التسبب في الأمراض الفيروسية

• انتقال العدوى من مضيف مصاب إلى مضيف آخر
• دخول الفيروس إلى الجسم
• التكاثر الموضعي في الخلايا القابلة للإصابة
• انتشار المرض ووصوله إلى الأنسجة الثانوية والأعضاء المستهدفة
• التضاعف الثانوي في الخلايا القابلة للتأثر
• انتشار الفيروس في البيئة
• إرسال البيانات إلى مضيف ثالث

يجب استيفاء ثلاثة شروط لضمان نجاح إصابة العائل. أولًا، يجب توفر كمية كافية من الفيروس لبدء العدوى. ثانيًا، يجب أن تكون الخلايا في موقع الإصابة قابلة للوصول، بحيث تحتوي أغشيتها الخلوية على مستقبلات مشفرة من قبل العائل يمكن للفيروس استغلالها للدخول إلى الخلية، وثالثًا، يجب أن تكون أنظمة الدفاع المضادة للفيروسات لدى العائل غير فعالة أو غائبة. ^{[ 3 ] [ 5 ]}

غالباً ما تدخل الفيروسات المسببة للأمراض لدى البشر عبر الفم أو الأنف أو الجهاز التناسلي أو من خلال المناطق المتضررة من الجلد، لذا فإن خلايا الجهاز التنفسي والهضمي والجلد والأنسجة التناسلية غالباً ما تكون الموقع الرئيسي للعدوى. ^{[ 2 ] [ 7 ] [ 4 ]} بعض الفيروسات قادرة على الانتقال إلى جنين الثدييات من خلال الخلايا الجرثومية المصابة وقت الإخصاب ، وفي مراحل لاحقة من الحمل عبر المشيمة، وعن طريق العدوى عند الولادة. ^{[ 2 ]}

بعد دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة، يستغل آلياتها للتكاثر. في هذه المرحلة، يجب على الفيروس تعديل استجابة الجهاز المناعي الفطري للمضيف لمنع الجسم من التخلص منه، مع تسهيل تكاثره. ينتشر الفيروس المتكاثر من الخلية المصابة في البداية ليصيب الخلايا المجاورة القابلة للإصابة، وقد ينتشر إلى أنواع مختلفة من الخلايا مثل خلايا الدم البيضاء. ينتج عن ذلك عدوى موضعية ، حيث ينتشر الفيروس بشكل رئيسي ويصيب الخلايا المجاورة لموقع دخوله. ^{[ 5 ] [ 7 ]} كما يمكن إطلاق الفيروس في السوائل خارج الخلوية. من أمثلة العدوى الموضعية: نزلات البرد ( فيروس الأنف )، والإنفلونزا ( فيروس نظير الإنفلونزا )، والتهابات الجهاز الهضمي ( فيروس الروتا )، أو التهابات الجلد ( فيروس الورم الحليمي ). ^{[ 2 ]}

في حالات أخرى، قد يُسبب الفيروس مرضًا جهازيًا من خلال عدوى منتشرة في جميع أنحاء الجسم. وتحدث العدوى الفيروسية بشكل رئيسي عبر الدم أو الجهاز اللمفاوي ، ومن بين هذه الفيروسات فيروسات جدري الماء ( فيروس الحماق النطاقي )، والجدري ( الجدري )، وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV ). ويمكن لعدد قليل من الفيروسات أن ينتشر عبر الجهاز العصبي. ^{[ 2 ] [ 7 ]} ومن الجدير بالذكر أن فيروس شلل الأطفال يمكن أن ينتقل عبر الطريق الفموي البرازي، حيث يتكاثر مبدئيًا في موقع دخوله، وهو الأمعاء الدقيقة، ثم ينتشر إلى العقد اللمفاوية المجاورة . بعد ذلك، ينتشر الفيروس عبر مجرى الدم إلى أعضاء مختلفة في الجسم (مثل الكبد والطحال)، يليه جولة ثانوية من التكاثر والانتشار إلى الجهاز العصبي المركزي لإتلاف الخلايا العصبية الحركية . ^{[ 4 ]}

وأخيرًا، تنتشر الفيروسات إلى مواقع يمكن أن يحدث فيها إفرازها في البيئة. وتُعدّ المسالك التنفسية والهضمية والبولية التناسلية والدم أكثر مواقع الإفراز شيوعًا على شكل سوائل الجسم، والرذاذ، والجلد، والبراز. ثم ينتقل الفيروس إلى شخص آخر، لتبدأ دورة العدوى من جديد . ^{[ 2 ] [ 4 ] [ 7 ]}

يشير مصطلح "التوجه الفيروسي " إلى الموقع المفضل لتكاثر الفيروس في أنواع خلايا محددة داخل العضو. في معظم الحالات، يتحدد التوجه الفيروسي بقدرة البروتينات السطحية للفيروس على الاندماج أو الارتباط بمستقبلات سطحية لخلايا مستهدفة معينة لإحداث العدوى. وبالتالي، فإن خصوصية ارتباط البروتينات السطحية للفيروس تحدد التوجه الفيروسي، بالإضافة إلى تدمير مجموعات خلوية معينة، ولذلك فهي عامل رئيسي في إمراضية الفيروس. ^{[ 2 ] [ 7 ]} مع ذلك، قد تكون المستقبلات المساعدة ضرورية أحيانًا بالإضافة إلى ارتباط المستقبلات الخلوية على الخلايا المضيفة بالبروتينات الفيروسية لإحداث العدوى. على سبيل المثال، يتطلب فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) أن تُعبر الخلايا المستهدفة عن المستقبلات المساعدة CCR5 أو CXCR4 ، بالإضافة إلى مستقبل CD4 ، من أجل ارتباط فيروسي فعال. ^{[ 8 ]} ومن المثير للاهتمام أن فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) يمكن أن يخضع لتحول في التوجه الفيروسي ، حيث يستخدم البروتين السكري الفيروسي gp120 في البداية CCR5 (بشكل رئيسي على البلاعم) كمستقبل مساعد أساسي لدخول الخلية المضيفة. لاحقًا، يتحول فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) إلى الارتباط بمستقبل CXCR4 (بشكل رئيسي على الخلايا التائية ) مع تقدم العدوى، وبذلك ينتقل الفيروس من مرحلة مرضية إلى مرحلة أخرى. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

إلى جانب المستقبلات الخلوية، يمكن أن تخضع خاصية التوجه الفيروسي لعوامل داخلية أخرى، مثل عوامل النسخ الخاصة بالأنسجة . ومن الأمثلة على ذلك فيروس JC متعدد الأورام ، الذي يقتصر توجهه على الخلايا الدبقية لأن مُحسِّنه لا ينشط إلا في هذه الخلايا، ^{[ 2 ]} ويتطلب التعبير الجيني لفيروس JC عوامل نسخ مضيفة تُعبَّر عنها حصريًا في الخلايا الدبقية. ^{[ 9 ]}

تُعدّ سهولة وصول الفيروس إلى أنسجة وأعضاء العائل عاملاً مُنظِّماً لخاصية التوجه النسيجي. وتتأثر هذه السهولة بالحواجز الفيزيائية، ^{[ 2 ] [ 7 ]} كما هو الحال في الفيروسات المعوية، التي تتكاثر في الأمعاء لقدرتها على مقاومة الصفراء والإنزيمات الهاضمة والبيئات الحمضية. ^{[ 9 ]}

تحدد الجينات الفيروسية التي تشفر العوامل الفيروسية درجة إمراضية الفيروس. ويمكن قياس ذلك من خلال الضراوة ، والتي تُستخدم لمقارنة الدرجة الكمية للإمراضية بين الفيروسات ذات الصلة. بعبارة أخرى، يمكن أن تؤدي سلالات فيروسية مختلفة تمتلك عوامل فيروسية مختلفة إلى درجات متفاوتة من الضراوة، وهو ما يمكن استغلاله بدوره لدراسة الاختلافات في إمراضية المتغيرات الفيروسية ذات الضراوة المختلفة. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تتأثر عوامل الفيروس بشكل كبير بالوراثة الفيروسية، وهي العامل المحدد لضراوة البروتينات البنيوية وغير البنيوية والتسلسلات غير المشفرة . ولكي ينجح الفيروس في إصابة العائل وإحداث المرض فيه، يجب أن يُشفّر عوامل فيروسية محددة في جينومه للتغلب على التأثيرات الوقائية للحواجز الفيزيائية، وتعديل تثبيط العائل لتكاثر الفيروس. ^{[ 2 ] [ 10 ]} في حالة فيروس شلل الأطفال، تحتوي جميع سلالات اللقاح الموجودة في لقاح شلل الأطفال الفموي على طفرات نقطية مُضعفة في المنطقة غير المترجمة 5' (5' UTR). في المقابل، لا تحتوي السلالة الضارية المسؤولة عن التسبب في مرض شلل الأطفال على هذه الطفرات النقطية في المنطقة غير المترجمة 5'، وبالتالي تُظهر قدرة أكبر على إحداث المرض في العوائل. ^{[ 1 ] [ 12 ]}

غالباً ما تتحكم العوامل الفيروسية المشفرة في الجينوم في التوجه النسيجي، وطرق دخول الفيروس، وانتشاره، وانتقاله. في فيروسات شلل الأطفال، يُعتقد أن الطفرات النقطية المُضعفة تُحدث خللاً في التضاعف والترجمة لتقليل قدرة الفيروس على الارتباط بخلايا العائل والتكاثر داخل الجهاز العصبي. ^{[ 12 ]}

طورت الفيروسات أيضًا آليات متنوعة لتعديل الاستجابة المناعية بهدف إضعاف استجابة الجهاز المناعي للمضيف. وتتميز هذه الآليات عادةً بوجود مستقبلات خادعة مشفرة في الفيروس تستهدف السيتوكينات والكيموكينات التي تُنتج كجزء من استجابة الجهاز المناعي للمضيف، أو نظائرها. ^{[ 13 ] [ 14 ]} ولذلك، فإن الفيروسات القادرة على التلاعب باستجابة خلايا المضيف للعدوى كاستراتيجية للتهرب المناعي تُظهر قدرة أكبر على إحداث المرض.

تعتمد آلية إمراض الفيروسات بشكل كبير على عوامل المضيف. وقد أظهرت العديد من العدوى الفيروسية تأثيرات متنوعة، تتراوح بين العدوى عديمة الأعراض والعدوى المصحوبة بأعراض، بل وحتى العدوى الخطيرة، وذلك بناءً على اختلاف عوامل المضيف فقط. وعلى وجه الخصوص، تلعب العوامل الوراثية والعمر وكفاءة الجهاز المناعي دورًا هامًا في تحديد ما إذا كان بإمكان المضيف تعديل العدوى الفيروسية. ^{[ 11 ] [ 15 ]} فالفئران التي تمتلك جينات Mx وظيفية تُشفّر بروتين Mx1 الذي يمكنه تثبيط تكاثر الإنفلونزا بشكل انتقائي. لذلك، فإن الفئران التي تحمل أليل Mx غير وظيفي تفشل في تصنيع بروتين Mx وتكون أكثر عرضة للإصابة بعدوى الإنفلونزا. ^{[ 16 ]} في المقابل، قد يعاني الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة بسبب أمراض موجودة من خلل في جهاز المناعة، مما يجعلهم أكثر عرضة للضرر الذي يسببه الفيروس. علاوة على ذلك، يُظهر عدد من الفيروسات تفاوتًا في ضراوتها اعتمادًا على عمر المضيف. فالنكاف وشلل الأطفال وفيروس إبشتاين-بار تُسبب مرضًا أكثر حدة لدى البالغين، بينما تُسبب فيروسات أخرى، مثل فيروس الروتا، عدوى أكثر حدة لدى الرضع. لذلك يُفترض أن جهاز المناعة وآليات الدفاع لدى المضيف قد تختلف باختلاف العمر. ^{[ 10 ]}

بمجرد دخول الفيروسات إلى الخلايا المضيفة، يمكنها تدميرها عبر آليات متنوعة. غالبًا ما تُحدث الفيروسات تأثيرات مُمرضة مباشرة على الخلايا لتعطيل وظائفها. ^{[ 11 ] [ 18 ]} قد يكون ذلك من خلال إطلاق إنزيمات لتحليل السلائف الأيضية للخلايا المضيفة، أو إطلاق بروتينات تُثبط تخليق عوامل وبروتينات وحمض نووي DNA و/أو RNA مهمة للخلايا المضيفة. ^{[ 13 ]} على وجه التحديد، يمكن للبروتينات الفيروسية لفيروس الهربس البسيط تحليل الحمض النووي DNA للخلايا المضيفة وتثبيط تضاعف الحمض النووي DNA ونسخ mRNA للخلايا المضيفة . ^{[ 9 ]} يمكن لفيروس شلل الأطفال تعطيل البروتينات المشاركة في ترجمة mRNA للخلايا المضيفة دون التأثير على ترجمة mRNA لفيروس شلل الأطفال نفسه. في بعض الحالات، قد يؤدي ظهور بروتينات الاندماج الفيروسية على سطح الخلايا المضيفة إلى اندماج الخلايا المضيفة لتكوين خلايا متعددة النوى. ومن الأمثلة البارزة على ذلك فيروس الحصبة ، وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ، والفيروس المخلوي التنفسي . ^{[ 2 ] [ 13 ]}

من المهم الإشارة إلى أن العدوى الفيروسية قد تختلف باختلاف "نمط الحياة". تحدث العدوى المستمرة عندما تستمر الخلايا في البقاء على قيد الحياة رغم الإصابة الفيروسية، ويمكن تصنيفها إلى عدوى كامنة (حيث يوجد الجينوم الفيروسي فقط ، ولا يحدث تكاثر) وعدوى مزمنة (حيث يكون مستوى تكاثر الفيروس منخفضًا دون تحفيز استجابة مناعية). في العدوى الحادة، تُفرز الفيروسات المحللة للخلايا بكميات كبيرة لإصابة سريعة للأنسجة/المضيف الثانوي، بينما تُفرز الفيروسات المستمرة بكميات أقل لفترة انتقال أطول (من أشهر إلى سنوات). ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 19 ]}

Lytic viruses are capable of destroying host cells by incurring and/or interfering with the specialised functions of host cells. An example would be the triggering of necrosis in host cells infected with the virus.^[18] Otherwise, signatures of viral infection, like the binding of HIV to co-receptors CCR5 or CXCR4, can also trigger cell death via apoptosis through host signalling cascades by immune cells.^[20] However, many viruses encode proteins that can modulate apoptosis depending on whether the infection is acute or persistent. Induction of apoptosis, such as through interaction with caspases, will promote viral shedding for lytic viruses to facilitate transmission, while viral inhibition of apoptosis could prolong the production of virus in cells, or allow the virus to remain hidden from the immune system in chronic, persistent infections.^[9][11][18] Nevertheless, induction of apoptosis in major immune cells or antigen-presenting cells may also act as a mechanism of immunosuppression in persistent infections like HIV. The primary cause of immunosuppression in HIV patients is due to the depletion of CD4+ T helper cells.^[4]

Interestingly, adenovirus has an E1A protein to induce apoptosis by initiating the cell cycle, and an E1B protein to block the apoptotic pathway through inhibition of caspase interaction.^[21]

Persistent viruses can sometimes transform host cells into cancer cells.^[15][22][18] Viruses such as the human papillomavirus (HPV), human T-lymphotropic virus (HTLV) etc., can stimulate growth of tumours in infected hosts, either by disrupting tumour suppressor gene expression (HPV) or upregulating proto-oncogene expression (HTLV).^[15]

أحيانًا، بدلًا من موت الخلايا أو اختلال وظائفها الناتج عن الفيروس، قد يتسبب رد فعل الجهاز المناعي للمضيف في حدوث المرض والالتهاب المفرط . يؤدي تحفيز الجهاز المناعي الفطري والتكيفي استجابةً للعدوى الفيروسية إلى تدمير الخلايا المصابة، مما قد يُسبب عواقب مرضية وخيمة على المضيف. يُعرف هذا الضرر الناجم عن الجهاز المناعي باسم اعتلال المناعة الناجم عن الفيروس . ^{[ 23 ] [ 24 ]}

على وجه التحديد، ينتج اعتلال المناعة عن الإفراز المفرط للأجسام المضادة والإنترفيرونات والسيتوكينات المحفزة للالتهاب ، أو تنشيط نظام المتممة ، أو فرط نشاط الخلايا التائية السامة . ويمكن أن يؤدي إفراز الإنترفيرونات والسيتوكينات الأخرى إلى تلف الخلايا والحمى وأعراض شبيهة بالإنفلونزا. ^{[ 23 ] [ 24 ]} في الحالات الشديدة لبعض العدوى الفيروسية، كما في إنفلونزا الطيور H5N1 عام 2005 ، يمكن أن يؤدي التحفيز غير الطبيعي للاستجابة المناعية للمضيف إلى إطلاق مفاجئ للسيتوكينات يُعرف باسم عاصفة السيتوكينات . ^{[ 25 ]}

في بعض الحالات، قد تُحفّز العدوى الفيروسية استجابة مناعية ذاتية ، تحدث عبر آليات مُقترحة مُختلفة: المحاكاة الجزيئية وآلية المُتفرج . ^{[ 26 ]} تُشير المحاكاة الجزيئية إلى تداخل في التشابه البنيوي بين مُستضد فيروسي ومُستضد ذاتي. ^{[ 26 ]} تفترض آلية المُتفرج بدء استجابة مضادة للفيروسات غير مُحددة ومُفرطة التفاعل، تُهاجم المُستضدات الذاتية في هذه العملية. ^{[ 26 ]} لوحظ الضرر الناجم عن المُضيف نفسه بسبب المناعة الذاتية في فيروس غرب النيل . ^{[ 27 ]}