ركيزة مستقبل الأنسولين 1

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ بروتين ركيزة مستقبل الأنسولين 1 (IRS-1) بروتينًا مُهايئًا للإشارات ، ويُشفّر في البشر بواسطة جين IRS1 . [ 5 ] وهو بروتين يبلغ وزنه الجزيئي 180 كيلو دالتون، ويتكون من 1242 حمضًا أمينيًا. [ 6 ] يحتوي على نطاق تشابه بليكترين (PH) واحد في الطرف الأميني، ونطاق PTB على بُعد 40 حمضًا أمينيًا تقريبًا بعده، يليه ذيل طرفي كربوكسيلي غير محفوظ جيدًا. [ 7 ] يُظهر هذا البروتين، إلى جانب IRS2 وIRS3 (الجين الكاذب) و IRS4 ، تشابهًا مع بروتين chico في ذبابة الفاكهة ، والذي يؤدي تعطيله إلى زيادة متوسط ​​عمر الذباب بنسبة تصل إلى 48%. [ 8 ] وبالمثل، تُظهر الفئران الطافرة Irs1 زيادة معتدلة في العمر وتأخرًا في ظهور الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. [ 9 ]

وظيفة

يلعب ركيزة مستقبل الأنسولين 1 (IRS-1) دورًا محوريًا في نقل الإشارات من مستقبل الأنسولين (IR) ومستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) إلى مسارات PI3K / Akt ومسارات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين Erk داخل الخلايا . يؤدي فسفرة التيروزين لـ IRS-1 بواسطة مستقبل الأنسولين (IR) إلى ظهور مواقع ارتباط متعددة للبروتينات الحاملة لنطاق SH2 المتماثل، مثل PI3K، ومركب Grb-2/Sos، و SHP2 . ينتج PI3K، المتفاعل مع IRS-1، جزيء PIP3 ، الذي بدوره يستقطب كيناز Akt. علاوة على ذلك، يتم تنشيط كيناز Akt عبر فسفرة بقايا T308 ومواقع مماثلة في PKC بواسطة PDK1 . يغيب هذا الفسفرة في الأنسجة التي تفتقر إلى IRS-1. تلي هذه السلسلة من التفاعلات عملية امتصاص الجلوكوز. يؤدي تكوين معقد Grb-2/Sos، المعروف أيضًا باسم معقد عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية RAS، إلى تنشيط ERK1/2. وقد يتم تثبيط نقل إشارة IRS-1 بواسطة SHP2 في بعض الأنسجة. [ 7 ]

يؤدي فسفرة التيروسين لمستقبلات الأنسولين أو مستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1)، عند ارتباط الليجاند خارج الخلية ، إلى ارتباط IRS-1 بهذه المستقبلات داخل السيتوبلازم، عبر نطاقاته PTB . ثم تقوم هذه المستقبلات بفسفرة العديد من بقايا التيروسين في IRS-1 نفسه. وهذا يمكّن IRS-1 من تنشيط مسارات إشارات متعددة، بما في ذلك مسار PI3K ومسار كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK) .

يُنظّم فسفرة متعددة المواقع بديلة للسيرين/ثريونين في IRS-1 إشارات الأنسولين إيجابًا وسلبًا. تحتوي المنطقة الطرفية C على معظم مواقع فسفرة البروتين. ونظرًا لعدم وجود بنية محددة في الذيل الطرفي C، فإن آليات تنظيم IRS-1 عن طريق الفسفرة لا تزال غير واضحة. وقد ثبت أن TNFα يُسبب مقاومة الأنسولين وفسفرة متعددة المواقع للسيرين/ثريونين، مما يؤدي إلى منع التفاعل بين IRS-1 وببتيد نطاق ما قبل الغشاء، وبالتالي تحويل IRS-1 إلى حالة غير نشطة. [ 7 ]

يلعب IRS-1 وظيفة بيولوجية مهمة لكل من المسارات الأيضية والمسارات المحفزة للنمو: الفئران التي تعاني من نقص IRS1 لديها نمط ظاهري خفيف لمرض السكري فقط ، ولكن ضعف واضح في النمو، أي أن فئران IRS-1 المعدلة وراثيًا تصل فقط إلى 50٪ من وزن الفئران الطبيعية.

أنظمة

تُنظَّم مستويات بروتين IRS-1 الخلوية بواسطة إنزيم Cullin-7 E3 ubiquitin ligase ، الذي يستهدف IRS-1 لتحلله بواسطة البروتيازوم عبر عملية اليوبيكويتين . [ 10 ] يؤدي فسفرة السيرين المختلفة لـ IRS-1، الناتجة عن جزيئات متنوعة مثل الأحماض الدهنية وTNFα و AMPK ، إلى تأثيرات مختلفة على البروتين، ولكن معظم هذه التأثيرات تشمل إعادة التموضع الخلوي، والتغيرات التركيبية والفراغية. تؤدي هذه العمليات إلى انخفاض فسفرة التيروسين بواسطة مستقبلات الأنسولين، وانخفاض استقطاب PI3K. بشكل عام، تحفز هذه الآليات تحلل IRS-1 ومقاومة الأنسولين. تشمل المسارات التثبيطية الأخرى بروتينات SOCS و O-GlcNAcylation لـ IRS-1. تعمل بروتينات SOCS عن طريق الارتباط بمستقبلات الأنسولين (IR) والتداخل مع فسفرة IRS-1 بواسطة مستقبلات الأنسولين، وبالتالي إضعاف إشارات الأنسولين. يمكنها أيضًا الارتباط بـ JAK ، مما يؤدي إلى انخفاض لاحق في فسفرة التيروزين لـ IRS-1. أثناء مقاومة الأنسولين الناتجة عن ارتفاع سكر الدم ، يتراكم الجلوكوز في الأنسجة على شكل مستقلبه الهكسوزامين UDP-GlcNAc . يؤدي وجود هذا المستقلب بكميات كبيرة إلى تعديلات بروتينية من نوع O-GlcNAc. يمكن أن يخضع IRS-1 لهذا التعديل، مما ينتج عنه فسفرته وتثبيط وظيفته. [ 11 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن IRS1 يتفاعل (وأيضًا نشاط متضافر [ 12 ] ) مع:

دوره في السرطان

يُعدّ بروتين IRS-1، بوصفه بروتينًا مُهايئًا للإشارات، قادرًا على دمج مسارات إشارات مختلفة، مما يُشير إلى دوره المُحتمل في تطور السرطان. [ 36 ] من المعروف أن بروتين IRS-1 يُشارك في أنواع مُختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم ، [ 37 ] وسرطان الرئة ، [ 38 ] وسرطان البروستاتا وسرطان الثدي . [ 39 ] يدمج IRS-1 الإشارات من مُستقبل الأنسولين (InsR) ومُستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF1R) والعديد من مُستقبلات السيتوكينات الأخرى، ويرتفع مُستواه في الخلايا المُحفزة بواسطة β-catenin . تُشير بعض الأدلة إلى أن مُركبات TCF/LEF -β-catenin تُنظم IRS-1 بشكل مُباشر. يُعدّ IRS-1 ضروريًا للحفاظ على النمط الظاهري الورمي في الخلايا المُتحولة لجين الورم الحميد القولوني (APC)، كما أنه ضروري أيضًا للتحول في الخلايا التي تُعبر بشكل غير طبيعي عن β-catenin المُسرطن. يعمل الطفرة السائدة السلبية لـ IRS-1 كمثبط للأورام ، بينما يحفز التعبير غير الطبيعي لـ IRS-1 التحول السرطاني . يزداد التعبير عن IRS-1 في سرطانات القولون والمستقيم المصحوبة بارتفاع مستويات β-catenin و c-MYC وInsRβ وIGF1R. يعزز IRS-1 انتشار سرطان القولون والمستقيم إلى الكبد. [ 37 ] يرتبط انخفاض موت الخلايا المبرمج في الخلايا الجذعية المعوية بخطر الإصابة بسرطان القولون. يُظهر انخفاض التعبير عن IRS-1 في فئران Apc (min/+) المتحولة زيادة في موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإشعاع في الخلايا المعوية. يُظهر نقص IRS-1 - الجزئي (+/-) أو المطلق (-/-) - في فئران Apc (min/+) انخفاضًا في عدد الأورام مقارنةً بفئران IRS-1 (+/+)/Apc (min/+). [ 40 ]

في سلالة خلايا سرطان الرئة الغدّي A549، يؤدي فرط التعبير عن IRS-1 إلى تثبيط النمو. وقد ثبت مؤخرًا أن العدلات المتسللة إلى الورم تُعدّل نمو الورم وقدرته على الغزو. كما تبين أن إنزيم الإيلاستاز العدلي يُحلل IRS-1 من خلال الوصول إلى الحويصلات الإندوسومية في خلايا السرطان. ويحفز تحلل IRS-1 تكاثر الخلايا في سرطانات الرئة الغدّي لدى الفئران والبشر. ويؤدي استئصال IRS-1 إلى تغيير الإشارات اللاحقة عبر فوسفاتيديل إينوزيتول-3 كيناز (PI3K)، مما يتسبب في زيادة تفاعله مع مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR). لذلك، يعمل IRS-1 كمنظم رئيسي لـ PI3K في سرطان الرئة الغدّي. [ 38 ]

تشير بعض الأدلة إلى دور بروتين IRS-1 في سرطان الخلايا الكبدية (HCC). في نموذج الفئران، يرتبط فرط التعبير الموضعي لبروتين IRS-1 بالأحداث المبكرة لتكوّن سرطان الكبد. خلال تطور البؤر ما قبل السرطانية إلى سرطانات الخلايا الكبدية، يتناقص التعبير عن بروتين IRS-1 تدريجيًا، مما يميز تحولًا أيضيًا نحو النمط الظاهري السرطاني الخبيث. [ 41 ] تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا، التي تُعبر بشكل مشترك عن بروتين IRS-1 وبروتين التهاب الكبد B ( HBx )، معدلًا أعلى من خلل التنسج الكبدي الذي يؤدي إلى تطور سرطان الخلايا الكبدية. لا يكفي التعبير عن بروتين IRS-1 وبروتين HBx بشكل منفرد لإحداث تغيرات سرطانية في الكبد، على الرغم من أن التعبير المزدوج عنهما يُفعّل مسارات إشارات IN/IRS-1/ MAPK و Wnt /β-catenin، مما يُسبب تحول سرطان الخلايا الكبدية. [ 42 ]

تزيد خلايا سرطان البروستاتا LNCaP من التصاق الخلايا وتقلل من حركتها عبر آلية مستقلة عن IGF-1 ، عند التعبير غير الطبيعي عن IRS-1 في هذه الخلايا. وتتوسط هذه التأثيرات PI3K. ويعود الفسفرة غير التقليدية للسيرين 612 بواسطة PI3K لبروتين IRS-1 إلى فرط تنشيط مسار Akt/PK B في خلايا LNCaP. يتفاعل IRS-1 مع الإنتغرين α5β1، مما ينشط سلسلة إشارات بديلة. وتؤدي هذه السلسلة إلى انخفاض حركة الخلايا، على عكس الآلية المعتمدة على IGF-1. قد يؤدي فقدان التعبير عن IRS-1 وطفرات PTEN في خلايا LNCaP إلى تعزيز النقائل. [ 43 ] تُظهر الدراسات المختبرية التي تناولت دور IRS-1 في سرطان البروستاتا نتائج غير حاسمة. يترافق انخفاض مستوى IGF1R في خزعات نخاع العظم لسرطان البروستاتا النقيلي مع انخفاض مستوى IRS-1 وانخفاض ملحوظ في مستوى PTEN في 3 من أصل 12 حالة. وتستمر معظم الأورام في التعبير عن IRS-1 وIGF1R أثناء تطور المرض النقيلي. [ 44 ]

يؤدي IRS-1 دورًا وظيفيًا في تطور سرطان الثدي وانتشاره. يؤدي فرط التعبير عن PTEN في خلايا سرطان الثدي الظهارية MCF-7 إلى تثبيط نمو الخلايا عن طريق تثبيط مسار MAPK. يتم تثبيط فسفرة ERK عبر مسار IRS-1/ Grb-2 / Sos بواسطة نشاط الفوسفاتاز لـ PTEN. لا يؤثر PTEN على تنشيط MAPK المستقل عن IRS-1. عند المعالجة بالأنسولين ، يؤدي التعبير غير الطبيعي عن PTEN في MCF-7 إلى تثبيط تكوين معقد IRS-1/Grb-2/Sos بسبب الفسفرة التفاضلية لـ IRS-1. [ 45 ] تم ربط فرط التعبير عن IRS-1 بمقاومة مضادات الإستروجين والاستقلالية الهرمونية في سرطان الثدي. يثبط تاموكسيفين (TAM) وظيفة IRS-1، وبالتالي يثبط سلسلة إشارات IRS-1/PI3K في سلالة خلايا MCF-7 الموجبة لمستقبلات الإستروجين (ER+). يُمكن لـ siRNA الخاص بـ IRS-1 خفض مستوى نسخ IRS-1، وبالتالي تقليل التعبير البروتيني في خلايا MCF-7 ER+. ويؤدي انخفاض IRS-1 إلى انخفاض معدل بقاء هذه الخلايا. وتُضاف تأثيرات علاج siRNA إلى تأثيرات علاج تاموكسيفين. [ 46 ] يُسهّل التفاعل المشترك بين مستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGFFRs) والإستروجين نمو أنواع مختلفة من خلايا سرطان الثدي، إلا أن تضخيم إشارات IGF1R يُمكن أن يُلغي حاجة خلايا MCF-7 للإستروجين للتحوّل والنمو. وقد أدى فرط التعبير عن IRS-1 في خلايا سرطان الثدي إلى انخفاض متطلبات الإستروجين. ويعتمد هذا الانخفاض على مستويات IRS-1 في الخلايا. [ 47 ] يُعزز الإستراديول التعبير عن IRS-1 ونشاط مسارات ERK1/2 وPI3K/Akt في خلايا MCF-7 و CHO المُعدّلة وراثيًا بمُحفّز IRS-1 الفأري . ويعمل الإستراديول مباشرةً على التسلسلات التنظيمية لـ IRS-1 ويُنظّم إنتاج mRNA الخاص بـ IRS-1 بشكل إيجابي. [ 48 ] ​​لوحظ انخفاض في نمو الخلايا المعتمد على الالتصاق/غير المعتمد عليه، وبدء موت الخلايا في خلايا MCF-7 ذات التعبير المنخفض عن IRS-1، وذلك في ظل ظروف انخفاض عوامل النمو والإستروجين. [ 49 ] يُلاحظ انخفاض في التعبير عن mir126 في خلايا سرطان الثدي. يستهدف mir126 جين IRS-1 على مستوى النسخ، ويمنع الانتقال من طور G1/G0 إلى طور S خلال دورة الخلية في خلايا HEK293 وMCF-7. [ 50 ] تُصاب الفئران المعدلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن IRS-1 بسرطان الثدي النقيلي. تُظهر الأورام تمايزًا حرشفيًا مرتبطًا بمسار β-catenin. يتفاعل IRS-1 مع β-catenin في المختبر وفي الجسم الحي . [ 51 ] يلعب كل من IRS-1 ونظيره IRS-2 أدوارًا متميزة في تطور سرطان الثدي وانتشاره. ويكفي فرط التعبير عن أي منهما لإحداث تكوّن الأورام في الجسم الحي . يزداد معدل انتشار سرطان الثدي إلى الرئة في الأورام التي تعاني من نقص IRS-1، على عكس الأورام التي تعاني من نقص IRS-2، حيث ينخفض ​​هذا المعدل. وبشكل عام، يُظهر IRS-2 تأثيرًا إيجابيًا على انتشار سرطان الثدي، بينما يُلاحظ ازدياد احتمالية انتشاره عند انخفاض مستوى IRS-1. يُعبر عن IRS-1 بقوة في سرطان الأقنية الموضعي ، بينما يرتفع مستوى IRS-2 في الأورام الغازية. ويجعل ارتفاع مستوى IRS-1 خلايا MCF-7 أكثر حساسية لبعض عوامل العلاج الكيميائي، مثل تاكسول وإيتوبوسيد وفينكريستين . لذلك، يُمكن اعتبار IRS-1 مؤشرًا جيدًا على فعالية العلاجات الدوائية المُحددة لعلاج سرطان الثدي . [ 52 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000169047 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000055980 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ صن إكس جيه، روثنبرغ بي، كان سي آر، باكر جيه إم، أراكي إي، وايلدن بي إيه، كاهيل دي إيه، غولدشتاين بي جيه، وايت إم إف (يوليو 1991). "بنية ركيزة مستقبل الأنسولين IRS-1 تحدد بروتينًا فريدًا لنقل الإشارة". نيتشر . 352 ( 6330): 73-77 . Bibcode : 1991Natur.352...73S . doi : 10.1038/352073a0 . PMID 1648180. S2CID 4311960 .  
  6. ↑ "IRS1 - ركيزة مستقبل الأنسولين 1 - الإنسان العاقل - جين وبروتين IRS1" . www.uniprot.org . تاريخ الاسترجاع: 21 أبريل 2016 .
  7. 1 2 3 كوبس ك.د، وايت م.ف (أكتوبر 2012). "تنظيم حساسية الأنسولين عن طريق فسفرة السيرين/الثريونين لبروتينات ركيزة مستقبل الأنسولين IRS1 وIRS2" . مجلة داء السكري . 55 (10): 2565-82 . doi : 10.1007/s00125-012-2644-8 . PMC 4011499. PMID 22869320 .  
  8. ↑ كلانسي دي جيه، جيمس دي، هارشمَن إل جي، أولدهام إس، ستوكر إتش، هافن إي، ليفرز إس جيه، بارتريدج إل (أبريل 2001). "إطالة العمر بفقدان بروتين CHICO، وهو بروتين ركيزة لمستقبلات الأنسولين في ذبابة الفاكهة" . مجلة ساينس . 292 (5514): 104-106 . Bibcode : 2001Sci...292..104C . doi : 10.1126 / science.1057991 . PMID 11292874. S2CID 30331471 .  
  9. ↑ سلمان سي، لينغارد إس، تشودري إيه آي، باترهام آر إل، كلاريت إم، كليمنتس إم، رمضاني إف، أوكينهاوغ كيه، شوستر إي، بلانك إي، بايبر إم دي، القصاب إتش، سبيكمان جيه آر، كارمينياك دي، روبنسون آي سي، ثورنتون جيه إم، جيمس دي، بارتريدج إل، ويذرز دي جيه (مارس 2008). "دليل على إطالة العمر وتأخر ظهور المؤشرات الحيوية المرتبطة بالعمر في فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى ركيزة مستقبلات الأنسولين 1" . مجلة FASEB . 22 (3): 807-18 . doi : 10.1096/fj.07-9261com . PMID 17928362. S2CID 12387212 .  
  10. ^ Xu X، Sarikas A، Dias-Santagata DC، Dolios G، Lafontant PJ، Tsai SC، Zhu W، Nakajima H، Nakajima HO، Field LJ، Wang R، Pan ZQ (مايو 2008). "يستهدف ليجاز يوبيكويتين CUL7 E3 الركيزة 1 لمستقبل الأنسولين من أجل التدهور المعتمد على يوبيكويتين" . الخلية الجزيئية . 30 (4): 403–14 . دوى : 10.1016/j.molcel.2008.03.009 . بمك 2633441 . بميد 18498745 .  
  11. ↑ غوال ب، لو مارشان-بروستيل ي، تانتي ج ف (يناير 2005). "التنظيم الإيجابي والسلبي لإشارات الأنسولين من خلال فسفرة IRS-1". بيوشيمي . 87 (1): 99-109 . doi : 10.1016/j.biochi.2004.10.019 . PMID 15733744 . 
  12. 1 2 مانس إس، ميرا إي، غوميز-موتون سي، تشاو زد جيه، لاكالي آر إيه، مارتينيز-إيه سي (أبريل 1999). " النشاط المتضافر لفوسفاتاز التيروسين SHP-2 وكينيز الالتصاق البؤري في تنظيم حركة الخلية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 19 (4): 3125-3135 . doi : 10.1128/mcb.19.4.3125 . PMC 84106. PMID 10082579 .  
  13. ^ أوينو إتش، كوندو إي، ياماموتو-هوندا آر، توبي ك، ناكاموتو تي، ساساكي ك، ميتاني ك، فوروساكا أ، تاناكا تي، تسوجيموتو واي، كادواكي تي، هيراي إتش (فبراير 2000). "ارتباط بروتينات الركيزة لمستقبلات الأنسولين مع Bcl-2 وتأثيرها على الفسفرة ووظيفة مضادات الخلايا المبرمج" . البيولوجيا الجزيئية للخلية . 11 (2): 735-46 . دوى : 10.1091/mbc.11.2.735 . بمك 14806 . بميد 10679027 .  
  14. ↑ سكولنيك إي واي، لي سي إتش، باتزر إيه، فيسنتيني إل إم، تشو إم، دالي آر، مايرز إم جيه، باكر جيه إم، أولريش إيه، وايت إم إف (مايو 1993). "يتفاعل البروتين GRB2، الذي يحتوي على نطاق SH2/SH3 ، مع IRS1 وShc المفسفرين على التيروزين: دلالات على تحكم الأنسولين في إشارات ras" . مجلة EMBO . 12 (5): 1929-1936 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05842.x . PMC 413414. PMID 8491186 .  
  15. 1 2 موريسون كيه بي، توغنون سي إي، غارنيت إم جيه، ديل سي، سورنسن بي إتش (أغسطس 2002). "يتطلب تحول ETV6-NTRK3 إشارات مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 ويرتبط بفسفرة التيروزين التكوينية لـ IRS-1". Oncogene . 21 ( 37): 5684-95 . doi : 10.1038/sj.onc.1205669 . PMID 12173038. S2CID 2899858 .  
  16. ↑ جورجيتي-بيرالدي إس، بيراد إف، بارون في، فان أوبيرغين إي (ديسمبر 1995). "دور كينازات جانوس في مسار إشارات الأنسولين" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 234 (2): 656-660 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.656_b.x . PMID 8536716 . 
  17. 1 2 أغيري، ف.، فيرنر، إ.د.، جيرو، ج.، لي، ي.هـ.، شولسون، س.إ.، وايت، م.ف. (يناير 2002). "فسفرة سيرين 307 في ركيزة مستقبل الأنسولين-1 تمنع التفاعلات مع مستقبل الأنسولين وتثبط عمل الأنسولين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (2): 1531-1537 . doi : 10.1074/jbc.M101521200 . PMID 11606564 . 
  18. ↑ ساكا-فيرهيل د، تارتار-ديكرت س، وايت إم إف، فان أوبيرغن إي (مارس 1996). "يرتبط ركيزة مستقبل الأنسولين-2 بمستقبل الأنسولين عبر نطاقه الرابط للفوسفوتيروسين وعبر نطاق تم تحديده حديثًا يتألف من الأحماض الأمينية 591-786" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (11): 5980-3 . doi : 10.1074/jbc.271.11.5980 . PMID 8626379 . 
  19. ↑ تارتار-ديكرت إس، ساكا-فيرهيل دي، مورداكا جيه، فان أوبيرغن إي (أكتوبر 1995). "دليل على وجود تفاعل تفاضلي بين SHC وركيزة مستقبل الأنسولين-1 (IRS-1) مع مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) في نظام الخميرة ثنائي الهجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (40): 23456-60 . doi : 10.1074/jbc.270.40.23456 . PMID 7559507 . 
  20. ↑ دي بي آر، فريك كيه، لوباتشينسكي دبليو، نيسلي إس بي، فورلانيتو آر دبليو (يونيو 1996). "دليل على التفاعل المباشر لمستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول مع IRS-1 وShc وGrb10" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 10 (6): 631-41 . doi : 10.1210/mend.10.6.8776723 . PMID 8776723 . 
  21. 1 2 غوال ب، بارون ف، ليكوي ف، فان أوبيرغين إي (مارس 1998). "تفاعل كينازات جانوس JAK-1 وJAK-2 مع مستقبل الأنسولين ومستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1" . علم الغدد الصماء . 139 (3): 884-93 . doi : 10.1210/endo.139.3.5829 . PMID 9492017 . 
  22. ↑ جونستون، جيه. إيه.، وانغ، إل. إم.، هانسون، إي. بي.، صن، إكس. جيه.، وايت، إم. إف.، أوكس، إس. إيه.، بيرس، جيه. إتش.، أوشيا، جيه. جيه. (ديسمبر 1995). "تحفز الإنترلوكينات 2 و4 و7 و15 فسفرة التيروزين لركائز مستقبلات الأنسولين 1 و2 في الخلايا التائية. الدور المحتمل لكينازات JAK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (48): 28527-30 . doi : 10.1074/jbc.270.48.28527 . PMID 7499365 . 
  23. ^ كاوازو واي، ناكا تي، فوجيموتو إم، كوهزاكي إتش، موريتا واي، نارازاكي إم، أوكومورا ك، سايتوه إتش، ناكاجاوا آر، أوشياما واي، أكيرا إس، كيشيموتو تي (يناير 2001). "محول الإشارة ومنشط النسخ (STAT) الناجم عن مثبط STAT 1 (SSI-1) / مثبط إشارات السيتوكين 1 (SOCS1) يمنع مسار نقل إشارة الأنسولين من خلال تعديل فسفرة مستقبل الأنسولين 1 (IRS-1)" . مجلة الطب التجريبي . 193 (2): 263– 9. دوى : 10.1084/jem.193.2.263 . بمك 2193341 . بميد 11208867 .  
  24. ↑ أغيري، ف.، أوشيدا، ت.، ينوش، ل.، ديفيس، ر.، وايت، م. ف. (مارس 2000). "إن كيناز c-Jun الطرفي الأميني يعزز مقاومة الأنسولين أثناء ارتباطه بركيزة مستقبل الأنسولين-1 وفسفرة سيرين 307" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (12): 9047-54 . doi : 10.1074/jbc.275.12.9047 . PMID 10722755 . 
  25. ↑ هاداري واي آر، تزهار إي، ناديف أو، روثنبرغ بي، روبرتس سي تي، ليرويث دي، ياردن واي، زيك واي (سبتمبر 1992). "يحفز الأنسولين وعوامل محاكاة الأنسولين تنشيط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز عند ارتباطه بـ pp185 (IRS-1) في أكباد الفئران السليمة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 267 (25): 17483-6 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)37065-6 . PMID 1381348 . 
  26. ↑ غوال ب، غونزاليس ت، غريمو ت، باريس ر، لو مارشان-بروستيل ي، تانتي ج ف (يوليو 2003). "يُثبّط الإجهاد عالي التناضح وظيفة ركيزة مستقبلات الأنسولين-1 بآليات متميزة في الخلايا الدهنية 3T3-L1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (29): 26550-7 . doi : 10.1074/jbc.M212273200 . PMID 12730242 . 
  27. ↑ هامير آي، فوتي إم، إمكي آر، كوردييه-بوسات إم، فيليب جيه، دي ميتس بي، مايدر سي، كان سي آر، كاربنتير جيه إل (مايو 2002). "طفرة استبدال الأرجينين بالسيستين (252) في مستقبلات الأنسولين لدى مريض يعاني من مقاومة شديدة للأنسولين تثبط استدخال المستقبلات ولكنها تحافظ على عمليات الإشارة" . مجلة داء السكري . 45 (5): 657-667 . doi : 10.1007/s00125-002-0798-5 . PMID 12107746 . 
  28. ↑ شيا إكس، سيريرو جي (أغسطس 1999). "تتولد أشكال متعددة من p55PIK، وهي وحدة تنظيمية لكيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول 3، عن طريق بدء بديل للترجمة" . المجلة البيوكيميائية . 341 (3): 831-837 . doi : 10.1042/0264-6021:3410831 . PMC 1220424. PMID 10417350 .  
  29. ↑ موث آي، ديلاهاي إل، فيلو سي، بونس إس، وايت إم إف، فان أوبيرغن إي (ديسمبر 1997). "تفاعل الوحدة التنظيمية p55PIK من النوع البري والوحدة التنظيمية السائدة السلبية لكيناز فوسفاتيديلينوسيتول 3 مع بروتينات إشارات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 11 (13): 1911-23 . doi : 10.1210/mend.11.13.0029 . PMID 9415396 . 
  30. ↑ ليبرون، ب.، موث-ساتني، إ.، ديلاهاي، ل.، فان أوبيرغن، إ.، بارون، ف. (نوفمبر 1998). "ركيزة مستقبل الأنسولين-1 كجزيء إشارة لكيناز الالتصاق البؤري pp125(FAK) وpp60(src)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (48): 32244-53 . doi : 10.1074/jbc.273.48.32244 . PMID 9822703 . 
  31. ↑ كوهن إم آر، باوسون تي، لينارد جي إي، فينغ جي إس (يونيو 1993). "يرتبط ركيزة مستقبل الأنسولين 1 بفوسفاتاز التيروسين Syp المحتوي على نطاق SH2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (16): 11479-81 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)50220-4 . PMID 8505282 . 
  32. ↑ مايرز إم جي، مينديز آر، شي بي، بيرس جيه إتش، رودز آر، وايت إم إف (أكتوبر 1998). "مواقع فسفرة التيروزين الطرفية الكربوكسيلية على IRS-1 ترتبط بـ SHP-2 وتنظم إشارات الأنسولين سلبًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (41): 26908-14 . doi : 10.1074/jbc.273.41.26908 . PMID 9756938 . 
  33. ↑ غولدشتاين بي جيه، بيتنر-كوالتشيك إيه، وايت إم إف، هاربيك إم (فبراير 2000). "إزالة الفوسفات من التيروزين وتعطيل ركيزة مستقبل الأنسولين-1 بواسطة فوسفاتاز بروتين-تيروزين 1B. إمكانية التسهيل عن طريق تكوين مركب ثلاثي مع بروتين Grb2 المُحَوِّل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (6): 4283-4289 . doi : 10.1074/jbc.275.6.4283 . PMID 10660596 . 
  34. ↑ رافيشاندرا إل في، تشين إتش، لي واي، كوون إم جيه (أكتوبر 2001). "فسفرة PTP1B عند سيرين (50) بواسطة Akt تُضعف قدرته على إزالة الفسفرة من مستقبل الأنسولين" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 15 (10): 1768-1780 . doi : 10.1210/mend.15.10.0711 . PMID 11579209 . 
  35. ↑ كرابارو أ، فرويند ر، غوستافسون ت.أ. (أبريل 1997). "يتفاعل البروتين 14-3-3 (إبسيلون) مع مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين الأول وركيزة مستقبل الأنسولين الأولى بطريقة تعتمد على الفوسفوسيرين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(17): 11663-11669 . doi : 10.1074/jbc.272.17.11663 . PMID 9111084 . 
  36. ↑ ديرث آر كيه، كوي إكس، كيم إتش جيه، هادسيل دي إل، لي إيه في (مارس 2007). "التحول السرطاني بواسطة بروتينات محولات الإشارة، ركيزة مستقبل الأنسولين (IRS)-1 وIRS-2" . دورة الخلية . 6 (6): 705-13 . doi : 10.4161/cc.6.6.4035 . PMID 17374994 . 
  37. 1 2 Esposito DL، Aru F، Lattanzio R، Morgano A، Abbondanza M، Malekzadeh R، Bishehsari F، Valanzano R، Russo A، Piantelli M، Moschetta A، Lotti LV، Mariani-Costantini R (2012-04-27). "ركيزة مستقبل الأنسولين 1 (IRS1) في تمايز الظهارة المعوية وسرطان القولون والمستقيم" . بلوس واحد . 7 (4) هـ36190. بيب كود : 2012PLoSO...736190E . دوى : 10.1371/journal.pone.0036190 . بمك 3338610 . بميد 22558377 .  
  38. 1 2 هوتون إيه إم، ريمكيويتش دي إم، جي إتش، غريغوري إيه دي، إيغا إي إي، ميتز إتش إي، ستولز دي بي، لاند إس آر، ماركونسيني إل إيه، كليمنت سي آر، جينكينز كيه إم، بوليو كيه إيه، موديد إم، فرانك إس جيه، وونغ كيه كيه، شابيرو إس دي (فبراير 2010). "تحلل IRS-1 بوساطة إيلاستاز العدلات يُسرّع نمو أورام الرئة" . مجلة نيتشر ميديسين . 16 (2): 219-223 . doi : 10.1038/nm.2084 . PMC 2821801. PMID 20081861 .  
  39. ↑ جيبسون إس إل، ما زد، شو إل إم (مارس 2007). "أدوار متباينة لـ IRS-1 و IRS-2 في انتشار سرطان الثدي" . دورة الخلية . 6 (6): 631-7 . doi : 10.4161/cc.6.6.3987 . PMID 17361103 . 
  40. ↑ راموكي، ن.م.، ويلكينز، هـ.ر.، ماغنيس، س.ت.، سيمونز، ج.ج.، سكول، ب.ب.، لي، ج.هـ.، ماكناوتون، ك.ك.، لوند، ب.ك. (يناير 2008). "نقص ركيزة مستقبل الأنسولين-1 يعزز موت الخلايا المبرمج في منطقة الخلايا الجذعية المفترضة في خبايا الأمعاء، ويحد من أورام Apcmin / +، وينظم Sox9" . علم الغدد الصماء . 149 (1): 261-267 . doi : 10.1210/en.2007-0869 . PMC 2194604. PMID 17916629 .  
  41. ↑ نيرباس د، كليمك ف، باناش ب (فبراير 1998). "يظهر فرط التعبير عن ركيزة مستقبلات الأنسولين-1 مبكرًا في التسرطن الكبدي ويُحفز داء تخزين الجليكوجين الكبدي ما قبل السرطاني" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 152 (2): 341-345 . PMC 1857952. PMID 9466558 .  
  42. ↑ لونغاتو إل، دي لا مونتي إس، كوزوشيتا إن، هوريموتو إم، روجرز إيه بي، سلاجل بي إل، واندز جيه آر (يونيو 2009). " يؤدي فرط التعبير عن جينات ركيزة مستقبلات الأنسولين-1 وجينات التهاب الكبد Bx إلى تغيرات ما قبل سرطانية في الكبد" . علم الكبد . 49 (6): 1935-1943 . doi : 10.1002/hep.22856 . PMC 2754284. PMID 19475691 .  
  43. ↑ ريس ك، وانغ جيه واي، رومانو جي، تو إكس، بيروزي إف، باسيرغا آر (يناير 2001). "آليات تنظيم التصاق الخلايا وحركتها بواسطة ركيزة مستقبلات الأنسولين-1 في خلايا سرطان البروستاتا". أونكوجين . 20 ( 4): 490-500 . doi : 10.1038/sj.onc.1204112 . PMID 11313980. S2CID 19294187 .  
  44. ↑ هيلاويل، جي أو، وتيرنر، جي دي، وديفيز، دي آر، وبولسوم، آر، وبريستر، إس إف، وماكولاي، في إم (مايو 2002). "يزداد التعبير عن مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع الأول في سرطان البروستاتا الأولي، ويستمر عادةً في المرض النقيلي". أبحاث السرطان . 62 (10): 2942-50 . PMID 12019176 . 
  45. ↑ وينغ إل بي، سميث دبليو إم، براون جيه إل، إنج سي (مارس 2001). "يثبط PTEN تنشيط MEK/MAPK المحفز بالأنسولين ونمو الخلايا عن طريق منع فسفرة IRS-1 وتكوين معقد IRS-1/Grb-2/Sos في نموذج لسرطان الثدي" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 10 (6): 605-16 . doi : 10.1093/hmg/10.6.605 . PMID 11230180 . 
  46. ↑ سيزارون جي، إيدوبوغانتي أو بي، تشين سي بي، ويكستروم إي (1 ديسمبر 2007). "تثبيط ركيزة مستقبل الأنسولين 1 في خلايا سرطان الثدي MCF7 ER+ البشرية بواسطة siRNA المقاوم للنيوكلياز IRS1 المرتبط بنظير ببتيد D مرتبط برابطة ثنائية الكبريتيد لعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1". كيمياء الاقتران الحيوي . 18 (6): 1831-40 . doi : 10.1021/bc070135v . PMID 17922544 . 
  47. ↑ سورماكز إي، بورغود جيه إل (نوفمبر 1995). "يؤدي الإفراط في التعبير عن ركيزة مستقبلات الأنسولين 1 (IRS-1) في سلالة خلايا سرطان الثدي البشري MCF-7 إلى فقدان متطلبات الإستروجين للنمو والتحول". أبحاث السرطان السريرية . 1 (11): 1429-36 . PMID 9815941 . 
  48. ^ ماورو إل، ساليرنو إم، بانو إم إل، بيليزي د، سيسي د، ميجليتا أ، سورماكز إي، أندو إس (نوفمبر 2001). "يزيد استراديول من التعبير الجيني IRS-1 وإشارة الأنسولين في خلايا سرطان الثدي". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 288 (3): 685–9 . دوى : 10.1006/bbrc.2001.5815 . بميد 11676497 . 
  49. ↑ نولان إم كيه، جانكوفسكا إل، بريسكو إم، شو إس، جوفاكوفا إم إيه، سورماكز إي (سبتمبر 1997). "أدوار متباينة لمسارات إشارات IRS-1 وSHC في خلايا سرطان الثدي". المجلة الدولية للسرطان . 72 (5): 828-34 . doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19970904)72:5 < 828::aid - ijc20 > 3.0.co ; 2-3 . PMID 9311601. S2CID 8237080 .  
  50. ↑ تشانغ جيه، دو واي واي، لين واي إف، تشين واي تي، يانغ إل، وانغ إتش جيه، ما دي (ديسمبر 2008). "مثبط نمو الخلايا، mir-126، يستهدف IRS-1". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 377 (1): 136-140 . doi : 10.1016/j.bbrc.2008.09.089 . PMID 18834857 . 
  51. ^ ديرث آر كيه، كوي إكس، كيم إتش جيه، كوياتسي الأول، لورانس إن إيه، تشانغ إكس، ديفيسوفا جي، بريتون أو إل، محسن إس، ألريد دي سي، هادسيل دي إل، لي إيه في (ديسمبر 2006). "تكوين الأورام الثديية والنقائل الناتجة عن الإفراط في التعبير عن ركيزة مستقبل الأنسولين 1 (IRS-1) أو IRS-2" . البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 26 (24): 9302– 14. دوى : 10.1128/MCB.00260-06 . بمك 1698542 . بميد 17030631 .  
  52. ↑ بورتر، هـ. أ.، بيري، أ.، كينغسلي، س.، تران، ن. ل.، كيغان، أ. د. (سبتمبر 2013). "يُعبر عن IRS1 بكثافة في أورام الثدي الموضعية، وينظم حساسية خلايا سرطان الثدي للعلاج الكيميائي، بينما يُعبر عن IRS2 بكثافة في أورام الثدي الغازية" . رسائل السرطان . 338 (2): 239-248 . doi : 10.1016/j.canlet.2013.03.030 . PMC 3761875. PMID 23562473 .  

للمزيد من القراءة