التيروزيناز

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم التيروزيناز هو إنزيم مؤكسد يُعدّ الإنزيم المحدد لمعدل إنتاج الميلانين . يشارك هذا الإنزيم بشكل أساسي في تفاعلين متميزين لتخليق الميلانين، يُعرفان بمسار ريبر-ماسون. أولًا، هيدروكسلة أحادي الفينول، وثانيًا، تحويل ثنائي الفينول إلى الكينون المقابل. يخضع الكينون لعدة تفاعلات لتكوين الميلانين في النهاية. [ 5 ]

إنزيم التيروزيناز هو إنزيم يحتوي على النحاس ، ويوجد في الأنسجة النباتية والحيوانية، ويحفز إنتاج الميلانين وأصباغ أخرى من التيروزين عن طريق الأكسدة. يوجد هذا الإنزيم داخل الميلانوسومات التي تُصنّع في خلايا الميلانين في الجلد . في الإنسان، يُشفّر جين TYR إنزيم التيروزيناز . [ 6 ]

التفاعل المحفز

يقوم إنزيم التيروزيناز بأكسدة الفينولات مثل التيروزين والدوبامين باستخدام الأكسجين الجزيئي ( O₂ ) . في وجود الكاتيكول ، يتكون البنزوكينون (انظر التفاعل أدناه). تتحد ذرات الهيدروجين المنتزعة من الكاتيكول مع الأكسجين لتكوين الماء .

تصبح خصوصية الركيزة مقيدة بشكل كبير في التيروزيناز لدى الثدييات، والذي يستخدم فقط الشكل L من التيروزين أو الدوبا كركائز، ولديه متطلبات محدودة للدوبا كعامل مساعد. [ 7 ]

الموقع النشط

البنية البلورية لإنزيم التيروزيناز المُستخلص من بكتيريا الستربتوميسيس والمرتبط بما يُسمى "بروتين الكادي". [ 8 ] في جميع النماذج، يظهر جزيء التيروزيناز فقط، وتُمثل ذرات النحاس باللون الأخضر، بينما يُمثل السطح الجزيئي باللون الأحمر. في النموذجين D وE، تُمثل أحماض الهيستيدين الأمينية بخط أزرق. في النموذج E، يتضح أن كل ذرة نحاس داخل الموقع النشط مرتبطة بثلاثة بقايا هيستيدين ، مُشكلةً مركز نحاس من النوع 3. في النموذجين C وD، يُمكن ملاحظة أن الموقع النشط لهذا البروتين يقع داخل شعيرة مُتشكلة على السطح الجزيئي للجزيء.

تتفاعل ذرتا النحاس الموجودتان في الموقع النشط لإنزيمات التيروزيناز مع الأكسجين لتكوين وسيط كيميائي شديد التفاعل، والذي بدوره يؤكسد الركيزة . يشبه نشاط التيروزيناز نشاط أوكسيداز الكاتيكول ، وهو فئة ذات صلة من أوكسيدازات النحاس. يُطلق على التيروزيناز وأوكسيداز الكاتيكول مجتمعين اسم أوكسيدازات البوليفينول .

بناء

تم عزل ودراسة إنزيمات التيروزيناز من مجموعة واسعة من أنواع النباتات والحيوانات والفطريات. وتختلف إنزيمات التيروزيناز من الأنواع المختلفة من حيث خصائصها البنيوية، وتوزيعها النسيجي، وموقعها الخلوي. [ 9 ] لم يُعثر على بنية بروتينية مشتركة لإنزيم التيروزيناز في جميع الأنواع. [ 10 ] غالبًا ما تختلف الإنزيمات الموجودة في أنسجة النباتات والحيوانات والفطريات فيما يتعلق ببنيتها الأولية، وحجمها، ونمط غلكزةها ، وخصائص تنشيطها. ومع ذلك، تشترك جميع إنزيمات التيروزيناز في وجود مركز نحاسي ثنائي النواة من النوع 3 ضمن مواقعها النشطة . في هذا المركز، ترتبط ذرتان من النحاس بثلاثة بقايا من الهيستيدين .

هذا هيكل محاذاة يُظهر فقط المنطقة المحفوظة من تسلسلات النيوكليوتيدات البروتينية للضفادع (أرقام الوصول في بنك الجينات NCBI: CAR95491 ، CAJ82935 ، BAA02077 ، BAV78831 ، و AAC17168 )، والثعابين (أرقام الوصول في بنك الجينات NCBI: BBC55580 ، XP032076040 ، و BBC55647 )، والإنسان (رقم الوصول في بنك الجينات: AAA61242 ) باستخدام Clustal Omega. (ملاحظة: (*) يُشير إلى منطقة محفوظة، (.) يُشير إلى منطقة أكثر حفظًا، و(:) يُشير إلى منطقة أقل حفظًا).

نبات

في الكائنات الحية ، يتم التعبير عن إنزيمات البوليفينول أوكسيداز النباتية كبروتينات يبلغ وزنها حوالي 64-68 كيلو دالتون وتتكون من ثلاثة نطاقات: ببتيد عبور البلاستيدات الخضراء (يحتوي على ببتيد إشارة الثايلاكويد ~4-9 كيلو دالتون )، ونطاق نشط تحفيزيًا (~37-42 كيلو دالتون) يحتوي على مركز النحاس ثنائي النواة ، ونطاق طرفي كربوكسيلي (~15-19 كيلو دالتون) يحمي الموقع النشط . [ 11 ]

الثدييات

إنزيم التيروزيناز في الثدييات هو بروتين غشائي عابر للغشاء . [ 12 ] في البشر، يُفرز التيروزيناز في الميلانوسومات [ 13 ] ويقع النطاق النشط تحفيزيًا للبروتين داخل الميلانوسومات. ويمتد جزء صغير فقط، غير ضروري إنزيميًا، من البروتين إلى سيتوبلازم الخلية الميلانينية .

على عكس التيروزيناز الفطري، فإن التيروزيناز البشري عبارة عن بروتين سكري مرتبط بالغشاء ويحتوي على نسبة 13% من الكربوهيدرات. [ 14 ]

يرتبط الأليل المشتق من جين TYR (rs2733832) بلون بشرة أفتح لدى البشر. وهو أكثر شيوعًا في أوروبا ، ولكنه يوجد أيضًا بترددات أقل إلى متوسطة في آسيا الوسطى والشرق الأوسط وشمال إفريقيا ، وبين أقزام سان ومبوتي . [ 15 ]

بكتيري

في الأراضي الخثية، يُقترح أن تعمل التيروزينازات البكتيرية كمنظمات رئيسية لتخزين الكربون عن طريق إزالة المركبات الفينولية ، التي تثبط تحلل الكربون العضوي . [ 16 ]

الفطريات

في فطر نيوروسبورا كراسا ، تم تمييز أربعة أشكال مختلفة من التيروزيناز بين السلالات المختلفة. [ 17 ] في كل سلالة، تم العثور على منطقة جينية واحدة فقط تحدد بنية الإنزيم.

تنظيم الجينات

يتم تنظيم جين التيروزيناز بواسطة عامل النسخ المرتبط بصغر العين (MITF). [ 18 ] [ 19 ]

مسار ريبر-ماسون (تكوين الميلانين)، الذي يوضح خطوات تخليق الميلانين [ 20 ] . DHI- 5,6- ثنائي هيدروكسي إندول، DHICA- 5,6- ثنائي هيدروكسي فينيل ألانين، GGT- غاما-غلوتاميل ترانسبيبتيداز، GST- غلوتاثيون-S-ترانسفيراز؛ L-Dopa- ليفودوبا، TRP-2- البروتين المرتبط بالتيروزيناز 2
مخطط شجرة تطورية نموذجي لبروتينات التيروزيناز. تم تحليل تسلسلات التيروزيناز من عشرة أنواع من الفقاريات (الأجناس: Ambystoma، Xenopus، Homo، Elaphe، Thamnophis، Bufo، Rugosa، وRana) . تم توليد عمليات المحاذاة المتعددة باستخدام برنامج CLUSTAL W (الإصدار 1.7)، وتم بناء الأشجار التطورية باستخدام طريقة الانضمام الجواري دون تصحيح المسافة. لذلك، لا تتجمع Ambystoma وXenopus مع البرمائيات الأخرى. تم رسم الفروع والعقد وفقًا لأنماط متطابقة.

الأهمية السريرية

تؤدي طفرة في جين التيروزيناز ينتج عنها ضعف في إنتاج التيروزيناز إلى الإصابة بالمهق العيني الجلدي من النوع الأول ، وهو اضطراب وراثي يصيب شخصًا واحدًا من بين كل 20000 شخص. [ 21 ]

يُعدّ نشاط إنزيم التيروزيناز بالغ الأهمية. فإذا لم يُضبط أثناء عملية تصنيع الميلانين ، فإنه يؤدي إلى زيادة إنتاج الميلانين. وقد استُهدف خفض نشاط التيروزيناز لتحسين أو الوقاية من الحالات المرتبطة بفرط تصبغ الجلد، مثل الكلف والبقع العمرية . [ 22 ]

من المعروف أن العديد من البوليفينولات، بما في ذلك الفلافونويدات أو الستيلبينويدات ، ونظائر الركيزة، ومضادات الجذور الحرة، ومخلبات النحاس، تثبط إنزيم التيروزيناز. [ 23 ] ومن ثم، تركز الصناعات الطبية والتجميلية أبحاثها على مثبطات التيروزيناز لعلاج الأمراض الجلدية. [ 5 ]

المثبطات

مثبطات التيروزيناز المعروفة هي التالية: [ 24 ]

علم الوراثة

على الرغم من شيوع المهق ، إلا أن الدراسات التي تناولت الطفرات الجينية في جينات التيروزيناز لدى الحيوانات قليلة. إحدى هذه الدراسات أجريت على الجاموس المائي ( Bubalus bubalis ). يبلغ طول تسلسل mRNA للتيروزيناز في النوع البري من الجاموس المائي 1958 زوجًا قاعديًا، مع إطار قراءة مفتوح (ORF) بطول 1593 زوجًا قاعديًا، أي ما يعادل 530 حمضًا أمينيًا. في المقابل، فإن جين التيروزيناز في الجاموس المائي المهق (GenBank JN_887463) مبتور عند الموضع 477، نتيجة طفرة نقطية في النيوكليوتيد 1431، حيث تحول التربتوفان (TGG) إلى كودون توقف (TGA)، مما ينتج عنه جين تيروزيناز أقصر وغير فعال. [ 25 ] لدى المصابين بالمهق الآخرين طفرات نقطية يبدو أنها تعطل التيروزيناز دون حدوث بتر (انظر الجدول والشكل للحصول على أمثلة).

صِنفالاسم الشائعطفرة في الأحماض الأمينيةبنك الجيناتمعرف Uniprot
بوبالوس بوباليسالجاموس المائيW477 -> كودون التوقفJN_887462J7FBF2
Pelophylax nigromaculatusضفدع البركةحذف K228Q04604
غلانديرانا روغوزاالضفدع المجعدG376 -> D376A0A1I9FZH0
Fejervarya kawamuraiضفدع الأرزG57 -> R57A0A1E1G7U0
الطفرات في جين التيروزيناز التي ثبت أنها تسبب المهق في الحيوانات. تشير المربعات الملونة إلى المناطق في البروتين المشفر بواسطة أحد الإكسونات الخمسة (انظر شكل بنية الجين). تشير المواضع إلى مواقع الأحماض الأمينية في بروتين كل نوع. مُعدّل عن ميورا وآخرون.

مع العلم بوجود عدد قليل من الدراسات حول البيانات الجينومية لجين التيروزيناز، إلا أن هناك عددًا محدودًا جدًا من الدراسات حول الطفرات في البرمائيات المهقاء . وقد بحث ميورا وآخرون (2018) طفرات الأحماض الأمينية في جين التيروزيناز لدى ثلاثة أنواع من الضفادع المهقاء : Pelophylax nigromaculatus (ضفدع البركة)، و Glandirana rugosa (الضفدع المجعد)، و Fejervarya kawamurai (ضفدع الأرز). وشملت الدراسة خمسة تجمعات مختلفة، ثلاثة منها من نوع P. nigromaculatus ، وواحد من كل من G. rugosa و F. kawamurai . في مجموعتين من أصل ثلاث مجموعات من P. nigromaculatus ، حدثت طفرة إزاحة إطار القراءة نتيجة إدخال الثايمين ضمن الإكسونين 1 و3، بينما افتقرت المجموعة الثالثة إلى ثلاثة نيوكليوتيدات تُشفّر الليسين في الإكسون 1. أما مجموعة G. rugosa، فقد حملت طفرة خاطئة تمثلت في استبدال حمض أميني من الجلايسين إلى حمض الأسبارتيك ، وكانت طفرة F. kawamurai أيضًا استبدالًا لحمض أميني من الجلايسين إلى الأرجينين . تحدث الطفرة في كل من G. rugosa و F. kawamurai في الإكسونين 1 و3. وقد حدثت طفرات المجموعة الثالثة من P. nigromaculatus ، بالإضافة إلى طفرات G. rugosa و F. kawamurai، في مناطق محفوظة للغاية بين الفقاريات، مما قد يؤدي إلى خلل في جين التيروزيناز. [ 26 ]

الأحماض الأمينية المستبدلة في إنزيم التيروزيناز لدى الضفادع المهقاء والأحماض الأمينية المقابلة لها في أنواع أخرى من الفقاريات (ميورا وآخرون، 2018). يشير kW إلى ضفدع الأرز كاواموراي من النوع البري، وkA إلى ضفدع كاواموراي من النوع المهقاء، وrW إلى ضفدع روغوزا من النوع البري، وrA إلى ضفدع روغوزا المهقاء، وnW إلى ضفدع نيغرومكولاتوس من النوع البري، و nAH إلى ضفدع نيغرومكولاتوس المهقاء الذي جُمع من هيروشيما. تشير الأرقام خارج الأقواس إلى موقع الحمض الأميني في النوع المُطفر، بينما يشير الرقم داخل الأقواس إلى موقع الحمض الأميني المقابل في التسلسل البشري. (ميورا وآخرون، 2018) [ 26 ]
هذا تمثيل تخطيطي لتنظيم الإنترونات والإكسونات لجين التيروزيناز (TYP) في الإنسان (ClinVar: NM_000372 ). [ 27 ] تمثل المربعات المفتوحة والمغلقة المناطق المشفرة للبروتين والمناطق غير المترجمة من الإكسونات، على التوالي، مع ترقيم الإكسونات. ويُشار إلى أحجام الإنترونات بأرقام صغيرة (بوحدة bp).

تطور

يستخدم نظام ConSurf سلسلة من تسعة ألوان، من الفيروزي إلى الأبيض وصولاً إلى العنابي، لتمثيل درجات الحفظ من المتغيرة إلى المحفوظة، على التوالي. على اليمين، يوجد نظام ألوان بديل مستوحى من نظام MSA3D الخاص ببرنامج ProteinExplorer السابق (الذي أصبح الآن قديماً)، حيث تستخدم الدرجات 4 و5 و6 اللون نفسه.

إنزيم التيروزيناز بروتين محفوظ للغاية في الحيوانات، ويبدو أنه نشأ بالفعل في البكتيريا . ويُعدّ كل من البروتين المرتبط بالتيروزيناز (Tyrp1) وإنزيم دوباكروم تاوتوميراز (Dtc)، اللذان يُشفّران بروتينًا مُشاركًا في تخليق الميلانين ، عناصر تنظيمية مشتركة لبنية الإكسون/الإنترون . وعلى الرغم من اختلاف أنواع خلايا الصباغ في الفقاريات ، إلا أن تطورها يتقارب عند نقطة معينة للسماح بالتعبير عن أفراد عائلة التيروزيناز ، وذلك لإنتاج صبغات الميلانين. [ 28 ] تلعب الجينات المرتبطة بعائلة التيروزيناز دورًا هامًا في تطور خلايا الصباغ ، وعلم الوراثة، وعلم الأحياء النمائي، فضلًا عن دورها في فهم الاضطرابات البشرية المرتبطة بعيوب في تخليقها أو تنظيمها أو وظيفتها. وتُعرف أنواع خلايا الصباغ المنتجة للميلانين الثلاثة في الفقاريات منذ نشأتها الجنينية ، أي من العرف العصبي ، والأنبوب العصبي ، والغدة الصنوبرية . وجميعها قادرة على إنتاج صبغات الميلانين. تخضع عملية التخليق الحيوي لهذه البروتينات لإنزيمات محفوظة تطوريًا من عائلة التيروزيناز (tyr، tyr1، وtyr2)، والتي تُعرف أيضًا باسم تاوتوميراز دوباكروم (dct). يلعب التيروزين دورًا هامًا في إنتاج الميلانين. مع ذلك، أصبح تسلسل الجينوم من مختلف التصنيفات لإجراء تحليل تطوري معمق أكثر أهمية في هذه الدراسة. [ 29 ] وبالمثل، تؤدي عائلة بروتينات النحاس من النوع 3 وظائف بيولوجية متنوعة ، بما في ذلك تكوين الصبغات، والمناعة الفطرية ، ونقل الأكسجين. خلص التحليل الجيني والتطوري والبنيوي المُدمج إلى أن بروتين النحاس الأصلي من النوع 3 كان يتكون من ببتيد واحد ، ويُصنف ضمن الفئة الفرعية α . خضع جين البروتين السلفي لعمليتي تضاعف، الأولى قبل تفرع السلالة حقيقية النواة غير المعروفة ، والثانية قبل التنوع . أدى التضاعف الأول إلى ظهور الشكل السيتوبلازمي ( β )، بينما أدى التضاعف الثاني إلى ظهور الشكل المرتبط بالغشاء ( Γ ). أظهرت المقارنة الهيكلية أن الموقع النشط للشكلين α و γ مغطى بالأحماض الأمينية الأليفاتية والشكل β مغطى ببقايا عطرية . وبالتالي، فإن تطور هذه العائلة الجينية هو سلالة حقيقيات النوى متعددة الخلايا نتيجة فقدان واحد أو أكثر من هذه الفئات الفرعية الثلاث، وتوسع خاص بالسلالة لواحد أو كليهما من الفئات الفرعية المتبقية . [ 30 ] تشير محاذاة النيوكليوتيدات المحفوظة في جينوم التيروزيناز بين عائلات الفقاريات مثل الضفادع والثعابين والإنسان إلى أنه تطور من جين تيروزيناز سلفي واحد. من المحتمل أن يكون تضاعف هذا الجين وطفرته مسؤولين عن ظهور جين مرتبط بالتيروزيناز . [ 31 ]

التطبيقات

في صناعة الأغذية

في صناعة الأغذية، يُعد تثبيط إنزيم التيروزيناز مرغوبًا فيه، إذ يُحفز هذا الإنزيم أكسدة المركبات الفينولية الموجودة في الفواكه والخضراوات إلى الكينونات ، مما يُكسبها طعمًا ولونًا غير مرغوب فيهما، ويُقلل من توافر بعض الأحماض الأمينية الأساسية، فضلًا عن تأثيره السلبي على هضم المنتجات. ولذلك، تُعد مثبطات التيروزيناز عالية الفعالية ضرورية أيضًا في الزراعة وصناعة الأغذية. [ 14 ] ومن مثبطات التيروزيناز المعروفة: حمض الكوجيك ، [ 32 ] والتروبولون ، [ 33 ] والكومارين ، [ 34 ] وحمض الفانيليك ، والفانيلين ، وكحول الفانيليك . [ 35 ]

في صناعة مستحضرات التجميل

لطالما ارتبطت البشرة الفاتحة بالشباب والجمال في مختلف الثقافات الآسيوية. وقد ركزت الأبحاث الحديثة التي أجرتها شركات مستحضرات التجميل على تطوير عوامل تفتيح جديدة تعمل على تثبيط نشاط إنزيم التيروزيناز بشكل انتقائي للحد من فرط التصبغ مع تجنب سمية الخلايا الصبغية السليمة . [ 36 ] تعمل العوامل الدوائية التقليدية ، مثل الكورتيكوستيرويدات والهيدروكينون وكلوريد الأحماض الأمينية، على تفتيح البشرة من خلال تثبيط نضوج الخلايا الصبغية. [ 37 ] ومع ذلك، ترتبط هذه العوامل بآثار جانبية. ولذلك، تركز شركات مستحضرات التجميل على تطوير عوامل تفتيح جديدة تعمل على تثبيط نشاط إنزيم التيروزيناز بشكل انتقائي للحد من فرط التصبغ مع تجنب سمية الخلايا الصبغية، حيث يُعد التيروزيناز الخطوة المحددة لمعدل مسار تكوين الميلانين.

في الحشرات

يؤدي إنزيم التيروزيناز وظائف متعددة في الحشرات، تشمل التئام الجروح، وتصلب الأنسجة ، وتخليق الميلانين، وتغليف الطفيليات. ولذلك، يُعدّ إنزيمًا هامًا كونه آلية دفاعية للحشرات. وتهدف بعض المبيدات الحشرية إلى تثبيط إنزيم التيروزيناز. [ 14 ]

في البوليمرات المستوحاة من غراء بلح البحر

يؤدي تنشيط بلمرة الببتيدات بواسطة إنزيم التيروزيناز ، والتي تحتوي على بقايا السيستين والتيروزين ، إلى تكوين بوليمرات مستوحاة من مادة لاصقة تشبه غراء بلح البحر . تتأكسد بقايا التيروزين إنزيميًا إلى دوباكينونات ، والتي يمكن أن ترتبط بها مجموعات الثيول الموجودة في السيستين عبر إضافة مايكل بين الجزيئات. تمتص البوليمرات الناتجة بقوة على أسطح مختلفة بطاقات التصاق عالية . [ 38 ] [ 39 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000077498 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000004651 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 كومار سي إم، ساتيشا يو في، دارميش إس، راو إيه جي، سينغ إس إيه (مارس 2011). "تفاعل السيسامول (3،4-ميثيلين ديوكسي فينول) مع التيروزيناز وتأثيره على تخليق الميلانين". بيوشيمي . 93 (3): 562-569 . doi : 10.1016/j.biochi.2010.11.014 . PMID 21144881 . 
  6. ↑ بارتون دي إي، كوون بي إس، فرانك يو (يوليو 1988). "جين التيروزيناز البشري، الذي تم تحديد موقعه على الكروموسوم 11 (q14-q21)، يُحدد منطقة ثانية من التشابه مع الكروموسوم 7 للفأر". علم الجينوم . 3 (1): 17-24 . doi : 10.1016/0888-7543(88)90153-X . PMID 3146546 . 
  7. ^ Hearing VJ، Ekel TM، Montague PM، Nicholson JM (فبراير 1980). "تيروزيناز الثدييات. قياس العناصر الكيميائية وقياس منتجات التفاعل ". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - علم الإنزيمات . 611 (2): 251–68 . دوى : 10.1016/0005-2744(80)90061-3 . بميد 6766744 . 
  8. ↑ PDB : 1WX3 ​;ماتوبا واي، كوماجاي تي، ياماموتو إيه، يوشيتسو إتش، سوجياما إم (2006). "دليل بلوري على أن مركز النحاس ثنائي النواة في التيروزيناز مرن أثناء التحفيز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (13): 8981-8990 . doi : 10.1074/jbc.M509785200 . PMID 16436386 . 
  9. ↑ ماير، أ.م. (نوفمبر 2006). "أكسيدازات البوليفينول في النباتات والفطريات: هل لها مستقبل؟ مراجعة". الكيمياء النباتية . 67 (21): 2318-31 . Bibcode : 2006PChem..67.2318M . doi : 10.1016/j.phytochem.2006.08.006 . PMID 16973188 . 
  10. ↑ جاينيك إي، ديكر إتش (أبريل 2003). " تشكّل التيروزينازات من القشريات سداسيات" . المجلة البيوكيميائية . 371 (الجزء 2): 515-23 . doi : 10.1042/BJ20021058 . PMC 1223273. PMID 12466021 .  
  11. ↑ ماير، أ.م. (نوفمبر 2006). "أكسيدازات البوليفينول في النباتات والفطريات: هل لها مستقبل؟ مراجعة". الكيمياء النباتية . 67 (21): 2318-31 . Bibcode : 2006PChem..67.2318M . doi : 10.1016/j.phytochem.2006.08.006 . PMID 16973188 . 
  12. ↑ كوون بي إس، حق إيه كيه، بوميرانتز إس إتش، هالابان آر (نوفمبر 1987). "عزل وتسلسل نسخة cDNA لجين التيروزيناز البشري الذي يقع في موقع جين c-albino في الفأر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 84 (21): 7473-7 . Bibcode : 1987PNAS...84.7473K . doi : 10.1073 / pnas.84.21.7473 . PMC 299318. PMID 2823263 .  
  13. ↑ ثيوس إيه سي، تينزا دي، مارتينا جيه إيه، هوربين آي، بيدن إيه إيه، سفيدرسكايا إي في، ستيوارت إيه، روبنسون إم إس، بينيت دي سي، كاتلر دي إف، بونيفاسينو جيه إس، ماركس إم إس، رابوسو جي (نوفمبر 2005). " وظائف البروتين المُحَوِّل (AP)-3 وAP-1 في فرز التيروزيناز من الجسيمات الداخلية إلى الجسيمات الميلانينية" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 16 (11): 5356-72 . doi : 10.1091/mbc.E05-07-0626 . PMC 1266432. PMID 16162817 .  
  14. 1 2 3 كيم واي جيه، أوياما إتش (أغسطس 2005). "مثبطات التيروزيناز من مصادر طبيعية وصناعية: التركيب، وآلية التثبيط، وآفاق المستقبل" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 62 (15): 1707-23 . doi : 10.1007 / s00018-005-5054-y . PMC 11139184. PMID 15968468. S2CID 8280251 .   
  15. ↑ "تردد الأليل للموقع متعدد الأشكال: rs2733832" . ألفريد. مؤرشف من الأصل في 20 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 23 يونيو 2016 .
  16. ↑ بانيس ف، كراشلر ر.ف، كراشلر ر، رومبل أ (يونيو 2021). "التعبير والتنقية وتوصيف إنزيم التيروزيناز المتكيف جيدًا من الأراضي الخثية، والذي تم تحديده من خلال تحليل جزئي للمجتمع" . العلوم والتكنولوجيا البيئية . 55 (16): 11445-11454 . Bibcode : 2021EnST...5511445P . doi : 10.1021/acs.est.1c02514 . PMC 8375020. PMID 34156250 .  
  17. ↑ هورويتز، ن. هـ.، فلينغ، م.، ماكلويد، هـ.، سويوكا، ن. (أغسطس 1961). " دراسة جينية لشكلين بنيويين جديدين من التيروزيناز في نيوروسبورا" . علم الوراثة . 46 (8): 1015-24 . doi : 10.1093/genetics/46.8.1015 . PMC 1210246. PMID 13715943 .  
  18. ↑ هو إل، بانثير جيه جيه، أرنهيتر إتش (ديسمبر 2000). "الإشارات والتنظيم النسخي في سلالة الخلايا الميلانينية المشتقة من العرف العصبي: التفاعلات بين KIT وMITF". التطور . 127 (24): 5379-89 . doi : 10.1242/dev.127.24.5379 . PMID 11076759 . 
  19. ↑ هوك كيه إس، شليغل إن سي، إيشهوف أو إم، ويدمر دي إس، بريتوريوس سي، إينارسون إس أو، فالغيرسدوتير إس، بيرغستينسدوتير كيه، شيبسكي إيه، دومر آر، شتاينغريمسون إي (ديسمبر 2008). "تحديد أهداف جديدة لـ MITF باستخدام استراتيجية مصفوفة الحمض النووي الدقيقة ثنائية الخطوات" . أبحاث الخلايا الصبغية والورم الميلانيني . 21 (6): 665-76 . doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971 . 
  20. ↑ إيلر إم إس، أوستروم كيه، جيلكريست بي إيه (1996). "تلف الحمض النووي يعزز تكوين الميلانين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (3): 1087-1092 . Bibcode : 1996PNAS...93.1087E . doi : 10.1073 / pnas.93.3.1087 . PMC 40035. PMID 8577719 .  
  21. ↑ ويتكوب سي جيه (أكتوبر 1979). "المهق: مرض تخزين الدم، والاستعداد للإصابة بسرطان الجلد، وعيوب العصب البصري المشتركة بين جميع أنواع المهق العيني الجلدي والمهق العيني". مجلة ألاباما للعلوم الطبية . 16 (4): 327-330 . PMID 546241 . 
  22. ↑ أندو هـ، كوندوه هـ، إيتشيهاشي م، هيرينغ ف.ج. (أبريل 2007). "مناهج لتحديد مثبطات التخليق الحيوي للميلانين عبر مراقبة جودة التيروزيناز" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 127 (4): 751-761 . doi : 10.1038/sj.jid.5700683 . PMID 17218941 . 
  23. ↑ تشانغ تي إس (يونيو 2009). " مراجعة محدثة لمثبطات التيروزيناز" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 10 (6): 2440-2475 . doi : 10.3390/ijms10062440 . PMC 2705500. PMID 19582213 .  
  24. ↑ بيلايار تي، مانيكام إم، ناماسيفايام في (ديسمبر 2017). "عوامل تفتيح البشرة: منظور الكيمياء الطبية لمثبطات التيروزيناز" . مجلة تثبيط الإنزيم والكيمياء الطبية . 32 (1): 403-425 . doi : 10.1080/14756366.2016.1256882 . PMC 6010116. PMID 28097901 .  
  25. ^ سيدة، ماريا سيسيليا فلوريسبال. كزافييه، جيلدينور ميديروس؛ أوليفيرا فيلهو، خوسيه بايس؛ بورخيس، ألكسندر سيكورون؛ أوليفيرا، هنريك نونيس؛ ريت كوريا، فرانكلين؛ شيلد ، آنا لوسيا (2012/07/20). "طفرة هراء في جين التيروزيناز تسبب المهق في جاموس الماء" . علم الوراثة بي إم سي . 13 62. دوى : 10.1186/1471-2156-13-62 . ردمك 1471-2156 . بمك 3411452 . بميد 22817390 .   
  26. 1 2 ميورا، إيكو؛ تاغامي، ماساتاكا؛ فوجيتاني، تاكيشي؛ أوغاتا، ميتسواكي (10 فبراير 2018). "تحديد طفرات التيروزيناز التلقائية في الضفادع البيضاء من ثلاثة أنواع برية" . الجينات والأنظمة الوراثية . 92 (4): 189-196 . doi : 10.1266/ggs.16-00061 . ISSN 1880-5779 . PMID 28674275 .  
  27. ↑ كيم، يونغ هيون؛ بارك، سانغ جي؛ تشوي، سي هي؛ لي، جا رانغ؛ تشو، هيون مو؛ كيم، سون أوك؛ كيم، جي سو؛ سيم، بو وونغ؛ سونغ، بونغ سيوك؛ لي، يونغ جيون؛ جين، يونغ باي؛ هونغ، جونغ جو؛ جيونغ، كانغ جين؛ كانغ، فيليونغ؛ بايك، سيونغ هو؛ لي، سانغ راي؛ هوه، جاي وون؛ تشانغ، كيو تاي (2017). "تحديد وتوصيف جين التيروزيناز (TYR) ومتغيراته النسخية (TYR_1 وTYR_2) في قرد المكاك آكل السرطان (Macaca fascicularis)" . جين . 630 : 21–27 . doi : 10.1016/j.gene.2017.07.047 . PMID 28756020 . 
  28. ↑ أغنيس كاماتشو-هوبنر، كريستيل ريتشارد، فريدريش بيرمان (20 فبراير 2022). "البنية الجينومية والحفظ التطوري لعائلة جينات التيروزيناز من سمكة الفوغو". جين . 285 ( 1-2 ): 59-68 . doi : 10.1016/s0378-1119(02)00411-0 . PMID 12039032 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  29. ^ روزاريا إسبوزيتو، سلفاتوري دانييلو، باولا سكوارزوني، ماريا روزا بيزوتي، فيلومينا ريستوراتوري وأنتونيتا سبانيولو (2012). "رؤى جديدة في تطور عائلة الجينات Metazoan Tyrosinase" . بلوس واحد . 7 (4) هـ35731. بيب كود : 2012PLoSO...735731E . دوى : 10.1371/journal.pone.0035731 . بمك 3334994 . بميد 22536431 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  30. ↑ أغيليرا، فيليبي؛ ماكدوغال، كارميل؛ ديغنان، برنارد م. (2013-05-01). "أصل وتطور وتصنيف بروتينات النحاس من النوع 3: توسعات وفقدان الجينات الخاصة بالسلالة عبر الحيوانات متعددة الخلايا" . مجلة BMC لعلم الأحياء التطوري . 13 (1): 96. Bibcode : 2013BMCEE..13...96A . doi : 10.1186/1471-2148-13-96 . ISSN 1471-2148 . PMC 3658974. PMID 23634722 .   
  31. ↑ ف. موريسييه وف. بيرمان (2006). "علم وراثة الخلايا الصبغية: دروس مستفادة من عائلة جينات التيروزيناز". علم الأنسجة وعلم الأمراض النسيجية . 21 (5): 567-578 . doi : 10.14670/HH-21.567 . PMID 16493586 . 
  32. ↑ مينديز إي، بيري إم دي جيه، فرانسيسكو إيه بي (مايو 2014). "تصميم واكتشاف مثبطات التيروزيناز الفطرية وتطبيقاتها العلاجية". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 9 (5): 533-554 . doi : 10.1517/17460441.2014.907789 . PMID 24708040. S2CID 12589166 .  
  33. ↑ ريسينيو أ، سولاي ف، بيسو ب، رينالدي أ، سانجوست إي (أغسطس 2002). "تثبيط التيروزيناز: الجوانب العامة والتطبيقية" . مجلة تثبيط الإنزيم والكيمياء الطبية . 17 (4): 207-218 . doi : 10.1080/14756360210000010923 . PMID 12530473 . 
  34. ↑ سولاي ف، زوكا ب، سانجوست إ، ستيري د، ريسينيو أ (ديسمبر 2008). "الأومبليفيرون والإسكوليتين: مثبطات أم ركائز لأكسيدازات البوليفينول؟" . النشرة البيولوجية والصيدلانية . 31 (12): 2187-93 . doi : 10.1248/bpb.31.2187 . hdl : 11584/105440 . PMID 19043197 . 
  35. ↑ ريسينيو أ، كاسانيولا-مارتن جي إم، سانجوست إي، زوكا ب، ماريرو-بونس واي (مارس 2011). "مشتقات الفانيلويد كمثبطات للتيروزيناز مدفوعة بنماذج QSAR القائمة على الفحص الافتراضي". اختبار الأدوية وتحليلها . 3 (3): 176-181 . doi : 10.1002/dta.187 . PMID 21125547 . 
  36. ↑ تشيان، و.، ليو، و.، تشو، د.، كاو، ي.، تانغ، أ.، غونغ، غ.، سو، هـ. "مركبات تبييض البشرة الطبيعية لعلاج تكوين الميلانين (مراجعة)". الطب التجريبي والعلاجي 20.1 (2020): 173-185.
  37. ↑ لاجيس إيه إف، عريف إيه بي (2019). "اكتشاف مركبات جديدة لإزالة التصبغ وفعاليتها في علاج فرط التصبغ: أدلة من دراسة مخبرية". مجلة طب الجلد التجميلي . 18 : 703-727 .
  38. ↑ هورش ج، ويلك ب، بريتزلر م، سوس م، ميلنيك إ، ريملر د، وآخرون . (نوفمبر 2018). "البلمرة كما تفعل بلح البحر: نحو بروتينات اصطناعية لأقدام بلح البحر ومواد لاصقة مقاومة" . Angewandte Chemie . 57 (48): 15728–15732 . doi : 10.1002/anie.201809587 . PMC 6282983. PMID 30246912 .   
  39. ↑ آرياس إس، أميني إس، هورش جيه، بريتزلر إم، رومبل إيه، ميلنيك آي، وآخرون . (أكتوبر 2020). "نحو بروتينات لاصقة اصطناعية لبلح البحر: وحدات تسلسلية مميزة للالتصاق والتماسك القابل للتبديل" . Angewandte Chemie . 59 (42): 18495–18499 . doi : 10.1002/ anie.202008515 . PMC 7590116. PMID 32596967 .