بشيخوخة الخلايا . [ 1 ] تُظهر أنسجة الفئران المُسِنّة زيادةً عامةً في المَالَنِيلَة، ربما بسبب ارتفاع التعبير عن إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز وانخفاض نشاط إنزيم دي أسيلاز SIRT5، والذي يعتمد على انخفاض مستويات NAD + . [ 1 ] تشير هذه النتائج إلى دور مَالَنِيلَة الهستونات في التنظيم اللاجيني لعمليات الشيخوخة . [ 1 ]

في داء السكري من النوع الثاني ، يرتفع مستوى مالونيليشن الليسين بشكل ملحوظ في أنسجة الكبد، كما هو موضح في نماذج الفئران البدينة مثل فئران db/db و ob/ob. [ 2 ] تشارك العديد من البروتينات المتأثرة في استقلاب الجلوكوز والدهون ، وقد ثبت أن مالونيليشن إنزيمات التحلل السكري يثبط نشاطها، مما يؤدي إلى انخفاض تدفق التحلل السكري . [ 2 ] [ 10 ] ستة من إنزيمات التحلل السكري العشرة تخضع للمالونيليشن في مواقع ينظمها إنزيم ديمالونيلاز SIRT5، الذي يعاكس هذا التثبيط وقد يكون هدفًا علاجيًا، إلى جانب إنزيمات أخرى لم يتم تحديدها بعد والتي تنظم المالونيليشن. [ 10 ] [ 2 ]

في التهاب المفاصل العظمي ، ينخفض ​​التعبير عن SIRT5 في الغضروف مع التقدم في السن، بينما يزداد ارتباط الليسين بالمالونيل. [ 27 ] في الفئران، يؤدي اجتماع نقص Sirt5 مع السمنة الناتجة عن اتباع نظام غذائي غني بالدهون إلى تفاقم تنكس المفاصل ، مصحوبًا بفرط ارتباط واسع النطاق بالمالونيل في إنزيمات تحلل الجلوكوز واضطراب استقلاب الخلايا الغضروفية . [ 27 ] كما تؤكد طفرة نادرة من نوع missense في جين SIRT5 البشري (F101L)، والتي وُجدت في التهاب المفاصل العظمي العائلي، وجود صلة مباشرة بين فرط ارتباط الليسين بالمالونيل والتهاب المفاصل العظمي. [ 27 ]

في البلاعم الساكنة ، يرتبط إنزيم جليسرالدهيد-3-فوسفات ديهيدروجينيز (GAPDH) بالرنا المرسال الالتهابي ، مثل TNFα ، ويُثبط ترجمته. [ 3 ] في البلاعم المُنشطة، يعمل مالونيل الليسين كإشارة تنظيمية أثناء الاستجابات الالتهابية . [ 3 ] يؤدي التحفيز الالتهابي بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) إلى زيادة مستويات مالونيل-CoA في السيتوبلازم، مما يؤدي إلى مالونيل GAPDH عند الليسين 213. [ 3 ] يُعطل المالونيل هذا الارتباط، وبالتالي يُعزز ترجمة السيتوكينات المُحفزة للالتهاب، مثل TNFα. [ 3 ] تُؤكد هذه النتائج أن مالونيل الليسين يُشكل حلقة وصل بين استقلاب الخلية وتنشيط المناعة. [ 3 ]

يؤدي تثبيط إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية (FASN) إلى زيادة مستويات مالونيل-CoA في الخلايا البطانية ، مما يُسبب إضافة مجموعة مالونيل إلى الليسين في mTOR عند الليسين 1218. [ 28 ] يُضعف هذا نشاط الكيناز لمركب mTOR 1 ، مما يُقلل من تكاثر الخلايا البطانية ويؤدي في النهاية إلى ضعف تكوين الأوعية الدموية . [ 28 ] وقد لوحظ هذا التأثير في كلٍّ من نمو الأوعية الدموية الطبيعي وتكوين الأوعية الدموية المرتبط بالأمراض، مثل تكوّن الأوعية الدموية الشبكية في نموذج فأري لاعتلال الشبكية الخداجي (ROP). [ 28 ] تربط هذه النتائج إضافة مجموعة مالونيل إلى الليسين بتنظيم تكوين الأوعية الدموية عبر إشارات mTOR. [ 28 ]

بحث

يُعدّ المالونيل ليسين غير مستقر كيميائيًا، ويمكن أن يتحول إلى أسيتيل ليسين عند التسخين، مما يُعقّد تحليله وقد يؤدي إلى تشخيص خاطئ. [ 29 ] في مطياف الكتلة الترادفي ، يرتبط هذا التفاعل بفقدان مميز قدره 44 دالتون، وهو ما يتوافق مع انطلاق ثاني أكسيد الكربون . [ 4 ] وللتغلب على هذه المشكلة، تم تطوير نظير مستقر للمالونيل ليسين قائم على التترازول ، يقاوم هذا التحلل . [ 29 ] وهو متوافق مع تخليق الببتيدات ، ويُظهر تعرفًا منخفضًا ولكنه قابل للكشف بواسطة الأجسام المضادة النوعية للمالونيل وSIRT5، مما يسمح بدراسة عملية المالونلة دون تشوهات ناتجة عن إزالة الكربوكسيل . [ 29 ]

انظر أيضاً

ملحوظات

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 تشانغ ، ران؛ بونز، جوانا؛ شيدمانتل، غريس؛ ليو، شياوجينغ؛ بيلسكا، أولغا؛ كاريكو، كريس؛ روز، جاكوب؛ هيكنباخ، إندرا؛ شيباي-كنودسن، مورتن؛ شيلينغ، بيرجيت؛ فيردين، إريك (مارس 2023). " تنظيم مالونيل الهيستون بواسطة SIRT5 وKAT2A" . iScience . 26 (3) 106193. Bibcode : 2023iSci...26j6193Z . doi : 10.1016/j.isci.2023.106193 . PMC 9985052 . PMID 36879797 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 دو، ييبينغ؛ كاي، تانشي؛ لي، تينغتينغ؛ شيويه، بينغ؛ تشو، بو؛ هي، شياولونغ؛ وي، بينغ؛ ليو، بينغشنغ؛ يانغ، فوكوان؛ وي، تاوتاو (يناير 2015). "ارتفاع مستوى مالونيلية الليسين في نماذج الفئران المصابة بداء السكري من النوع الثاني، وتراكمه في البروتينات المرتبطة بالتمثيل الغذائي" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . 14 (1): 227-236 . doi : 10.1074/mcp.M114.041947 . PMC 4288257. PMID 25418362 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 غالفان-بينيا، سيلفيا؛ كارول، ريتشارد ج.؛ نيومان، كارلا؛ هينشي، إليزابيث س.؛ بالسون-ماكديرموت، إيفا؛ روبنسون، إلكترا ك.؛ كوفاروباياس، سيرجيو؛ نادين، آلان؛ جيمس، أندرو م.؛ هانيكلاوس، موريتز؛ كاربنتر، سوزان؛ كيلي، فنسنت ب.؛ مورفي، مايكل ب.؛ موديس، لويز ك.؛ أونيل، لوك أ. (18 يناير 2019). "مالونيلة GAPDH إشارة التهابية في البلاعم" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1) 338. Bibcode : 2019NatCo..10..338G . doi : 10.1038/ s41467-018-08187-6 . ISSN 2041-1723 . PMC 6338787. PMID 30659183 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 7 بنغ، تشاو؛ لو، تشيكه؛ شي، تشونغيو؛ تشنغ، تشونغي؛ تشن، يو؛ تان، مينجيا؛ لو، هاو؛ تشانغ، يي؛ هي، ويندي؛ يانغ، كي؛ زوانس، برناديت م.م.؛ تيشكوف، دانيال؛ هو، لينه؛ لومبارد، ديفيد؛ هي، تونغ-تشوان (ديسمبر 2011). " التحديد الأول لركائز مالونيل الليسين وإنزيمها المنظم" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . 10 (12) M111.012658. doi : 10.1074/mcp.M111.012658 . PMC 3237090. PMID 21908771 .  
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ ١٨ ١٩ ٢٠ ٢١ ٢٢ ٢٣ ٢٤ ٢٥ هيرشي ، ماثيو د .؛ تشاو ، يينغمينغ ( سبتمبر ٢٠١٥ ) . " التنظيم الأيضي بواسطة مالونيلية الليسين، وسكسينيلية الليسين، وغلوتاريلية الليسين" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . ١٤ (٩): ٢٣٠٨-٢٣١٥ . doi : 10.1074/mcp.R114.046664 . PMC 4563717. PMID 25717114 .  
  6. ↑ شو، يان؛ دينغ، يا-شين؛ دينغ، جون؛ وو، لينغ-يون؛ شيويه، يو (2016-12-02). "Mal-Lys: التنبؤ بمواقع مالونيلية الليسين في البروتينات، دمج الميزات القائمة على التسلسل مع اختيار ميزات mRMR" . التقارير العلمية . 6 (1) 38318. Bibcode : 2016NatSR...638318X . doi : 10.1038/srep38318 . ISSN 2045-2322 . PMC 5133563. PMID 27910954 .   
  7. 1 2 زو، لو؛ يانغ، يانيان. وانغ، زيبين؛ فو، شيوكسيو؛ هو، شيانجكين؛ سونغ جيايي. لي، تيانشيانغ؛ ما، هويبو؛ يو تاو (2023). "Lysine Malonylation وارتباطاته بالتمثيل الغذائي والأمراض" . الشيخوخة والأمراض . 14 (1): 84-98 . دوى : 10.14336/AD.2022.0711 . ISSN 2152-5250 . بمك 9937698 . بميد 36818560 .   
  8. ^ قوه ، تشينكسو. تشانغ، مينغليانغ؛ جين، شين؛ تشو، تشاو؛ شو، روي؛ صن، جياهي؛ تشيان، يونيو (2025/09/30). "كشف البروتين المتكامل وبروتين الفوسفو وبروتين المالونيل عن تغير جزيئي لسرطان الثدي" . التقارير العلمية . 15 (1) 34004. بيب كود : 2025NatSR..1534004G . دوى : 10.1038/s41598-025-11573-ذ . ISSN 2045-2322 . بمك 12484806 . بميد 41028821 .   
  9. 1 2 3 4 كولكارني، روشيكيش أ.؛ وورث، أندرو ج.؛ زينجيا، توماس ت.؛ شريمب، جوناثان هـ.؛ جارليك، جولي م.؛ روبرتس، أليسون م.؛ مونتغمري، ديفيد س.؛ سوربييه، كارول؛ جيبس، بنجامين ك.؛ ميساروس، كليمنتينا؛ تساي، يين تشي؛ داس، سوديبتو؛ تشان، كينج س.؛ تشو، مينغ؛ أندرسون، ثوركيل (فبراير 2017). "اكتشاف أهداف الأسيلة غير الأنزيمية من خلال تحليل تفاعلية الثيوإستر" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 24 (2): 231-242 . doi : 10.1016/j.chembiol.2017.01.002 . PMC 5864104 . PMID 28163016 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 نيشيدا، يويا؛ راردين، ماثيو جيه؛ كاريكو، كريس؛ هي، وينجوان؛ ساهو، ألكساندريا كيه؛ غوت، فيليب؛ نجار، رامي؛ فيتش، مارك؛ هيلرستين، مارك؛ جيبسون، برادفورد دبليو؛ فيردين، إريك (يوليو 2015). " ينظم SIRT5 عملية إضافة مجموعة المالونيل إلى البروتينات في كل من السيتوبلازم والميتوكوندريا، مع اعتبار تحلل الجلوكوز هدفًا رئيسيًا" . الخلية الجزيئية . 59 (2): 321-332 . doi : 10.1016/j.molcel.2015.05.022 . PMC 4571487. PMID 26073543 .  
  11. 1 2 3 بالدينسبيرجر، تيم؛ غلومب، ماركوس أ . (29-04-2021). "مسارات أستلة الليسين غير الأنزيمية" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 664553. doi : 10.3389/fcell.2021.664553 . ISSN 2296-634X . PMC 8116961. PMID 33996820 .   
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ هيد ، باميلا سارة إي.؛ ميونغ، سانغهو؛ تشين، يونغ؛ شنيلر، جيسيكا إل.؛ وانغ، سيندي؛ دنكان، نيكولاس؛ هوفمان، بولين؛ تشانغ، ديفيد؛ جبريماريام، أبيجيل؛ غوتشيك، مارجان؛ مانولي، إيريني؛ فينديتي، تشارلز ب. (٢٠٢٢-٠٥-٢٥). "يُعزى خلل الميثيل مالونيل إلى حمضية الميثيل مالونيك، ويتم تخفيفه بواسطة سيرتوين مُهندس" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . ١٤ (٦٤٦) eabn٤٧٧٢. doi : ١٠.١١٢٦/scitranslmed.abn٤٧٧٢ . ISSN ١٩٤٦-٦٢٣٤ . PMC ١٠٤٦٨٢٦٩. PMID ٣٥٦١٣٢٧٩ .   
  13. 1 2 تشانغ، زيهونغ؛ تان، مينجيا؛ شيه، تشونغ يو. داي، لونزي؛ تشن، يو. تشاو ، ينغمينغ (يناير 2011). "تحديد succinylation ليسين كتعديل جديد بعد الترجمة" . الطبيعة والبيولوجيا الكيميائية . 7 (1): 58– 63. بيب كود : 2011NatCB...7...58Z . دوى : 10.1038/نشيمبيو.495 . ISSN 1552-4450 . بمك 3065206 . بميد 21151122 .   
  14. تان ، مينجيا؛ بينغ، تشاو؛ أندرسون، كريستين أ.؛ تشوي، بيتر؛ شي، تشونغيو؛ داي، لونزي؛ بارك، جيونغسون؛ تشين، يو؛ هوانغ، هي؛ تشانغ، يي؛ رو، جينيفر؛ فاغنر، غريغوري ر.؛ غرين، ميشيل ف.؛ مادسن، أندرياس س.؛ شميسينغ، جيسيكا (أبريل 2014). " غلوتاريلية الليسين هي تعديل ما بعد الترجمة للبروتين ينظمه SIRT5" . أيض الخلية . 19 (4): 605-617 . doi : 10.1016/j.cmet.2014.03.014 . PMC 4108075. PMID 24703693 .  
  15. 1 2 3 4 مونتيويس، جوفري؛ سومي، فومي؛ كيراتار، جوها م.؛ مسعود، علي ج.؛ كستانيوتيس، ألكسندر ج. (15 نوفمبر 2017). "يوفر أحد الأشكال المتغايرة المحفوظة في الميتوكوندريا لدى الثدييات لإنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز ACC1 مالونيل-CoA الضروري لتكوين الميتوكوندريا بالتزامن مع ACSF3" . مجلة الكيمياء الحيوية . 474 (22): 3783-3797 . doi : 10.1042/BCJ20170416 . ISSN 0264-6021 . PMID 28986507 .  
  16. 1 2 3 4 5 فاغنر، غريغوري ر.؛ بهات، دهافال ب.؛ أوكونيل، توماس م.؛ طومسون، ج. ويل؛ دوبوا، لورا ج.؛ باكوس، دونالد س.؛ يانغ، هاو؛ ميتشل، غرانت أ.؛ إلكاييفا، أولغا ر.؛ ستيفنز، روبرت د.؛ غريمسرود، بول أ.؛ هيرشي، ماثيو د. (أبريل 2017). "فئة من أنواع أسيل-CoA التفاعلية تكشف عن الأصول غير الإنزيمية لأَسْيَلَة البروتين" . أيض الخلية . 25 (4): 823-837.e8. doi : 10.1016/j.cmet.2017.03.006 . PMC 5399522. PMID 28380375 .  
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كولاك، غوزده؛ بوغوفكينا، أولغا؛ داي، لونزي؛ تان، مينجيا؛ تي برينك، هيلين؛ هوانغ، هي؛ تشنغ، تشونغي؛ بارك، جيونغسون؛ وان، شوليان؛ ليو، شياوجينغ؛ يو، وايت دبليو؛ واندرز، رونالد جيه إيه؛ لوكاسيل، جيسون دبليو؛ لومبارد، ديفيد بي؛ دي بوير، فينسنت سي جيه (نوفمبر 2015). "دراسات البروتينات والكيمياء الحيوية لعملية مالونيلية الليسين تشير إلى دورها التنظيمي المرتبط ببيلة حمض المالونيك في وظيفة الميتوكوندريا وأكسدة الأحماض الدهنية" . علم البروتينات الجزيئي والخلوي . 14 (11): 3056– 3071. doi : 10.1074/mcp.M115.048850 . PMC 4638046 . PMID 26320211 .  
  18. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ كورتشيو، أنطونيو؛ روكا، روبرتا؛ ألكارو، ستيفانو؛ أرتيز، آنا (١٠ مايو ٢٠٢٤). " عائلة إنزيمات نزع أستيل الهيستون: السمات البنيوية وتطبيق الأساليب الحسابية المدمجة" . المستحضرات الصيدلانية . ١٧ (٥): ٦٢٠. doi : 10.3390/ph17050620 . ISSN 1424-8247 . PMC 11124352. PMID 38794190 .   
  19. ↑ شانغ، شوانغ؛ ليو، جينغ؛ هوا، فانغ (29-12-2022). "أسيلة البروتين: الآليات والوظائف البيولوجية والأهداف العلاجية" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 7 (1) 396. doi : 10.1038/s41392-022-01245-y . ISSN 2059-3635 . PMC 9797573. PMID 36577755 .   
  20. 1 2 3 4 5 بومان، كايتلين إي.؛ رودريغيز، سوزانا؛ سيلين ألبرجين، إبرو إس.؛ أكوبا، ميشيل جي.؛ تشاو، ليانغ؛ هارتونغ، توماس؛ كلايبول، ستيفن إم.؛ واتكينز، بول إيه.؛ وولفغانغ، مايكل جيه. (يونيو 2017). "إنزيم مالونيل-CoA سينثيتاز ACSF3 في الثدييات ضروري لعملية إضافة مجموعة مالونيل إلى بروتينات الميتوكوندريا وكفاءة التمثيل الغذائي" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 24 (6): 673-684.e4. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.04.009 . PMC 5482780. PMID 28479296 .  
  21. 1 2 3 4 بومان، كايتلين إي؛ وولفغانغ، مايكل جيه. (يناير 2019). "دور إنزيم مالونيل-CoA سينثيتاز ACSF3 في استقلاب الميتوكوندريا" . التقدم في التنظيم البيولوجي . 71 : 34-40 . doi : 10.1016/j.jbior.2018.09.002 . PMC 6347522. PMID 30201289 .  
  22. ↑ تشنغ، مي لينغ؛ يانغ، تشنغ هونغ؛ وو، بي تينغ؛ لي، يي تشين؛ صن، هاو وي؛ لين، غيغين؛ هو، هونغ ياو (23 فبراير 2023). "تراكم مالونيل-CoA كآلية وقائية تعويضية للخلايا القلبية استجابةً لتثبيط النمو الناجم عن 7-كيتوكوليسترول" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (5): 4418. doi : 10.3390/ijms24054418 . ISSN 1422-0067 . PMC 10002498. PMID 36901848 .   
  23. 1 2 ألبو، بريتاني ن.؛ دينو ، جون م. (فبراير 2021). "التحفيز بواسطة بروتين أسيتيل ترانسفيراز Gcn5" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1864 (2) 194627. دوى : 10.1016/j.bbagrm.2020.194627 . ردمك 1876-4320 . بمك 7854473 . بميد 32841743 .   
  24. ^ تساو، هوانيي؛ كاي، تشينغشيان؛ قوه، وانرونج؛ سو، تشياو؛ تشين، هانتشنغ؛ وانغ، تيان؛ شيان، ينغشين؛ تسنغ، لونجي؛ كاي، منجين؛ قوان، هايكسيا؛ تشين، سيفان؛ ليانغ، هوا؛ شو ، فين (أبريل 2023). "Malonylation من Acetyl-CoA carboxylase 1 يعزز تنكس الكبد ويخفف من النظام الغذائي الكيتون في NAFLD" . تقارير الخلية . 42 (4) 112319. دوى : 10.1016/j.celrep.2023.112319 . بميد 37002924 . 
  25. 1 2 3 لو كويستل، إينورا؛ بيسنارد، شارلين؛ أتجير، فلوريان؛ فوشيه، يولين؛ تولك، ألوينا؛ باكولسكا، فيكتوريا؛ رودريغز أوليفيرا، أرسينيو؛ كلوتو، كلوي؛ جورديل ، ماتيلد (2024/09/06). "التنظيم اليومي لإنزيم Acyl-CoA Synthetase 3 (ACSF3) هو الأساس الذي يقوم عليه الليسين-المالونيل الميتوكوندريا اليومي والتمثيل الغذائي الكبدي". bioRxiv 10.1101/2024.09.03.607283 . 
  26. ↑ تشانغ، جيه إم؛ هاو، إل إل؛ تشيو، دبليو جيه؛ تشانغ، إتش دبليو؛ تشين، تي؛ جي، دبليو جيه؛ تشانغ، واي؛ ليو، إف؛ غو، إكس إف؛ يانغ، إس إتش؛ هان، إل إس (2024-10-01). "الخصائص السريرية والكيميائية الحيوية والوراثية والمتابعة طويلة الأمد لخمسة مرضى يعانون من نقص إنزيم مالونيل-CoA ديكاربوكسيلاز" . الدماغ والتطور . 46 (9): 286-293 . doi : 10.1016/j.braindev.2024.07.001 . ISSN 0387-7604 . PMID 39069445 .  
  27. 1 2 3 ليو، هوان هوان؛ بينوي، أنوباما؛ رين، سيكي؛ مارتينو، توماس سي؛ ميلر، آنا إي؛ ويليس، كريج آر جي؛ فيرابادرايا، شيفاكومار آر؛ بونس، جوانا؛ روز، جاكوب بي؛ شيلينغ، بيرجيت؛ جورينيك، مايكل جيه؛ تشو، شوان (سبتمبر 2025). "تنظيم استقلاب الخلايا الغضروفية وتطور التهاب المفاصل بواسطة Sirt5 من خلال مالونيلية الليسين البروتيني" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 77 (9): 1216-1227 . doi : 10.1002/art.43164 . ISSN 2326-5191 . PMC 12354001. PMID 40176311 .   
  28. 1 2 3 4 برونينج، أولريكي؛ موراليس رودريجيز، فرانسيسكو؛ كالوكا، جوانا؛ جوفيا، جيرمين؛ تافيرنا، فيديريكو؛ كيروش، كارلا سي إس؛ دوبوا، شارلوت؛ كانتيلمو، آنا ريتا؛ تشن، رونغ يوان. لوروش، ستيفان؛ تيمرمان، إيفي؛ كايكسيتا، فانيسا؛ بلوخ، كاتارزينا؛ كونرادي، لينا كريستين؛ تريبس ، لوكاس (ديسمبر 2018). "ضعف تكوين الأوعية الدموية عن طريق تثبيط سينسيز الأحماض الدهنية يشتمل على مالونيل mTOR" . استقلاب الخلية . 28 (6): 866-880.e15. دوى : 10.1016/j.cmet.2018.07.019 . بمك 8057116 . PMID 30146486 .  
  29. 1 2 3 جينغ، ييهانغ؛ بيرغولتز، سارة E.؛ أومولي، أنتوني. كولكارني، روشي أ؛ زينجيا، توماس T.؛ يو، يونا؛ ماير، جوردان ل. (2022-01-05). "توليف وتقييم الأيزوستير المستقر للمالونيليلسين **" . كيمبيوكيم . 23 (1) هـ202100491. دوى : 10.1002/cbic.202100491 . ردمك 1439-4227 . بمك 10262540 . بميد 34652056 .