الجهاز المناعي

تستخدم خلايا الجهاز المناعي الفطري مستقبلات التعرف على الأنماط للتعرف على التراكيب الجزيئية التي تنتجها مسببات الأمراض. ^{[ 22 ]} وهي بروتينات تُفرز بشكل رئيسي من قِبَل خلايا الجهاز المناعي الفطري ، مثل الخلايا المتغصنة، والبلعميات، والوحيدات، والعدلات، والخلايا الظهارية، ^{[ 20 ] [ 23 ]} لتحديد فئتين من الجزيئات: الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs)، المرتبطة بمسببات الأمراض الميكروبية ، والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs)، المرتبطة بمكونات خلايا المضيف التي تُطلق أثناء تلف الخلايا أو موتها. ^{[ 24 ]} تمتلك خلايا الجهاز المناعي الفطري مستقبلات التعرف على الأنماط التي تكشف العدوى الداخلية أو تلف الخلايا. ومن بين الفئات الرئيسية الثلاث لهذه المستقبلات "السيتوبلازمية": مستقبلات شبيهة بـ NOD ، ومستقبلات شبيهة بـ RIG (جين قابل للتحفيز بحمض الريتينويك) ، ومستشعرات الحمض النووي السيتوبلازمية. ^{[ 25 ]}

يتم التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) خارج الخلية أو داخلها بواسطة بروتينات غشائية تُعرف باسم مستقبلات تول (TLRs). ^{[ 26 ]} تشترك مستقبلات تول في نمط بنيوي نموذجي، وهو تكرارات غنية بالليوسين (LRRs) ، مما يمنحها شكلاً منحنيًا. ^{[ 27 ]} اكتُشفت مستقبلات تول لأول مرة في ذبابة الفاكهة ، وهي تحفز تخليق وإفراز السيتوكينات وتفعيل برامج دفاعية أخرى ضرورية للاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. وُصفت عشرة مستقبلات تول في البشر. ^{[ 28 ]}

تُعدّ بعض الكريات البيضاء (خلايا الدم البيضاء) بمثابة كائنات حية مستقلة وحيدة الخلية، وهي الذراع الثانية للجهاز المناعي الفطري. تشمل الكريات البيضاء الفطرية الخلايا البلعمية "المحترفة" ( الخلايا البلعمية الكبيرة ، والعدلات ، والخلايا المتغصنة ). تتعرف هذه الخلايا على مسببات الأمراض وتقضي عليها، إما عن طريق مهاجمة مسببات الأمراض الأكبر حجمًا عن طريق التلامس، أو عن طريق ابتلاع الكائنات الدقيقة وقتلها. تشمل الخلايا الأخرى المشاركة في الاستجابة المناعية الفطرية الخلايا اللمفاوية الفطرية ، والخلايا البدينة ، والحمضات ، والقعدات ، والخلايا القاتلة الطبيعية . ^{[ 29 ]}

البلعمة سمةٌ مهمةٌ من سمات المناعة الخلوية الفطرية، تقوم بها خلايا تُسمى الخلايا البلعمية، حيث تبتلع مسببات الأمراض أو الجسيمات. تجوب الخلايا البلعمية الجسم بحثًا عن مسببات الأمراض، ولكن يمكن استدعاؤها إلى مواقع محددة بواسطة السيتوكينات. ^{[ 30 ]} بمجرد أن تبتلع الخلية البلعمية مسبب المرض، يُحاصر داخل حويصلة داخلية تُسمى الجسيم البلعمي ، والتي تندمج لاحقًا مع حويصلة أخرى تُسمى الليزوزوم لتكوين الجسيم البلعمي الليزوزومي . يُقتل مسبب المرض بفعل الإنزيمات الهاضمة أو بعد انفجار تنفسي يُطلق جذورًا حرة في الجسيم البلعمي الليزوزومي. ^{[ 31 ] [ 32 ]} تطورت البلعمة كوسيلة للحصول على العناصر الغذائية ، ولكن هذا الدور امتد في الخلايا البلعمية ليشمل ابتلاع مسببات الأمراض كآلية دفاعية. ^{[ 33 ]} من المحتمل أن تمثل عملية البلعمة أقدم أشكال الدفاع المناعي، حيث تم تحديد الخلايا البلعمية في كل من الحيوانات الفقارية واللافقارية. ^{[ 34 ]}

الخلايا المتعادلة والبلعمية هي خلايا بلعمية تنتقل في جميع أنحاء الجسم بحثًا عن مسببات الأمراض الغازية. ^{[ 35 ]} توجد الخلايا المتعادلة عادةً في مجرى الدم، وهي أكثر أنواع الخلايا البلعمية وفرةً، إذ تُمثل من 50% إلى 60% من إجمالي الكريات البيضاء المنتشرة في الدم. ^{[ 36 ]} خلال المرحلة الحادة من الالتهاب ، تهاجر الخلايا المتعادلة نحو موقع الالتهاب في عملية تُسمى الانجذاب الكيميائي ، وعادةً ما تكون أولى الخلايا التي تصل إلى مكان العدوى. أما الخلايا البلعمية فهي خلايا متعددة الوظائف تتواجد داخل الأنسجة وتُنتج مجموعة من المواد الكيميائية، بما في ذلك الإنزيمات وبروتينات المُتممة والسيتوكينات. كما يمكنها أن تعمل كخلايا كاسحة تُخلص الجسم من الخلايا التالفة وغيرها من الحطام، وكخلايا عارضة للمستضدات تُنشط جهاز المناعة التكيفي. ^{[ 37 ]}

الخلايا المتغصنة هي خلايا بلعمية في الأنسجة المتصلة بالبيئة الخارجية؛ لذا، تتواجد بشكل رئيسي في الجلد والأنف والرئتين والمعدة والأمعاء. ^{[ 38 ]} سُميت بهذا الاسم لتشابهها مع التغصنات العصبية ، إذ يمتلك كلاهما العديد من النتوءات الشوكية. تعمل الخلايا المتغصنة كحلقة وصل بين أنسجة الجسم وجهازَي المناعة الفطرية والتكيفية، حيث تعرض المستضدات للخلايا التائية ، وهي أحد أنواع الخلايا الرئيسية في جهاز المناعة التكيفية. ^{[ 38 ]}

الخلايا المحببة هي خلايا دم بيضاء تحتوي على حبيبات في سيتوبلازمها. تشمل هذه الفئة العدلات، والخلايا البدينة، والخلايا القاعدية، والخلايا الحمضية. تتواجد الخلايا البدينة في الأنسجة الضامة والأغشية المخاطية ، وتُنظم الاستجابة الالتهابية. ^{[ 39 ]} وهي ترتبط في أغلب الأحيان بالحساسية والتأق . ^{[ 36 ]} أما الخلايا القاعدية والخلايا الحمضية فهي من عائلة العدلات، وتُفرز وسائط كيميائية تُساهم في الدفاع ضد الطفيليات ، وتلعب دورًا في التفاعلات التحسسية، مثل الربو . ^{[ 40 ]}

الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs) هي مجموعة من خلايا المناعة الفطرية المشتقة من سلف لمفاوي مشترك ، وتنتمي إلى السلالة اللمفاوية . وتتميز هذه الخلايا بغياب مستقبلات الخلايا البائية أو التائية (TCR) الخاصة بالمستضد، وذلك لعدم وجود جين مُنشِّط لإعادة التركيب . ولا تُظهر الخلايا اللمفاوية الفطرية علامات الخلايا النخاعية أو المتغصنة. ^{[ 41 ]}

الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي خلايا ليمفاوية ومكون من مكونات جهاز المناعة الفطرية، لا تهاجم الميكروبات الغازية بشكل مباشر. ^{[ 42 ]} بل تقوم هذه الخلايا بتدمير خلايا الجسم المتضررة، مثل الخلايا السرطانية أو الخلايا المصابة بالفيروسات، وذلك من خلال التعرف عليها عبر حالة تُعرف باسم "فقدان الذات". يصف هذا المصطلح الخلايا التي تحتوي على مستويات منخفضة من علامة سطح الخلية المسماة MHC I ( معقد التوافق النسيجي الرئيسي )، وهي حالة قد تنشأ في حالات العدوى الفيروسية لخلايا الجسم. ^{[ 43 ]} لا تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية على خلايا الجسم السليمة ولا تهاجمها لأنها تُظهر مستضدات MHC الذاتية السليمة. تتعرف مستقبلات الغلوبولين المناعي للخلايا القاتلة على هذه المستضدات، مما يكبح نشاط هذه الخلايا. ^{[ 44 ]}

يُعدّ الالتهاب أحد أولى استجابات الجهاز المناعي للعدوى. ^{[ 45 ]} تشمل أعراض الالتهاب الاحمرار والتورم والحرارة والألم، وهي ناتجة عن زيادة تدفق الدم إلى الأنسجة. وينتج الالتهاب عن الإيكوزانويدات والسيتوكينات ، التي تُفرزها الخلايا المصابة أو المتضررة. تشمل الإيكوزانويدات البروستاجلاندينات التي تُسبب الحمى وتوسع الأوعية الدموية المرتبط بالالتهاب، والليكوترينات التي تجذب أنواعًا معينة من خلايا الدم البيضاء (الكريات البيضاء). ^{[ 46 ] [ 47 ]} تشمل السيتوكينات الشائعة الإنترلوكينات المسؤولة عن التواصل بين خلايا الدم البيضاء؛ والكيموكينات التي تُعزز الانجذاب الكيميائي ؛ والإنترفيرونات التي لها تأثيرات مضادة للفيروسات ، مثل تثبيط تخليق البروتين في الخلية المضيفة. ^{[ 48 ]} قد تُفرز أيضًا عوامل النمو والعوامل السامة للخلايا. تعمل هذه السيتوكينات وغيرها من المواد الكيميائية على استقطاب الخلايا المناعية إلى موقع العدوى، وتعزيز التئام أي نسيج تالف بعد القضاء على مسببات الأمراض. ^{[ 49 ]} مستقبلات التعرف على الأنماط التي تسمى الإنفلاماسومات هي مركبات بروتينية متعددة (تتكون من NLR، والبروتين المحول ASC، وجزيء المؤثر pro-caspase-1) تتشكل استجابة لـ PAMPs وDAMPs السيتوبلازمية، ووظيفتها توليد أشكال نشطة من السيتوكينات الالتهابية IL-1β وIL-18. ^{[ 50 ]}

نظام المتممة عبارة عن سلسلة تفاعلات كيميائية حيوية تهاجم أسطح الخلايا الغريبة. يتكون من أكثر من 20 بروتينًا مختلفًا، وسُمّي بهذا الاسم لقدرته على "مُكمّلة" قتل الأجسام المضادة لمسببات الأمراض . المتممة هي المكون الخلطي الرئيسي للاستجابة المناعية الفطرية. ^{[ 51 ] [ 52 ]} تمتلك العديد من الكائنات الحية أنظمة متممة، بما في ذلك الكائنات غير الثديية مثل النباتات والأسماك وبعض اللافقاريات . ^{[ 53 ]} في البشر، يتم تنشيط هذه الاستجابة عن طريق ارتباط المتممة بالأجسام المضادة المرتبطة بهذه الميكروبات، أو ارتباط بروتينات المتممة بالكربوهيدرات على أسطح الميكروبات . تُحفّز إشارة التعرف هذه استجابة قتل سريعة. ^{[ 54 ]} سرعة الاستجابة هي نتيجة لتضخيم الإشارة الذي يحدث بعد التنشيط البروتيني المتسلسل لجزيئات المتممة، وهي أيضًا بروتيازات. بعد ارتباط بروتينات المتممة بالميكروب في البداية، تُفعّل نشاطها البروتيازي، الذي بدوره يُفعّل بروتيازات متممة أخرى، وهكذا. ينتج عن ذلك سلسلة تفاعلات تحفيزية تُضخّم الإشارة الأولية عبر آلية تغذية راجعة إيجابية مُتحكَّم بها . ^{[ 55 ]} وتؤدي هذه السلسلة إلى إنتاج ببتيدات تجذب الخلايا المناعية، وتزيد من نفاذية الأوعية الدموية ، وتُغلّف سطح العامل المُمرض، مما يُسهّل تدميره. كما يُمكن أن يؤدي ترسب المُتمِّمة هذا إلى قتل الخلايا مباشرةً عن طريق تعطيل غشائها البلازمي من خلال تكوين مُركَّب مهاجمة الغشاء . ^{[ 51 ]}

خلايا الجهاز المناعي التكيفي هي أنواع خاصة من الكريات البيضاء تُسمى الخلايا اللمفاوية. تُعد الخلايا البائية والخلايا التائية النوعين الرئيسيين من الخلايا اللمفاوية، وهما مشتقتان من الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم . ^{[ 58 ]} تشارك الخلايا البائية في الاستجابة المناعية الخلطية ، بينما تشارك الخلايا التائية في الاستجابة المناعية الخلوية . لا تتعرف الخلايا التائية القاتلة إلا على المستضدات المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ، بينما لا تتعرف الخلايا التائية المساعدة والخلايا التائية التنظيمية إلا على المستضدات المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية . تعكس هاتان الآليتان لعرض المستضد الأدوار المختلفة لنوعي الخلايا التائية. أما النوع الفرعي الثالث، وهو الخلايا التائية γδ، فيتعرف على المستضدات السليمة غير المرتبطة بمستقبلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي. ^{[ 59 ]} تتعرض الخلايا التائية ثنائية الإيجابية لمجموعة واسعة من المستضدات الذاتية في الغدة الزعترية ، حيث يُعد اليود ضروريًا لنمو الغدة الزعترية ونشاطها. ^{[ 60 ]} على النقيض من ذلك، فإن مستقبلات المستضدات النوعية للخلايا البائية هي جزيئات أجسام مضادة على سطح الخلية البائية، وتتعرف على المستضدات الأصلية (غير المعالجة) دون الحاجة إلى أي معالجة . قد تكون هذه المستضدات جزيئات كبيرة موجودة على أسطح مسببات الأمراض، ولكنها قد تكون أيضًا جزيئات صغيرة (مثل البنسلين) مرتبطة بجزيء حامل. ^{[ 61 ]} يُعبّر كل سلالة من الخلايا البائية عن جسم مضاد مختلف، لذا فإن المجموعة الكاملة لمستقبلات المستضدات للخلايا البائية تمثل جميع الأجسام المضادة التي يمكن للجسم إنتاجها. ^{[ 58 ]} عندما تواجه الخلايا البائية أو التائية مستضداتها ذات الصلة، فإنها تتكاثر، ويتم إنتاج العديد من "النسخ" من الخلايا التي تستهدف نفس المستضد. يُطلق على هذا اسم الانتقاء النسيلي . ^{[ 62 ]}

تحمل كل من الخلايا البائية والخلايا التائية جزيئات مستقبلة تتعرف على أهداف محددة. لا تتعرف الخلايا التائية على هدف "غير ذاتي"، مثل مسببات الأمراض، إلا بعد معالجة المستضدات (أجزاء صغيرة من مسببات الأمراض) وعرضها مع مستقبل "ذاتي" يُسمى جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). ^{[ 63 ]}

يوجد نوعان رئيسيان من الخلايا التائية: الخلايا التائية القاتلة والخلايا التائية المساعدة . بالإضافة إلى ذلك، توجد خلايا تائية تنظيمية تلعب دورًا في تعديل الاستجابة المناعية. ^{[ 64 ]}

الخلايا التائية المساعدة

تنظم الخلايا التائية المساعدة الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية، وتساعد في تحديد نوع الاستجابة المناعية التي يُبديها الجسم تجاه مُسبِّب مرض مُعين. ^{[ 67 ] [ 68 ]} لا تمتلك هذه الخلايا نشاطًا سامًا للخلايا، ولا تقتل الخلايا المُصابة أو تُزيل مُسبِّبات الأمراض بشكل مباشر. بل تُسيطر على الاستجابة المناعية من خلال توجيه خلايا أخرى لأداء هذه المهام. ^{[ 69 ]}

تُعبّر الخلايا التائية المساعدة عن مستقبلات الخلايا التائية التي تتعرف على المستضد المرتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC II). كما يتعرف مستقبل CD4 المساعد الموجود على الخلية المساعدة على معقد MHC:المستضد ، والذي يستقطب جزيئات داخل الخلية التائية (مثل Lck ) المسؤولة عن تنشيطها. يكون ارتباط الخلايا التائية المساعدة بمعقد MHC:المستضد أضعف من ارتباط الخلايا التائية القاتلة، مما يعني أن العديد من المستقبلات (حوالي 200-300) على سطح الخلية التائية المساعدة يجب أن ترتبط بمعقد MHC:المستضد لتنشيطها، بينما يمكن تنشيط الخلايا التائية القاتلة بمجرد ارتباط جزيء واحد من معقد MHC:المستضد. كما يتطلب تنشيط الخلايا التائية المساعدة مدة أطول من الارتباط بخلية عارضة للمستضد. ^{[ 70 ]} يؤدي تنشيط الخلية التائية المساعدة في حالة الراحة إلى إطلاقها للسيتوكينات التي تؤثر على نشاط أنواع عديدة من الخلايا. تعزز إشارات السيتوكينات التي تنتجها الخلايا التائية المساعدة وظيفة البلاعم المضادة للميكروبات ونشاط الخلايا التائية القاتلة. ^{[ 71 ]} بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تنشيط الخلايا التائية المساعدة إلى زيادة التعبير عن الجزيئات الموجودة على سطح الخلية التائية، مثل رابط CD40 (المعروف أيضًا باسم CD154 )، والذي يوفر إشارات تحفيزية إضافية مطلوبة عادةً لتنشيط الخلايا البائية المنتجة للأجسام المضادة. ^{[ 72 ]}

تتعرف الخلية البائية على مسببات الأمراض عندما ترتبط الأجسام المضادة الموجودة على سطحها بمستضد غريب محدد. ^{[ 75 ]} يتم امتصاص هذا المركب (المستضد/الجسم المضاد) بواسطة الخلية البائية ومعالجته بالتحلل البروتيني إلى ببتيدات . ثم تعرض الخلية البائية هذه الببتيدات المستضدية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) الموجودة على سطحها. يجذب هذا المزيج من معقد التوافق النسيجي الرئيسي والمستضد خلية تائية مساعدة مطابقة، والتي بدورها تطلق اللمفوكينات وتنشط الخلية البائية. ^{[ 76 ]} عندما تبدأ الخلية البائية المنشطة بالانقسام ، تفرز خلاياها الوليدة ( الخلايا البلازمية ) ملايين النسخ من الجسم المضاد الذي يتعرف على هذا المستضد. تنتشر هذه الأجسام المضادة في بلازما الدم واللمف ، وترتبط بمسببات الأمراض التي تُظهر المستضد، وتُعلّمها لتدميرها عن طريق تنشيط المتممة أو لامتصاصها وتدميرها بواسطة الخلايا البلعمية . يمكن للأجسام المضادة أيضًا تحييد التحديات مباشرة، عن طريق الارتباط بالسموم البكتيرية أو عن طريق التدخل في المستقبلات التي تستخدمها الفيروسات والبكتيريا لإصابة الخلايا. ^{[ 77 ]}

لا يتعرض الأطفال حديثو الولادة للميكروبات مسبقًا، مما يجعلهم عرضة للعدوى بشكل خاص. وتوفر الأم عدة طبقات من الحماية السلبية. فخلال فترة الحمل، ينتقل نوع معين من الأجسام المضادة، يُسمى IgG ، من الأم إلى الجنين مباشرةً عبر المشيمة ، ولذلك يمتلك الأطفال مستويات عالية من الأجسام المضادة حتى عند الولادة، بنفس نطاق خصوصية المستضدات الموجودة لدى أمهاتهم. ^{[ 78 ]} كما يحتوي حليب الأم أو اللبأ على أجسام مضادة تنتقل إلى أمعاء الرضيع، فتحميه من العدوى البكتيرية إلى أن يتمكن المولود من إنتاج أجسام مضادة خاصة به. ^{[ 79 ]} هذه مناعة سلبية، لأن الجنين لا يُنتج خلايا ذاكرة أو أجسامًا مضادة، بل يستعيرها فقط. وعادةً ما تكون هذه المناعة السلبية قصيرة الأمد، إذ تدوم من بضعة أيام إلى عدة أشهر. وفي الطب، يمكن أيضًا نقل المناعة السلبية الوقائية بشكل اصطناعي من شخص لآخر. ^{[ 80 ]}

When B cells and T cells are activated and begin to replicate, some of their offspring become long-lived memory cells. Throughout the lifetime of an animal, these memory cells remember each specific pathogen encountered and can mount a strong response if the pathogen is detected again. T-cells recognize pathogens by small protein-based infection signals, called antigens, that bind directly to T-cell surface receptors.^[81] B-cells use the protein, immunoglobulin, to recognize pathogens by their antigens.^[82] This is "adaptive" because it occurs during the lifetime of an individual as an adaptation to infection with that pathogen and prepares the immune system for future challenges. Immunological memory can be in the form of either passive short-term memory or active long-term memory.^[83]

Hormones can act as immunomodulators, altering the sensitivity of the immune system. For example, female sex hormones are known immunostimulators of both adaptive^[90] and innate immune responses.^[91] Some autoimmune diseases such as lupus erythematosus strike women preferentially, and their onset often coincides with puberty. By contrast, male sex hormones such as testosterone seem to be immunosuppressive.^[92] Other hormones appear to regulate the immune system as well, most notably prolactin, growth hormone and vitamin D.^[93][94]

على الرغم من أن الدراسات الخلوية المبكرة أشارت إلى أن فيتامين د قد يؤثر على الاستجابات المناعية، فقد وجدت التجارب السريرية واسعة النطاق والتحليلات التلوية الحديثة (2022-2024) أن تناول مكملات فيتامين د يمكن أن يقلل من خطر وشدة أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد، وقد يقلل بشكل طفيف من معدل الإصابة بعدوى الجهاز التنفسي الحادة ويحسن نتائج علاج السل. ^{[ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]} وذكر تقرير صادر عن معهد الطب الأمريكي عام 2011 أن "النتائج المتعلقة بـ... وظائف المناعة واضطرابات المناعة الذاتية ، والعدوى... لا يمكن ربطها بشكل موثوق بتناول الكالسيوم أو فيتامين د، وغالبًا ما تكون متضاربة." ^{[ 98 ] : 5}

يتأثر الجهاز المناعي بالنوم والراحة، ويُعدّ الحرمان من النوم ضارًا بوظائفه. ^{[ 99 ]} ويبدو أن حلقات التغذية الراجعة المعقدة التي تشمل السيتوكينات ، مثل إنترلوكين-1 وعامل نخر الورم ألفا، والتي تُنتَج استجابةً للعدوى، تلعب دورًا في تنظيم نوم حركة العين غير السريعة ( NREM ). ^{[ 100 ]} وبالتالي، قد تؤدي الاستجابة المناعية للعدوى إلى تغييرات في دورة النوم، بما في ذلك زيادة نوم الموجة البطيئة مقارنةً بنوم حركة العين السريعة ( REM ). ^{[ 101 ]}

لدى الأشخاص الذين يعانون من الحرمان من النوم، قد يكون للتطعيمات الفعّالة تأثير أقل، وقد ينتج عنها انخفاض في إنتاج الأجسام المضادة، واستجابة مناعية أضعف، مقارنةً بالشخص الذي يحصل على قسط كافٍ من الراحة. ^{[ 102 ] [ 103 ]} إضافةً إلى ذلك، يمكن أن تتأثر بروتينات مثل NFIL3 ، التي ثبت ارتباطها الوثيق بتمايز الخلايا التائية والإيقاعات اليومية ، من خلال اضطراب دورات الضوء والظلام الطبيعية نتيجة الحرمان من النوم. ويمكن أن تؤدي هذه الاضطرابات إلى زيادة في الأمراض المزمنة مثل أمراض القلب، والألم المزمن، والربو. ^{[ 104 ]}

بالإضافة إلى العواقب السلبية للحرمان من النوم، فقد ثبت أن للنوم والنظام اليومي المتشابك تأثيرات تنظيمية قوية على الوظائف المناعية، إذ يؤثران على كل من المناعة الفطرية والمكتسبة. أولًا، خلال مرحلة النوم العميق المبكرة، يؤدي الانخفاض المفاجئ في مستويات الكورتيزول والإبينفرين والنورإبينفرين في الدم إلى ارتفاع مستويات هرمونات اللبتين وهرمون النمو النخامي والبرولاكتين . تحفز هذه الإشارات حالة التهابية من خلال إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، مثل إنترلوكين-1 وإنترلوكين-12 وعامل نخر الورم ألفا وإنترفيرون غاما . ثم تحفز هذه السيتوكينات وظائف مناعية ، مثل تنشيط الخلايا المناعية وتكاثرها وتمايزها . خلال هذه الفترة من الاستجابة المناعية المكتسبة البطيئة التطور، تبلغ الخلايا غير المتمايزة أو الأقل تمايزًا ذروتها، مثل الخلايا التائية الساذجة وخلايا الذاكرة المركزية. إضافةً إلى هذه التأثيرات، فإن بيئة الهرمونات المُنتَجة في هذا الوقت (اللبتين، وهرمون النمو النخامي، والبرولاكتين) تدعم التفاعلات بين الخلايا العارضة للمستضدات والخلايا التائية، وتُحدث تحولًا في _{توازن السيتوكينات Th1/Th2 نحو ما يدعم Th1} ، وزيادة _في تكاثر _خلايا Th بشكل عام _، وهجرة الخلايا التائية الساذجة إلى العقد اللمفاوية. ويُعتقد أيضًا أن هذا يدعم تكوين ذاكرة مناعية طويلة الأمد من خلال بدء الاستجابات المناعية Th1. ^{[ 105 ]}

خلال فترات اليقظة، تبلغ أعداد الخلايا الفعالة المتمايزة، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية السامة للخلايا والخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا CD45RA+، ذروتها. كما تبلغ الجزيئات المضادة للالتهاب، مثل الكورتيزول والكاتيكولامينات ، ذروتها خلال فترات النشاط أثناء اليقظة. يمكن أن يسبب الالتهاب إجهادًا تأكسديًا ، وقد يساهم وجود الميلاتونين أثناء النوم في الحد من إنتاج الجذور الحرة خلال هذه الفترة. ^{[ 105 ] [ 106 ]}

للتمارين البدنية تأثير إيجابي على جهاز المناعة، وبحسب وتيرة التمرين وشدته، تتخفف الآثار المرضية للأمراض التي تسببها البكتيريا والفيروسات. ^{[ 107 ]} مباشرةً بعد التمارين المكثفة، يحدث تثبيط مؤقت للمناعة، حيث ينخفض ​​عدد الخلايا الليمفاوية في الدم ويتراجع إنتاج الأجسام المضادة. قد يُتيح هذا فرصةً للعدوى وإعادة تنشيط العدوى الفيروسية الكامنة، ^{[ 108 ]} لكن الأدلة غير قاطعة. ^{[ 109 ] [ 110 ]}

التغيرات على المستوى الخلوي

أثناء التمرين، يزداد عدد خلايا الدم البيضاء بجميع أنواعها في الدورة الدموية. ويعود ذلك إلى قوة احتكاك الدم المتدفق على سطح الخلايا البطانية ، وتأثير الكاتيكولامينات على مستقبلات بيتا الأدرينالية (βARs). ^{[ 108 ]} يزداد عدد العدلات في الدم ويبقى مرتفعًا لمدة تصل إلى ست ساعات، وتكون الخلايا غير الناضجة موجودة. ورغم أن زيادة العدلات (" كثرة العدلات ") تُشابه تلك التي تُلاحظ أثناء العدوى البكتيرية، إلا أن عدد الخلايا يعود إلى طبيعته بعد التمرين في غضون 24 ساعة تقريبًا. ^{[ 108 ]}

ينخفض ​​عدد الخلايا الليمفاوية المنتشرة في الدم (وخاصة الخلايا القاتلة الطبيعية ) أثناء التمارين الرياضية المكثفة، ولكنه يعود إلى مستواه الطبيعي بعد 4 إلى 6 ساعات. وعلى الرغم من أن ما يصل إلى 2% من هذه الخلايا تموت، فإن معظمها يهاجر من الدم إلى الأنسجة، وخاصة الأمعاء والرئتين، حيث يكثر احتمال مواجهة مسببات الأمراض . ^{[ 108 ]}

تغادر بعض الخلايا الوحيدة الدورة الدموية وتهاجر إلى العضلات حيث تتمايز وتتحول إلى خلايا بلعمية كبيرة . ^{[ 108 ]} تتمايز هذه الخلايا إلى نوعين: خلايا بلعمية كبيرة تكاثرية، مسؤولة عن زيادة عدد الخلايا الجذعية ، وخلايا بلعمية كبيرة ترميمية، تشارك في نضجها لتصبح خلايا عضلية. ^{[ 111 ]}

يلعب الجهاز المناعي، وخاصةً مكونه الفطري، دورًا حاسمًا في ترميم الأنسجة بعد الإصابة . تشمل العناصر الرئيسية الخلايا البلعمية والعدلات ، ولكن هناك عناصر خلوية أخرى مهمة أيضًا، بما في ذلك الخلايا التائية γδ ، والخلايا اللمفاوية الفطرية (ILCs)، والخلايا التائية التنظيمية (Tregs). تُعد مرونة الخلايا المناعية والتوازن بين الإشارات المؤيدة للالتهاب والمضادة له من الجوانب الحاسمة لترميم الأنسجة بكفاءة. تشارك المكونات والمسارات المناعية في عملية التجديد أيضًا، كما هو الحال في البرمائيات مثل تجديد أطراف الأكسولوتل . وفقًا لإحدى الفرضيات، قد تكون الكائنات الحية القادرة على التجديد ( مثل الأكسولوتل ) أقل كفاءة مناعية من الكائنات الحية غير القادرة على التجديد ^{. [} 112 ^]

Immunodeficiencies occur when one or more of the components of the immune system are inactive. The ability of the immune system to respond to pathogens is diminished in both the young and the elderly, with immune responses beginning to decline at around 50 years of age due to immunosenescence.^[116][117] In developed countries, obesity, alcoholism, and drug use are common causes of poor immune function, while malnutrition is the most common cause of immunodeficiency in developing countries.^[117] Diets lacking sufficient protein are associated with impaired cell-mediated immunity, complement activity, phagocyte function, IgA antibody concentrations, and cytokine production. Additionally, the loss of the thymus at an early age through genetic mutation or surgical removal results in severe immunodeficiency and a high susceptibility to infection.^[118] Immunodeficiencies can also be inherited or 'acquired'.^[119]Severe combined immunodeficiency is a rare genetic disorder characterized by the disturbed development of functional T cells and B cells caused by numerous genetic mutations.^[120]Chronic granulomatous disease, where phagocytes have a reduced ability to destroy pathogens, is an example of an inherited, or congenital, immunodeficiency. AIDS and some types of cancer cause acquired immunodeficiency.^[121][122]

تُشكل الاستجابات المناعية المفرطة الطرف الآخر من خلل وظائف الجهاز المناعي، ولا سيما أمراض المناعة الذاتية . في هذه الحالة، يعجز الجهاز المناعي عن التمييز بشكل صحيح بين الذات وغير الذات، فيهاجم أجزاءً من الجسم. في الظروف الطبيعية، تتفاعل العديد من الخلايا التائية والأجسام المضادة مع ببتيدات "الذات". ^{[ 123 ]} من وظائف الخلايا المتخصصة (الموجودة في الغدة الزعترية ونخاع العظم) عرض المستضدات الذاتية المنتجة في جميع أنحاء الجسم على الخلايا الليمفاوية اليافعة، والقضاء على الخلايا التي تتعرف على هذه المستضدات، مما يمنع أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 75 ]} تشمل أمراض المناعة الذاتية الشائعة التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتو ، ^{[ 124 ]} والتهاب المفاصل الروماتويدي ، ^{[ 125 ]} وداء السكري من النوع الأول ، ^{[ 126 ]} والذئبة الحمامية الجهازية . ^{[ 127 ]}

فرط الحساسية هو استجابة مناعية تُلحق الضرر بأنسجة الجسم نفسه. يُصنّف إلى أربعة أنواع (من النوع الأول  إلى الرابع) بناءً على الآليات المُتضمنة والمدة الزمنية لتفاعل فرط الحساسية. يُعدّ فرط الحساسية من النوع الأول تفاعلًا فوريًا أو تأقيًا ، وغالبًا ما يرتبط بالحساسية. تتراوح الأعراض من انزعاج طفيف إلى الوفاة. يتوسط فرط الحساسية من النوع الأول الغلوبولين المناعي E (IgE) ، الذي يُحفّز إطلاق حبيبات الخلايا البدينة والخلايا القاعدية عند ارتباطه بالمستضد. ^{[ 128 ]} يحدث فرط الحساسية من النوع الثاني عندما ترتبط الأجسام المضادة بالمستضدات على خلايا الفرد نفسه، مما يُؤدي إلى تدميرها. يُسمى هذا أيضًا بفرط الحساسية المعتمد على الأجسام المضادة (أو السام للخلايا)، ويتوسطه الغلوبولين المناعي G (IgG ) والغلوبولين المناعي M (IgM) . ^{[ 128 ]} تُحفّز المعقدات المناعية (تجمعات المستضدات، وبروتينات المُتممة، والأجسام المضادة IgG وIgM) المُترسبة في أنسجة مُختلفة تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثالث. ^{[ 128 ]} عادةً ما يستغرق ظهور فرط الحساسية من النوع الرابع (المعروف أيضًا بفرط الحساسية الخلوية أو المتأخرة ) ما بين يومين وثلاثة أيام. وتشارك تفاعلات النوع الرابع في العديد من أمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية، ولكنها قد تشمل أيضًا التهاب الجلد التماسي . وتتوسط هذه التفاعلات الخلايا التائية ، والخلايا الوحيدة ، والبلعميات . ^{[ 128 ]}

الالتهاب هو أحد الاستجابات الأولى للجهاز المناعي للعدوى، ^{[ 45 ]} ولكنه يمكن أن يظهر بدون سبب معروف.

ينتج الالتهاب عن الإيكوزانويدات والسيتوكينات ، التي تُفرزها الخلايا المصابة أو المتضررة. تشمل الإيكوزانويدات البروستاجلاندينات التي تُسبب الحمى وتوسع الأوعية الدموية المرتبط بالالتهاب، والليكوترينات التي تجذب أنواعًا معينة من خلايا الدم البيضاء (الكريات البيضاء). ^{[ 46 ] [ 47 ]} تشمل السيتوكينات الشائعة الإنترلوكينات المسؤولة عن التواصل بين خلايا الدم البيضاء؛ والكيموكينات التي تُعزز الانجذاب الكيميائي ؛ والإنترفيرونات التي لها تأثيرات مضادة للفيروسات، مثل تثبيط تخليق البروتين في الخلية المضيفة. ^{[ 48 ]} قد تُفرز أيضًا عوامل النمو والعوامل السامة للخلايا. تستقطب هذه السيتوكينات وغيرها من المواد الكيميائية الخلايا المناعية إلى موقع العدوى، وتُعزز التئام أي نسيج تالف بعد القضاء على مسببات الأمراض. ^{[ 49 ]}

تُستخدم الأدوية المثبطة للمناعة للسيطرة على اضطرابات المناعة الذاتية أو الالتهابات عند حدوث تلف مفرط في الأنسجة، ولمنع رفض الأعضاء المزروعة بعد عملية الزرع . ^{[ 130 ] [ 131 ]}

تُستخدم الأدوية المضادة للالتهاب عادةً للسيطرة على آثار الالتهاب. تُعدّ الكورتيكوستيرويدات أقوى هذه الأدوية، وقد تُسبب العديد من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها ، مثل السمنة المركزية ، وارتفاع سكر الدم ، وهشاشة العظام . ^{[ 132 ]} ويخضع استخدامها لرقابة صارمة. غالبًا ما تُستخدم جرعات منخفضة من الأدوية المضادة للالتهاب بالتزامن مع أدوية سامة للخلايا أو مثبطة للمناعة، مثل الميثوتريكسات أو الآزاثيوبرين .

تُثبّط الأدوية السامة للخلايا الاستجابة المناعية عن طريق قتل الخلايا المنقسمة، مثل الخلايا التائية المُنشّطة. هذا القتل عشوائي، إذ يُصيب الخلايا الأخرى التي تنقسم باستمرار وأعضائها، مما يُسبب آثارًا جانبية سامة. ^{[ 131 ]} أما الأدوية المُثبّطة للمناعة، مثل السيكلوسبورين، فتمنع الخلايا التائية من الاستجابة للإشارات بشكل صحيح عن طريق تثبيط مسارات نقل الإشارة . ^{[ 133 ]}

إن الادعاءات التي يطلقها مسوقو المنتجات المختلفة ومقدمو خدمات الطب البديل ، مثل أخصائيي تقويم العمود الفقري ، والمعالجين المثليين ، وأخصائيي الوخز بالإبر، بقدرتهم على تحفيز أو "تعزيز" جهاز المناعة، تفتقر عموماً إلى تفسير ذي معنى ودليل على الفعالية. ^{[ 134 ]}

تُكتسب الذاكرة المناعية النشطة طويلة الأمد بعد الإصابة عن طريق تنشيط الخلايا البائية والتائية. كما يمكن توليد المناعة النشطة اصطناعياً من خلال التطعيم . يقوم مبدأ التطعيم (أو التحصين ) على إدخال مستضد من مسبب المرض لتحفيز الجهاز المناعي وتطوير مناعة نوعية ضد ذلك المسبب دون التسبب في المرض المرتبط به. ^{[ 135 ]} يُعد هذا التحفيز المتعمد للاستجابة المناعية ناجحاً لأنه يستغل الخصوصية الطبيعية للجهاز المناعي وقابليته للتحفيز. ونظراً لأن الأمراض المعدية لا تزال من الأسباب الرئيسية للوفاة بين البشر، فإن التطعيم يمثل أكثر أساليب التلاعب بالجهاز المناعي فعالية التي طورها الإنسان. ^{[ 58 ] [ 136 ]}

تعتمد العديد من اللقاحات على مكونات غير خلوية من الكائنات الدقيقة، بما في ذلك مكونات السموم غير الضارة. ^{[ 135 ]} ولأن العديد من المستضدات المشتقة من اللقاحات غير الخلوية لا تحفز الاستجابة المناعية التكيفية بقوة، فإن معظم اللقاحات البكتيرية تُزود بمواد مساعدة إضافية تُنشط الخلايا العارضة للمستضدات في الجهاز المناعي الفطري، مما يزيد من قدرتها على إحداث استجابة مناعية . ^{[ 137 ]}

من الأدوار المهمة الأخرى للجهاز المناعي تحديد الأورام والقضاء عليها ، وهو ما يُعرف بالمراقبة المناعية . تُعبّر الخلايا السرطانية المتحولة عن مستضدات لا توجد في الخلايا الطبيعية. تبدو هذه المستضدات غريبة بالنسبة للجهاز المناعي، ويؤدي وجودها إلى مهاجمة الخلايا المناعية للخلايا السرطانية المتحولة. للمستضدات التي تُعبّر عنها الأورام مصادر متعددة؛ ^{[ 138 ]} بعضها مشتق من فيروسات مُسرطنة مثل فيروس الورم الحليمي البشري ، الذي يُسبب سرطان عنق الرحم ، ^{[ 139 ]} والفرج ، والمهبل ، والقضيب ، والشرج ، والفم ، والحلق ، ^{[ 140 ]} بينما البعض الآخر عبارة عن بروتينات خاصة بالكائن الحي، توجد بمستويات منخفضة في الخلايا الطبيعية، ولكنها تصل إلى مستويات عالية في الخلايا السرطانية. ومن الأمثلة على ذلك إنزيم يُسمى التيروزيناز ، الذي يُحوّل، عند التعبير عنه بمستويات عالية، بعض خلايا الجلد (مثل الخلايا الصبغية ) إلى أورام تُسمى الأورام الميلانينية . ^{[ 141 ] [ 142 ]} مصدر ثالث محتمل لمستضدات الورم هو البروتينات المهمة عادةً لتنظيم نمو الخلايا وبقائها، والتي غالباً ما تتحول إلى جزيئات محفزة للسرطان تسمى الجينات الورمية . ^{[ 138 ] [ 143 ] [ 144 ]}

تتمثل الاستجابة الرئيسية للجهاز المناعي للأورام في تدمير الخلايا غير الطبيعية باستخدام الخلايا التائية القاتلة، وأحيانًا بمساعدة الخلايا التائية المساعدة. ^{[ 142 ] [ 146 ]} تُعرض مستضدات الورم على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) بطريقة مشابهة لمستضدات الفيروسات. وهذا يسمح للخلايا التائية القاتلة بالتعرف على الخلية الورمية باعتبارها غير طبيعية. ^{[ 147 ]} كما تقتل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) الخلايا الورمية بطريقة مماثلة، خاصةً إذا كانت الخلايا الورمية تحتوي على عدد أقل من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على سطحها مقارنةً بالخلايا الطبيعية؛ وهذه ظاهرة شائعة في الأورام. ^{[ 148 ]} في بعض الأحيان، تتولد أجسام مضادة ضد الخلايا الورمية، مما يسمح بتدميرها بواسطة نظام المتممة . ^{[ 143 ]}

تتجنب بعض الأورام الجهاز المناعي وتتحول إلى سرطانات. ^{[ 149 ] [ 150 ]} غالبًا ما تحتوي الخلايا السرطانية على عدد قليل من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على سطحها، مما يجنبها الكشف من قبل الخلايا التائية القاتلة. ^{[ 147 ] [ 149 ]} كما تفرز بعض الخلايا السرطانية مواد تثبط الاستجابة المناعية؛ على سبيل المثال، عن طريق إفراز السيتوكين TGF-β ، الذي يثبط نشاط البلاعم والخلايا اللمفاوية . ^{[ 149 ] [ 151 ]} بالإضافة إلى ذلك، قد يتطور تحمل مناعي ضد مستضدات الورم، بحيث يتوقف الجهاز المناعي عن مهاجمة الخلايا السرطانية. ^{[ 149 ] [ 150 ]}

على نحوٍ مُفارِق، يُمكن للخلايا البلعمية أن تُعزِّز نمو الورم ^{[ 152 ]} عندما تُفرز الخلايا السرطانية السيتوكينات التي تجذب الخلايا البلعمية، والتي بدورها تُنتج السيتوكينات وعوامل النمو، مثل عامل نخر الورم ألفا، الذي يُغذي نمو الورم أو يُعزِّز مرونة الخلايا الجذعية. ^{[ 149 ]} إضافةً إلى ذلك، فإنَّ اجتماع نقص الأكسجين في الورم مع سيتوكين تُنتجه الخلايا البلعمية يُحفِّز الخلايا السرطانية على تقليل إنتاج بروتين يمنع النقائل ، وبالتالي يُساعد على انتشار الخلايا السرطانية. ^{[ 149 ]} يتم استقطاب الخلايا البلعمية M1 المُضادة للورم في المراحل المُبكرة لنمو الورم، ولكنها تتمايز تدريجيًا إلى M2 ذات التأثير المُعزِّز للورم، وهو ما يُمثِّل تحوُّلًا في تثبيط المناعة. يُقلِّل نقص الأكسجين من إنتاج السيتوكينات اللازمة للاستجابة المُضادة للورم، وتكتسب الخلايا البلعمية تدريجيًا وظائف M2 المُعزِّزة للورم بفعل البيئة الدقيقة للورم، بما في ذلك إنترلوكين-4 وإنترلوكين-10. ^{[ 153 ]} يشمل العلاج المناعي للسرطان الطرق الطبية لتحفيز الجهاز المناعي لمهاجمة الأورام السرطانية. ^{[ 154 ]}

قد تُسبب بعض الأدوية استجابة مناعية مُثبِّطة، أي أن الجهاز المناعي يُنتج أجسامًا مضادة مُثبِّطة تُعاكس مفعول الدواء، خاصةً عند تناوله بشكل متكرر أو بجرعات كبيرة. هذا يُحد من فعالية الأدوية المُعتمدة على الببتيدات والبروتينات الكبيرة (والتي عادةً ما يزيد وزنها الجزيئي عن 6000 دالتون ). ^{[ 155 ]} في بعض الحالات، لا يكون الدواء نفسه مُثيرًا للمناعة، ولكنه قد يُعطى بالتزامن مع مُركب مُثير للمناعة، كما هو الحال أحيانًا مع دواء تاكسول . وقد طُوِّرت أساليب حسابية للتنبؤ بقدرة الببتيدات والبروتينات على إثارة المناعة، وهي مفيدة بشكل خاص في تصميم الأجسام المضادة العلاجية، وتقييم احتمالية ضراوة الطفرات في جزيئات الغلاف الفيروسي، والتحقق من صحة العلاجات الدوائية المُقترحة المُعتمدة على الببتيدات. اعتمدت التقنيات المبكرة بشكل أساسي على ملاحظة أن الأحماض الأمينية المُحبة للماء أكثر وفرة في مناطق الإبيتوب من الأحماض الأمينية الكارهة للماء . ^{[ 156 ]} مع ذلك، تعتمد التطورات الحديثة على تقنيات التعلم الآلي باستخدام قواعد بيانات للمحددات المستضدية المعروفة، والتي عادةً ما تكون على بروتينات فيروسية مدروسة جيدًا، كمجموعة تدريب . ^{[ 157 ]} وقد أُنشئت قاعدة بيانات متاحة للعموم لفهرسة المحددات المستضدية من مسببات الأمراض المعروفة بقدرة الخلايا البائية على التعرف عليها. ^{[ 158 ]} ويُشار إلى المجال الناشئ لدراسات المناعة القائمة على المعلوماتية الحيوية باسم المعلوماتية المناعية . ^{[ 159 ]} أما علم البروتينات المناعية فهو دراسة مجموعات كبيرة من البروتينات ( علم البروتينات ) المشاركة في الاستجابة المناعية. ^{[ 160 ]}

من المرجح أن يكون الجهاز المناعي التكيفي متعدد المكونات قد نشأ مع الفقاريات الأولى ، إذ لا تُنتج اللافقاريات خلايا ليمفاوية أو استجابة مناعية خلطية قائمة على الأجسام المضادة. [ ^{161 ] وقد} تطورت الأجهزة المناعية في ثانويات الفم كما هو موضح في مخطط التفرع. ^{[ 161 ]}

مع ذلك، تستخدم العديد من الأنواع آليات تبدو وكأنها مقدمات لهذه الجوانب من مناعة الفقاريات. تظهر أنظمة المناعة حتى في أبسط أشكال الحياة من الناحية التركيبية، حيث تستخدم البكتيريا آلية دفاعية فريدة تُسمى نظام التعديل التقييدي لحماية نفسها من مسببات الأمراض الفيروسية، المعروفة باسم العاثيات . ^{[ 162 ]} تمتلك بدائيات النوى ( البكتيريا والعتائق ) أيضًا مناعة مكتسبة، من خلال نظام يستخدم تسلسلات CRISPR للاحتفاظ بأجزاء من جينومات العاثيات التي تلامست معها سابقًا، مما يسمح لها بمنع تكاثر الفيروس من خلال شكل من أشكال التداخل الرناوي. ^{[ 163 ] [ 164 ]} تمتلك بدائيات النوى أيضًا آليات دفاعية أخرى. ^{[ 165 ] [ 166 ]} توجد العناصر الهجومية لأنظمة المناعة أيضًا في حقيقيات النوى وحيدة الخلية ، لكن الدراسات التي تتناول أدوارها في الدفاع قليلة. ^{[ 167 ]}

مستقبلات التعرف على الأنماط هي بروتينات تستخدمها جميع الكائنات الحية تقريبًا لتحديد الجزيئات المرتبطة بمسببات الأمراض. تُعد الببتيدات المضادة للميكروبات، والتي تُسمى الديفينسينات ، مكونًا محفوظًا تطوريًا للاستجابة المناعية الفطرية الموجودة في جميع الحيوانات والنباتات، وتمثل الشكل الرئيسي للمناعة الجهازية في اللافقاريات. ^{[ 161 ]} كما تستخدم معظم أشكال الحياة اللافقارية نظام المتممة والخلايا البلعمية. تُعد الريبونوكليازات ومسار تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) محفوظة عبر جميع حقيقيات النوى ، ويُعتقد أنها تلعب دورًا في الاستجابة المناعية للفيروسات. ^{[ 168 ]}

على عكس الحيوانات، تفتقر النباتات إلى الخلايا البلعمية، لكن العديد من استجاباتها المناعية تتضمن إشارات كيميائية جهازية تُرسل عبر النبات. ^{[ 169 ]} تستجيب خلايا النبات الفردية لجزيئات مرتبطة بمسببات الأمراض تُعرف بالأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). ^{[ 170 ]} عندما يُصاب جزء من النبات، يُنتج النبات استجابة فرط حساسية موضعية ، حيث تخضع الخلايا في موقع الإصابة لعملية موت مبرمج سريع لمنع انتشار المرض إلى أجزاء أخرى من النبات. المقاومة المكتسبة الجهازية هي نوع من الاستجابة الدفاعية التي تستخدمها النباتات والتي تجعل النبات بأكمله مقاومًا لعامل مُعدٍ معين. ^{[ 169 ]} آليات إسكات الحمض النووي الريبوزي (RNA) مهمة بشكل خاص في هذه الاستجابة الجهازية لأنها تستطيع منع تكاثر الفيروس . ^{[ 171 ]}

تطور الجهاز المناعي التكيفي لدى سلف الفقاريات الفكية . وتوجد العديد من الجزيئات الكلاسيكية للجهاز المناعي التكيفي (مثل الغلوبولينات المناعية ومستقبلات الخلايا التائية ) حصريًا في الفقاريات الفكية. وقد اكتُشف جزيء مميز مشتق من الخلايا اللمفاوية في الفقاريات البدائية عديمة الفك ، مثل الجلكي والهاجفيش . تمتلك هذه الحيوانات مجموعة واسعة من الجزيئات تُسمى مستقبلات الخلايا اللمفاوية المتغيرة (VLRs)، والتي، مثل مستقبلات المستضدات في الفقاريات الفكية، تُنتَج من عدد قليل من الجينات (جين واحد أو اثنين) . ويُعتقد أن هذه الجزيئات ترتبط بالمستضدات الممرضة بطريقة مشابهة للأجسام المضادة ، وبنفس درجة التخصص. ^{[ 172 ]}

يعتمد نجاح أي مسبب للمرض على قدرته على التهرب من استجابات الجهاز المناعي للمضيف. ولذلك، طورت مسببات الأمراض عدة طرق تمكنها من إصابة المضيف بنجاح، مع تجنب الكشف عنها أو تدميرها بواسطة الجهاز المناعي. ^{[ 173 ]} غالبًا ما تتغلب البكتيريا على الحواجز الفيزيائية عن طريق إفراز إنزيمات تهضم الحاجز، على سبيل المثال، باستخدام نظام إفراز من النوع الثاني . ^{[ 174 ]} أو باستخدام نظام إفراز من النوع الثالث ، قد تُدخل البكتيريا أنبوبًا مجوفًا في خلية المضيف، مما يوفر مسارًا مباشرًا للبروتينات للانتقال من مسبب المرض إلى المضيف. غالبًا ما تُستخدم هذه البروتينات لتعطيل دفاعات المضيف. ^{[ 175 ]}

إحدى استراتيجيات التهرب التي تستخدمها العديد من مسببات الأمراض لتجنب جهاز المناعة الفطري هي الاختباء داخل خلايا العائل (وتُسمى أيضًا الإمراضية داخل الخلايا ). في هذه الحالة، يقضي العامل الممرض معظم دورة حياته داخل خلايا العائل، حيث يكون محميًا من الاتصال المباشر بالخلايا المناعية والأجسام المضادة والمتممة. من أمثلة مسببات الأمراض داخل الخلايا: الفيروسات، وبكتيريا السالمونيلا المسببة للتسمم الغذائي ، والطفيليات حقيقية النواة التي تُسبب الملاريا ( بلازموديوم ) وداء الليشمانيات ( ليشمانيا ) . تعيش بكتيريا أخرى، مثل المتفطرة السلية ، داخل كبسولة واقية تمنع تحللها بواسطة المتممة. ^{[ 176 ]} تفرز العديد من مسببات الأمراض مركبات تُضعف أو تُضلل استجابة الجهاز المناعي للعائل. ^{[ 173 ]} تُشكل بعض البكتيريا أغشية حيوية لحماية نفسها من خلايا وبروتينات الجهاز المناعي. تتواجد هذه الأغشية الحيوية في العديد من حالات العدوى الناجحة، مثل عدوى الزائفة الزنجارية المزمنة وعدوى بوركولدرية سينوسيباسيا التي تميز التليف الكيسي . ^{[ 177 ]} تنتج بكتيريا أخرى بروتينات سطحية ترتبط بالأجسام المضادة، مما يجعلها غير فعالة؛ ومن الأمثلة على ذلك المكورات العقدية (البروتين G)، والمكورات العنقودية الذهبية (البروتين A)، وبيبتوستربتوكوكس ماغنوس (البروتين L). ^{[ 178 ]}

إن الآليات المستخدمة للتهرب من الجهاز المناعي التكيفي أكثر تعقيدًا. وأبسطها هو التغيير السريع للبروتينات غير الأساسية ( الأحماض الأمينية و/أو السكريات) على سطح العامل الممرض، مع إبقاء البروتينات الأساسية مخفية. يُعرف هذا بالتغير المستضدي . ومن الأمثلة على ذلك فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، الذي يتحور بسرعة، لذا فإن البروتينات الموجودة على غلافه الفيروسي ، والضرورية لدخوله إلى الخلية المضيفة المستهدفة، تتغير باستمرار. قد تفسر هذه التغيرات المتكررة في المستضدات فشل اللقاحات الموجهة ضد هذا الفيروس. ^{[ 179 ]} يستخدم طفيل التريبانوسوما البروسية استراتيجية مماثلة، حيث يستبدل باستمرار نوعًا من البروتينات السطحية بآخر، مما يسمح له بالبقاء متقدمًا بخطوة على استجابة الأجسام المضادة. ^{[ 180 ]} يُعد إخفاء المستضدات بجزيئات المضيف استراتيجية شائعة أخرى لتجنب اكتشافها من قبل الجهاز المناعي. في فيروس نقص المناعة البشرية، يتكون الغلاف الذي يغطي الفيروس من الغشاء الخارجي للخلية المضيفة؛ تجعل هذه الفيروسات "المُغطاة ذاتيًا" من الصعب على الجهاز المناعي التعرف عليها على أنها تراكيب "غير ذاتية". ^{[ 181 ]}