الأنواع الشبيهة الفيروسية

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

الأنواع الشبيهة الفيروسية هي بنية سكانية للفيروسات ذات عدد كبير من الجينومات المتغيرة (المرتبطة بالطفرات). تنشأ الأنواع الشبيهة نتيجة لمعدلات الطفرات العالية ، حيث تظهر الطفرات باستمرار وتتغير في ترددها النسبي مع تقدم عملية تضاعف الفيروس وانتقاء الأنواع . [ 1 ]

تتنبأ النظرية بأن نوعًا فرعيًا فيروسيًا في منطقة منخفضة ولكنها محايدة تطوريًا وذات ترابط عالٍ (أي مسطحة) في مشهد اللياقة سيتفوق على نوع فرعي آخر يقع في ذروة لياقة أعلى ولكنها أضيق، حيث تكون الطفرات المحيطة غير قادرة على البقاء. [ 2 ] [ 3 ] وقد أُطلق على هذه الظاهرة اسم "تأثير الأنواع الفرعية" أو، مؤخرًا، "بقاء الأكثر تسطحًا". [ 4 ]

استُمد مصطلح "الأنواع الشبيهة" من نظرية أصل الحياة التي تفترض أن النسخ المتماثلة البدائية تتكون من توزيعات طافرة، كما وُجد تجريبياً مع فيروسات الحمض النووي الريبي الحالية داخل مضيفها . [ 5 ] [ 6 ] وقد قدمت هذه النظرية تعريفاً جديداً للنمط البري عند وصف الفيروسات، وإطاراً مفاهيمياً لفهم أعمق للقدرة التكيفية لفيروسات الحمض النووي الريبي مقارنةً بالدراسات الكلاسيكية القائمة على تسلسلات توافقية مبسطة . [ 1 ]

يُعدّ نموذج الأنواع الشبيهة أكثر ملاءمةً عندما يكون حجم الجينوم محدودًا ومعدل الطفرات مرتفعًا، ولذا فهو ذو صلةٍ وثيقةٍ بفيروسات الحمض النووي الريبي (بما في ذلك مسببات الأمراض الهامة ) نظرًا لارتفاع معدلات الطفرات فيها (خطأ واحد تقريبًا لكل دورة تضاعف) ، [ 7 ] مع إمكانية تطبيق هذه المفاهيم على كيانات بيولوجية أخرى مثل فيروسات الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين التي تنسخ عكسيًا، مثل فيروس التهاب الكبد ب. [ 8 ] في مثل هذه الحالات، تخضع التوزيعات المعقدة للجينومات المتغيرة وثيقة الصلة للتغير الجيني والمنافسة والانتقاء ، وقد تعمل كوحدة انتقاء . لذلك، لا يمكن التنبؤ بالمسار التطوري للعدوى الفيروسية استنادًا إلى خصائص التسلسل الأكثر ملاءمةً فقط. كما تضع معدلات الطفرات المرتفعة حدًا أقصى يتوافق مع المعلومات الوراثية. ويؤدي تجاوز هذا الحد إلى انقراض فيروس الحمض النووي الريبي ، وهو انتقالٌ يُشكّل أساس تصميم مضاد للفيروسات يُسمى الطفرات القاتلة ، وله أهمية في الطب المضاد للفيروسات. [ 1 ]

لقد كانت أهمية الأنواع الشبيهة في علم الفيروسات موضوع نقاش مطول. ومع ذلك، فقد أكدت التحليلات الاستنساخية القياسية ومنهجيات التسلسل العميق وجود عدد لا يحصى من الجينومات المتحولة في التجمعات الفيروسية، ومشاركتها في عمليات التكيف . [ 1 ]

تاريخ

تمثل المعادلات التعبير الرياضي عن المفاهيم الرئيسية التي تنطوي عليها نظرية الأنواع الشبيهة. تصف المعادلة الأولى تغير تركيز الجزيء i كدالة لمعاملات التضاعف، وإنتاجه من جزيئات أخرى من نفس المجموعة. أما المعادلة الثانية فهي علاقة عتبة الخطأ، التي تشير إلى الحد الأقصى للمعلومات (ʋ max ) والحد الأقصى لمتوسط ​​معدل الخطأ p max (حيث p = 1 - q؛ وq هي دقة النسخ) للحفاظ على المعلومات الوراثية. المصطلحات مُعرّفة في المربع على اليمين. في الأسفل، طيف طفرات متطور (حيث تُمثل الطفرات برموز على الجينومات)، مع تسلسل توافقي ثابت. [ 9 ] مُقتبس من [ 10 ]

طُوِّرت نظرية الأنواع الشبيهة في سبعينيات القرن العشرين على يد مانفريد إيجن وبيتر شوستر لتفسير التنظيم الذاتي وقابلية التكيف للريبليكونات البدائية (مصطلح يُستخدم للإشارة إلى أي كيان مُتضاعف)، باعتبارها عنصرًا من عناصر التنظيمات فائقة الدورية التي تربط المعلومات الجينية والظاهرية ، كخطوة أساسية في نشأة الحياة. [ 11 ] [ 9 ] صوّرت النظرية تجمعات الريبليكونات المبكرة على أنها أطياف طفرية مُنظَّمة يهيمن عليها تسلسل رئيسي، وهو التسلسل الذي يتمتع بأعلى لياقة (قدرة تضاعفية) في التوزيع. وقدّمت مفهوم مجموعة الطفرات كوحدة للاختيار، مؤكدةً بذلك على أهمية التفاعلات داخل التجمع لفهم الاستجابة للقيود الانتقائية . ومن نتائجها علاقة عتبة الخطأ ، التي تُحدد الحد الأقصى لمعدل الطفرة الذي يُمكن للتسلسل الرئيسي (أو السائد) عنده تثبيت مجموعة الطفرات. يؤدي تجاوز عتبة الخطأ إلى فقدان هيمنة التسلسل الرئيسي وانحراف المجموعة في فضاء التسلسل . [ 9 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

تُوصَف مفاهيم الأنواع الشبيهة الأساسية بمعادلتين جوهريتين: التضاعف مع إنتاج نسخ خاطئة، وعلاقة عتبة الخطأ. وهما تُجسِّدان سمتين رئيسيتين لفيروسات الحمض النووي الريبي على مستوى التجمعات الفيروسية: وجود طيف طفرات، والأثر السلبي لزيادة معدل الطفرات على بقاء الفيروس، ولكل منهما عدة اشتقاقات. [ 1 ]

تدفق الاشتقاقات المفاهيمية لنظرية الأنواع الشبيهة للتجمعات الفيروسية، وبعض النتائج البيولوجية.

تم إثبات وجود طيف الطفرات تجريبياً لأول مرة من خلال تحليلات استنساخية لمجموعات عاثيات Qβ البكتيرية RNA التي بدأ تضاعفها بواسطة جسيم فيروسي واحد. اختلفت الجينومات الفردية عن التسلسل المتفق عليه بمعدل طفرة واحدة إلى طفرتين لكل جينوم فردي. [ 15 ] كانت كفاءة المستنسخات البيولوجية أقل من كفاءة المجموعة الأصلية غير المستنسخة، وهو اختلاف موثق أيضاً لفيروس التهاب الفم الحويصلي (VSV). [ 16 ] لا يشترط أن تتطابق القدرة التضاعفية لمجموعة سكانية مع قدرة مكوناتها الفردية. جاء اكتشاف أن المجموعة الفيروسية هي في الأساس مجموعة من الطفرات في وقت كانت فيه الطفرات في علم الوراثة العام تُعتبر أحداثاً نادرة، وكان علماء الفيروسات يربطون الجينوم الفيروسي بتسلسل نيوكليوتيدي محدد ، كما هو الحال حتى اليوم في محتويات قواعد البيانات . [ 17 ] يُعزى الطابع السحابي لفيروس Qβ إلى معدل طفراته المرتفع، الذي يُحسب بـ 10⁻⁴ طفرة لكل نيوكليوتيد مُنسخ، [ 18 ] بالإضافة إلى قدرة الجينومات الفردية على استيعاب نسبة غير محددة من الطفرات الناشئة حديثًا، على الرغم من التكاليف التي تُؤثر على لياقتها. وقد تم تأكيد معدل الخطأ المُقدَّر لفيروس Qβ، وهو يُقارن بالقيم المحسوبة لفيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى. [ 7 ] [ 19 ]

تم التحقق من معدلات الطفرات العالية ووجود أنواع شبه متماثلة في فيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى، وذلك من خلال تحليل التجمعات الفيروسية باستخدام الاستنساخ الجزيئي أو البيولوجي، وتحليل تسلسل النسخ الفردية. وكان جون هولاند وزملاؤه أول من أدرك أن عالم الحمض النووي الريبي سريع التطور، المندمج في محيط حيوي قائم على الحمض النووي، له آثار تطورية وطبية متعددة. [ 1 ] [ 16 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] وقد تم الاشتباه في مرونة جينوم فيروسات الحمض النووي الريبي لعقود عديدة. ومن الملاحظات المبكرة الرئيسية الاختلافات في السمات الفيروسية التي وصفها فيندلي في ثلاثينيات القرن العشرين، ودراسات غرانوف حول تحولات شكل لويحات فيروس نيوكاسل ، أو التواتر العالي للتحولات بين مقاومة الأدوية والاعتماد عليها في فيروس كوكساكي A9 ، من بين دراسات أخرى أجريت على فيروسات حيوانية ونباتية في منتصف القرن العشرين. [ 23 ] عند وضع هذه الملاحظات في سياق المعرفة الحالية، ندرك أنها لم تكن سوى غيض من فيض واقع بالغ التعقيد لتجمعات الفيروسات. تتميز فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) بمعدلات طفرات عالية وتنوع كبير في التجمعات، مما يؤثر على إمراضية الفيروسات والسيطرة على الأمراض الفيروسية. وقد أُجريت دراسات تفصيلية حول ديناميكيات الأنواع الشبيهة في الجسم الحي باستخدام فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) وفيروس التهاب الكبد الوبائي سي . [ 10 ] [ 24 ] [ 25 ]

النطاق الحالي

كانت الصياغة الرياضية الأولى لمفهوم الأنواع الشبيهة حتمية؛ إذ افترضت توزيعات طفرات مستقرة في حالة توازن جيني دون اضطرابات ناتجة عن تعديلات في البيئة أو حجم التجمع السكاني . [ 26 ] تُعد هذه الشروط شائعة في الصياغات النظرية الأولية للظواهر المعقدة لأنها تُسهّل معالجتها رياضيًا. ومنذ ذلك الحين، طُوّرت العديد من التوسعات للنظرية لتشمل شروطًا غير متوازنة ذات مكونات عشوائية، بهدف إيجاد حلول عامة لمناظر اللياقة متعددة القمم . تُقرّب هذه الأهداف الأنواع الشبيهة من الحالة الواقعية لفيروسات الحمض النووي الريبي (RNA)، التي تُجبر على التعامل مع تغيرات جذرية في حجم التجمع السكاني والبيئة. [ 27 ] لقد سارت الأبحاث المتعلقة بالأنواع الشبيهة عبر مسارات نظرية وتجريبية متعددة، تشمل دراسات مستمرة حول التحسين التطوري وأصل الحياة، وتفاعلات الحمض النووي الريبي (RNA-RNA) وشبكات التضاعف، وعتبة الخطأ في بيئات اللياقة المتغيرة، ودراسة الطفرات الكيميائية وآليات التدقيق، وتطور الخلايا السرطانية ، والتجمعات البكتيرية أو الخلايا الجذعية ، وعدم استقرار الكروموسومات ، ومقاومة الأدوية، وتوزيعات التكوين في البريونات (وهي فئة من البروتينات ذات قدرة مرضية تعتمد على التكوين؛ وفي هذه الحالة، يُعرَّف النوع الشبيه بتوزيع التكوينات). [ 10 ] [ 28 ] وقد أتت مدخلات جديدة في أبحاث الأنواع الشبيهة التجريبية من التسلسل العميق لاستكشاف التجمعات الفيروسية والخلوية، والتعرف على التفاعلات داخل أطياف الطفرات، ونماذج ديناميكيات التجمعات الفيروسية المتعلقة بتطور المرض وانتقال مسببات الأمراض، ودروس جديدة من متغيرات دقة الفيروسات. [ 28 ] هنا نلخص الجوانب الرئيسية لديناميكيات الأنواع الشبيهة، والتطورات الحديثة ذات الصلة بتطور الفيروس وإمراضه.

عدم التجانس الديناميكي

يكمن الأساس الجزيئي لارتفاع معدلات الخطأ في محدودية دقة نسخ القالب بواسطة بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي (RdRps) وبوليميرازات الحمض النووي المعتمدة على الحمض النووي الريبي (المعروفة أيضًا باسم النسخ العكسي، RTs). إضافةً إلى ذلك، تعاني هذه الإنزيمات من خلل في التدقيق اللغوي [ 29 ] لافتقارها إلى نطاق إكسونوكلياز من 3' إلى 5' الموجود في بوليميرازات الحمض النووي الخلوية المتضاعفة. [ 30 ] كما يبدو أن مسارات الإصلاح ما بعد التضاعف، الوفيرة لتصحيح العيوب الجينية في الحمض النووي الخلوي المتضاعف، غير فعالة بالنسبة للحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة أو هجائن الحمض النووي الريبي-الحمض النووي. يزيد وجود نشاط التدقيق اللغوي والإصلاح في فيروسات كورونا من دقة نسخها بنحو 15 ضعفًا. [ 31 ] لا تمنع هذه الأنشطة الإصلاحية وغيرها، التي قد تؤثر على جينومات الحمض النووي الريبي القياسي أو الفيروسات القهقرية ، [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] ، تكوّن أطياف الطفرات، على الرغم من أن سعتها قد تكون أقل من سعتها في فيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى، على الأقل في التجمعات القريبة من أصل استنساخي (جينوم واحد). ستعمل ديناميكيات الأنواع الشبيهة في أي نظام فيروسي أو خلوي تتولد فيه أطياف الطفرات بسرعة بسبب معدلات الطفرات العالية (نتيجة لانخفاض دقة بوليميرازات الأحماض النووية أو التغيرات البيئية). [ 10 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

أظهرت دراسات أجريت على أنظمة فيروسية-مضيفة مختلفة بعض الملاحظات العامة حول آليات توليد الطفرات، وآثار ديناميكيات الأنواع الشبيهة. [ 10 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] في علم وراثة فيروسات الحمض النووي الريبي ، عندما نتحدث عن "طفرة"، فإننا نشير إلى مجموعة من الطفرات التي توجد فيها الطفرة المحددة التي نركز عليها في جميع (أو غالبية) الجينومات الفردية. لا يوجد ما يُسمى "فيروس من النوع البري" أو "فيروس طافر". إنها دائمًا مجموعات من الطفرات. وتكون التغيرات في الهيمنة النسبية لمكونات أطياف الطفرات شديدة بشكل خاص أثناء العدوى داخل الجسم الحي ، مع ديناميكيات معقدة من عدم التجانس والاختلافات داخل المضيف. تم تطوير إجراءات المعلوماتية الحيوية للكشف عن العلاقات بين أنواع الجينوم المختلفة ولكن ذات الصلة الوثيقة والتي قد تشير إلى بعض الترتيب الهرمي لاكتساب الطفرات أو تحديد مجموعات الانتقال (الأمثلة هي تحليل التقسيم للأنواع شبه النوعية ، PAQ [ 51 ] أو تطور الأنواع شبه النوعية ، واستدلال الانتقال القائم على الشبكة ، QUENTIN [ 52 ] ) .

الخزانات الظاهرية

بعد عزل عينة الفيروس من مضيف مصاب (المربعات الوسطى)، يمكن تكييفها مع الخلايا المزروعة وإخضاعها لعمليات نقل واسعة النطاق أو عمليات نقل في مناطق محددة (المربع الأيسر)، أو تكييفها مع مضيف مختلف داخل الجسم الحي (المربع الأيمن). وتُبرز الطفرات التكيفية ذات الصلة برموز ملونة.

يكمن جوهر المسألة المتعلقة بآثار الأنواع الشبيهة في أن التجمع الفيروسي، في أي وقت، يضم مخزونًا ليس فقط من المتغيرات الجينية ، بل أيضًا من المتغيرات الظاهرية ، مما يمنحه قدرة تكيفية متعددة . وتؤكد الأدلة المتراكمة من المختبرات والدراسات السريرية عدم جدوى تجاهل المكونات الثانوية من طيف الطفرات لمجرد كونها محايدة . إذ يمكنها المشاركة في عمليات الانتقاء، ولا يمكن استبعادها من تفسيرات سلوك الفيروس. يشمل التباين بشكل عام الطفرات النقطية ، وقد يشمل أيضًا إعادة التركيب (في نمطيه التضاعفي وغير التضاعفي)، وإعادة ترتيب أجزاء الجينوم . [ 42 ] جميع أنماط التباين الجزيئي متوافقة، ولا يحدها سوى نطاق الآليات المتاحة لآلية التضاعف، وضرورة بقاء الجينومات الفيروسية فعالة. وقد حدد ديفيد إيفانز وزملاؤه العديد من أحداث إعادة التركيب المرتبطة بتضاعف الفيروسات المعوية ، ولم ينجح سوى عدد قليل من الفيروسات المُعاد تركيبها في مواصلة التضاعف. [ 53 ] يمكن أن يُساهم إعادة التركيب في التكيف والضراوة . [ 54 ] أدت معدلات الطفرات وإعادة التركيب العالية إلى التمييز المفاهيمي بين التباين الحتمي ميكانيكيًا والتباين ذي الصلة بالتطور، وذلك فيما يتعلق بمسألة الطبيعة الاستنساخية مقابل غير الاستنساخية لتطور الفيروس (التطور الميكروبي بشكل عام). [ 55 ] [ 56 ] لا يمكن نشر سوى نسبة ضئيلة من التباين الناشئ أثناء التضاعف بنجاح. ضمن حدود تحددها القيود البيولوجية ، يتكون كل تجمع من مجموعة من الجينومات المتغيرة، ويبلغ عددها الإجمالي ما يتناسب مع حجم تجمع الفيروس. إن إصابة نبات أو حيوان أو مزرعة خلوية بـ 10³ وحدة معدية قد يكون لها عواقب مختلفة تمامًا عن الإصابة بـ 10¹⁰ وحدة معدية، ليس فقط لأن أنظمة الدفاع المضيفة قد تُرهقها الجرعة المعدية العالية، ولكن أيضًا لأن مجموعة الطفرات التي تُشارك في الاستكشافات التكيفية تكون أكبر. جزء من متغيرات طيف الطفرات، سواء بشكل منفرد أو في اتحاد مع الآخرين، [ 57 ]قد يتفوق أداء بعض أفراد المجموعة على غيرهم في حال حدوث تغير بيئي. وتُفضّل الضغوط الانتقائية تضاعف بعض مكونات طيف الطفرات على غيرها، على الرغم من ترابطها جميعًا بالطفرات. ويمكن أن يكون الأداء التفاضلي على مستوى الجينوم الفيروسي (أثناء التضاعف، والتعبير الجيني داخل الخلايا ، والتفاعل مع عوامل المضيف، وما إلى ذلك) أو على مستوى الجسيمات الفيروسية (من حيث الاستقرار الحراري، والدخول إلى الخلايا أو الخروج منها ، ومقاومة الأجسام المضادة المُعادلة، وما إلى ذلك). [ 22 ] [ 10 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] ترتبط قابلية تكيف فيروسات الحمض النووي الريبي بمعايير تسهل استكشاف فضاء التسلسل: حجم الجينوم (من 1.8 إلى 33 كيلوبايت)، وحجم السكان (متغير ولكنه يمكن أن يصل إلى 10 12 جينومًا فرديًا مثيرًا للإعجاب في مضيف مصاب في وقت معين)، ومعدل التضاعف، ومعدل الطفرة، والخصوبة (إنتاج الجسيمات الفيروسية لكل خلية)، وعدد الطفرات المطلوبة للتغيير الظاهري (منخفض بشكل مدهش بالنسبة للعديد من السمات ذات الصلة [ 58 ] ).

تم تصوير ديناميكيات طيف الطفرات بطرق مختلفة، وقد اخترنا طريقة تشمل الأحداث المتكررة في التجمعات الطبيعية وتصاميم الأبحاث، مثل عزل الفيروس من مضيف مصاب، والتكيف مع زراعة الخلايا لدراسات التطور التجريبي، أو التكيف مع مضيفين بديلين في الجسم الحي . لكن الواقع أكثر تعقيدًا، نظرًا لأحجام التجمعات الكبيرة، حيث تتضاعف نسبة غير محددة من الجينومات بنشاط في أي وقت (تُعادل أحيانًا حجم التجمع الفعال في علم الوراثة العام)، وتحمل طفرات متعددة لكل جينوم. إن السيناريوهات التي تقترحها البيانات التجريبية الحالية تفوق تصورنا. يتذبذب التردد النسبي للطفرات الفردية في استكشاف مستمر لفضاء التسلسل، [ 59 ] [ 60 ] [ 10 ] مع كون التغيرات الظاهرية (وليس التغيرات الجينية فقط) أكثر شيوعًا بكثير مما كان يُعتقد سابقًا. غالبًا ما يكون تصميم التطور التجريبي، الذي يتكون من تمرير التجمعات الفيروسية لفترات زمنية طويلة (عدوى متسلسلة متعددة)، كاشفًا للغاية. في فيروس الحمى القلاعية ، أدى هذا التصميم إلى تنوع ظاهري ملحوظ في مجموعات فرعية من المستعمرين والمنافسين، مما أثر على ضراوة مجموعة الطفرات. [ 61 ] وفي فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، كشف هذا التصميم عن موجات طفرات متواصلة وفهم أدق لأنواع بيئات اللياقة التي تشغلها الفيروسات ذات اللياقة العالية. [ 60 ] [ 62 ]

القيود وعدم اليقين

يمكن تحديد تسلسل النيوكليوتيدات لجينوم فردي من مجموعة سكانية (بغض النظر عن درجة تعقيدها) إما عن طريق الاستنساخ البيولوجي أو الجزيئي ، أو عن طريق التسلسل العميق للجينومات الفيروسية الكاملة، بطريقة تسمح بربط الطفرات (نسبة الطفرات المختلفة إلى جزيء الجينوم نفسه). لكل من هذه الإجراءات بعض القيود: فالاستنساخ البيولوجي قد يُؤثر على التمثيل لصالح الجينومات المعدية، بينما قد يُدخل الاستنساخ الجزيئي جينومات غير معدية (معيبة) في التحليل. [ 22 ] [ 58 ] [ 59 ] ولا يزال وصف الأنواع الشبيهة للجينوم الكامل يُمثل تحديًا تقنيًا نظرًا لإدخال الطفرات بشكل غير طبيعي. تُنتج معظم منصات التسلسل العميق الحالية تسلسلات من قراءات قصيرة لمُضخّم مُحدد (التسلسل قيد التحليل)؛ ولا يُمكن ربط الطفرات النادرة في مُضخّم ما بشكل موثوق بالطفرات في مُضخّم آخر من الجينوم نفسه. في أفضل الأحوال، يمكن اقتراح استدلالات إحصائية حول الارتباط. ورغم هذه القيود، فإن التجارب الضابطة وتحسينات إجراءات المعلوماتية الحيوية تدعم أن غالبية التباين في التسلسل الذي تم تحليله في التجمعات الفيروسية يعكس بالفعل اختلافات في التجمعات النموذجية الطبيعية. إذا أمكن حل ارتباط الطفرات بشكل روتيني، فستظهر موجة جديدة من المعلومات الجزيئية ذات الصلة بالتفاعلات فوق الجينية.

توجد مستويات إضافية من عدم اليقين في التحليل التسلسلي للتجمعات الفيروسية، ولا سيما تلك التي تتكاثر داخل الجسم الحي. [ 63 ] قد تختلف مكونات طيف الطفرات المُمثلة في وقت معين في العينة المأخوذة للتسلسل عن تلك الموجودة في النقطة الزمنية التالية، إما بسبب عدم اليقين في أخذ العينات أو بسبب التقلبات الحقيقية في ترددات الجينوم. لا يُبرر قبول تشابه تقريبي لأن حتى طفرة واحدة في سياق تسلسل معين قد تؤثر على الخصائص البيولوجية. [ 10 ] وكما قال جون هولاند وزملاؤه: "من المهم أن نتذكر أن كل مجموعة جينومية شبه نوعية في فرد مصاب فريدة و"جديدة" بمعنى أنه لم توجد مجموعة جينومية متطابقة من قبل ولن توجد مثلها مرة أخرى". [ 64 ] إضافةً إلى الطبيعة العابرة لتوزيع أي طفرات، فإن الطرق القياسية المتاحة لتوصيف الأنواع الشبيهة لا توفر سوى تسلسلات جينومية لأقلية من العينة (يُقدّر عددها بين 10⁻⁸ و10⁻¹³ للاستنساخ الجزيئي - تسلسل سانجر، وبين 10⁻⁶ و10⁻¹¹ للتسلسل العميق). [58 ] لا يمكننا الحصول إلا على تمثيل تقريبي للتجمعات الفيروسية وديناميكياتها، كما يتضح من العديد من الدراسات التجريبية. [ 15 ] [ 20 ] [ 10 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 58 ] [ 60 ] [ 65 ]

الواصفات غير القائمة على الإجماع

تُبرر النقاط المُوجزة في الأقسام السابقة تمامًا توجيه الأدوات التحليلية نحو طيف الطفرات بدلًا من تجاهله أو اعتبار وجوده مسألة ثانوية. إن استخدام التسلسلات المتفق عليها لوصف جينوم عزلة فيروسية، على الرغم من تبريره بصعوبة نقل المعلومات المُستنسخة في طيف الطفرات، يُشوش ويُضعف التفسيرات البيولوجية. وقد أظهرت النتائج التجريبية أن الجينومات الأقلية من طيف الطفرات (التي لا يُمكن تحديدها بفحص التسلسل المتفق عليه) قد تحتوي على طفرات تُكسب مقاومة لمثبطات الفيروسات ، أو الأجسام المضادة المُعادلة ، أو الخلايا التائية السامة ، أو قد تُغير القدرة على تحفيز إنتاج الإنترفيرون (IFN) أو الاستجابة له، أو الضراوة، أو استقرار الجسيمات، من بين سمات ظاهرية أخرى. [ 10 ] [ 42 ] [ 46 ] [ 60 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] يمكن أن تُساهم أطياف الطفرات أيضًا في التكيف الدوري مع أنواع الخلايا المختلفة. [ 41 ] يُحدد طيف الطفرات نمطًا توافقيًا، لكن هذا النمط مجرد تجريد؛ فقد لا يكون موجودًا في المجموعة. تُعزى العديد من الأحداث في التسبب في الأمراض الفيروسية وتطورها إلى تعديلات أو تفاعلات في طيف الطفرات، والتي لا يُمكن تفسيرها بشكل صحيح بالاعتماد فقط على تسلسلات التوافق. [ 15 ] [ 10 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 28 ] [ 41 ] [ 40 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 57 ] [ 60 ] [ 64 ]

استجابة جماعية

لا تُعدّ الأطياف الطافرة مجرد تجمعات من الطفرات التي تعمل بشكل مستقل، بل غالباً ما تشارك في استجابات جماعية. [ 1 ] وهناك نوعان رئيسيان: الأول يعتمد على وجود مجموعات من المتغيرات، والثاني يعتمد على التفاعلات داخل الطيف الطافر الواحد.

المتغيرات التي توجه الاستجابات للقيود الانتقائية

سلوك الأنواع الشبيهة المعاد بناؤها

في بعض حالات الانتقاء الشامل (الانتقاء القوي جدًا لصفة معينة)، قد يقترب فرد (أو عدد محدود من الأفراد) يحمل بصمات قابلة للانتقاء، من الهيمنة، ليصبح بذلك مؤسسًا لمجموعة من الطفرات (لأن تكوين مجموعة من الطفرات متأصل في عملية التضاعف). وتتمثل شروط الهيمنة (في هذه الحالة استجابةً للانتقاء) في أن يستشعر الجينوم الانتقاء الشامل، وأن يُسمح بتضاعفه في البيئة الانتقائية الجديدة. في حالات أخرى، يتم انتقاء مجموعة من الطفرات. وقد تم توضيح ذلك من خلال نوع فرعي من فيروس الحمى القلاعية، أُعيد بناؤه في المختبر بمتغيرات مستضدية متعددة (كل منها بتردد منخفض) تنتمي إلى فئتين مختلفتين، وتشترك في مقاومة نفس الجسم المضاد أحادي النسيلة . [ 69 ] شملت إحدى الفئتين طفرات ذات استبدال حمض أميني يؤثر على التعرف على المستقبل (نظرًا لتداخل المحدد المستضدي مع موقع التعرف على مستقبل الإنتغرين )؛ أما في الفئة الأخرى، فقد أثرت الاستبدالات على المحدد المستضدي دون التأثير على موقع التعرف على المستقبل. أدى تكرار الفيروس في غياب الجسم المضاد أحادي النسيلة إلى سيادة متغيرات مستضدية حافظت على قدرتها على التعرف على المستقبلات، إلا أن هذه المتغيرات السائدة كانت محاطة بمجموعة من الطفرات من فئة المتغيرات المستضدية الأخرى. في المقابل، أدى تكرار الفيروس في وجود الجسم المضاد إلى انتقاء متغيرات ذات قدرة متغيرة على التعرف على المستقبلات، محاطة بمجموعة من المتغيرات المستضدية التي حافظت على قدرتها على التعرف على المستقبلات. وقد أبرزت هذه النتائج دور مجموعات الطفرات في عمليات الانتقاء، وكشفت عن آلية جديدة للمرونة المستضدية. [ 69 ]

ذاكرة الأنواع الشبيهة

ذاكرة الأنواع الشبيهة هي نوع من الذاكرة الجزيئية يعتمد على التاريخ الحديث للسلالة التطورية وسلامة طيف الطفرات. [ 70 ] [ 71 ] وقد حفز البحث عن الذاكرة السلوك التكيفي المعقد لنظام فيروسي شبيه، والذي يُشير إليه وجود معلومات أساسية (تُعتبر تلك التي تُحدد هوية الفيروس) على الرغم من تنوع العناصر المكونة (طيف الطفرات). ومن الأمثلة المعروفة ذاكرة الجهاز المناعي التي تُحفز وتُوسع المكونات الأقل شيوعًا استجابةً للمحفزات التي واجهها الجهاز سابقًا. [ 72 ] في التجارب المصممة لتحديد الذاكرة في الأنواع الشبيهة الفيروسية، ازداد تردد أفراد طيف الطفرات نتيجة لتكاثرهم خلال حدث انتقاء دفعهم نحو الهيمنة. عند إزالة القيد الانتقائي، ظلت جينومات الذاكرة عند مستويات أعلى من 10 إلى 100 ضعف من المستويات الأساسية التي تُعزى فقط إلى توليدها عن طريق الطفرات، كما هو موثق باستخدام علامات جينية مستقلة لفيروس الحمى القلاعية، ومع فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول في الجسم الحي . [ 70 ] [ 71 ] [ 73 ] [ 74 ] وبالتالي، فإن الذاكرة خاصية جماعية تعتمد على التاريخ للأنواع الشبيهة، وتمنحها ميزة انتقائية للاستجابة للتغيرات البيئية التي سبق أن تعرض لها نفس السلالة التطورية. ولا يمكن أن تتجلى إلا إذا حافظ طيف الطفرات على اكتماله، لأن الذاكرة تُفقد عندما يمر التجمع السكاني بحدث اختناق يستبعد الأقليات. ومن الأمثلة المهمة على عواقب الذاكرة ما يحدث في علم الأدوية المضادة للفيروسات، مع إعطاء نفس العامل المضاد للفيروسات أو عامل مشابه (قادر على إحداث طفرات مقاومة مشتركة) للمرة الثانية، والذي استُخدم في علاج سابق. قد يواجه التدخل الثاني جينومات ذاكرة مقاومة للمثبطات من العلاج السابق، مما يساهم في إفلات الفيروس. [ 70 ] هذا جانب لم يحظَ بالاهتمام الكافي في تخطيط التدخلات المضادة للفيروسات للمرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج الأول ويضطرون للخضوع لعلاج ثانٍ.

تفاعلات الطيف داخل الطفرة للتداخل أو التكامل أو التعاون

يمكن كبح الجينومات الفردية المحاطة بمجموعة من الطفرات ذات الصلة للحفاظ على ترددها المنخفض، أو مساعدتها على البقاء في المجموعة. يعتمد هذان المصيران البديلان على عدة عوامل، أحدها طيف الطفرات المحيطة في مراحل دورة العدوى التي تشهد منافسة فعالة بين المتغيرات، على سبيل المثال داخل معقدات التضاعف. استُنتج هذا المفهوم المهم نظريًا أولًا، [ 12 ] [ 75 ] ثم طُبِّق تجريبيًا على العديد من الفيروسات. في دراسة مبكرة، وصف خوان كارلوس دي لا توري وجون هولاند كبح فيروس التهاب الفم الحويصلي عالي الكفاءة بواسطة أطياف طفرات ذات كفاءة أقل. [ 12 ] ومنذ ذلك الحين، وُثِّقت التأثيرات الكبحية مع مجموعات فيروسية قياسية ومُطفرة. ومن الأمثلة على ذلك:

  • قمع المتغيرات المستضدية عالية الكفاءة لفيروس الحمى القلاعية بواسطة الطفرات منخفضة الكفاءة التي تفلت من الأجسام المضادة. [ 76 ]
  • قمع فيروس شلل الأطفال الممرض (PV) بواسطة الفيروس المضعف في لقاحات فيروس شلل الأطفال . [ 66 ]
  • تثبيط فيروس التهاب السحايا اللمفاوي الممرض (LCMV) (الذي يسبب نقص هرمون النمو في الفئران) بواسطة متغيرات LCMV غير الممرضة. [ 77 ]
  • كبح فيروس الحمى القلاعية بواسطة مجموعة من فيروس الحمى القلاعية المتحولة. [ 78 ]
  • تثبيط فيروس الحمى القلاعية بواسطة طفرات الغلاف والبوليميراز لفيروس الحمى القلاعية. [ 79 ]
  • كبح الطفرات الفيروسية المقاومة للأدوية أثناء العلاج المضاد للفيروسات. [ 80 ] [ 81 ]

على النقيض من كبت الطفرة، يتمثل الحفاظ عليها إما في موقعها المتميز ضمن منحنى اللياقة أو في تفاعلات التكامل أو التعاون مع أفراد طيف الطفرات. يؤثر موقع الطفرة في منحنى اللياقة على قابليتها للتأثر بالطفرات، كما يتضح من مصطلحي "ميزة الأكثر استقرارًا" أو "بقاء الأكثر استقرارًا"، مما يشير إلى أن الطفرة الموجودة في قمة منحنى لياقة حاد لديها احتمالية أكبر لانخفاض لياقتها نتيجة طفرات جديدة مقارنةً بالطفرة نفسها الموجودة في مستوى لياقة مستقر . [ 3 ] [ 82 ] [ 83 ] وقد اقتُرح أيضًا مفهوم "بقاء الأكثر استقرارًا" كعنصر في بعض نماذج عتبة الخطأ. [ 84 ]

تم توثيق السلوك الجماعي للفيروسات باستخدام فيروسات الحمض النووي الريبي المتحولة المقاومة لنظائر النيوكليوتيدات. وقد كان لدراسة هذه الفئة من الطفرات دورٌ أساسي في فهم الأساس الجزيئي لدقة نسخ القالب، وعواقب تغيرات الدقة على القدرة التكيفية والقدرة الإمراضية لفيروسات الحمض النووي الريبي. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] في أول طفرة دُرست، أدى استبدال الحمض الأميني G46S في بوليميراز فيروس شلل الأطفال إلى زيادة دقة نسخ القالب بمقدار أربعة أضعاف تقريبًا. قلل هذا التعديل من قدرة فيروس شلل الأطفال على التكيف وقدرته على العدوى في الجسم الحي. [ 85 ] [ 86 ] لم تتكاثر الطفرة المعزولة بكفاءة في دماغ الفئران المعرضة للإصابة، ولكنها تكاثرت عندما تم توسيع نطاق طفراتها عن طريق الطفرات المُحفزة بواسطة 5-فلورويوراسيل أو عندما تم تلقيحها مع فيروس شلل الأطفال من النوع البري. [ 86 ]

قد يكون التكامل (الذي يحدث غالبًا عندما يُستخدم بروتين وظيفي مُشفّر بواسطة مجموعة من الجينومات بواسطة مجموعة أخرى من الجينومات التي لا يكون البروتين المُشفّر بواسطة جينومها وظيفيًا) أساسًا لبعض الاستجابات الجماعية للأنواع الشبيهة، مثل انخفاض لياقة الأفراد المعزولين من مجموعة سكانية مقارنةً بلياقة تلك المجموعة. [ 15 ] [ 30 ] وُصِفَ التكامل بين شكلين جينوميين مُختزلين لفيروس الحمى القلاعية. [ 88 ] أصبحت الجينومات ذات الحذف الداخلي قابلة للكشف عند تمرير مجموعة مستنسخة من فيروس الحمى القلاعية القياسي، وهو فيروس ذو جينوم أحادي الجزء من الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة، بتكرار عالٍ. تولّدت العدوى من خلال تكامل الشكلين المُختزلين، في غياب جينومات فيروس الحمى القلاعية القياسية كاملة الطول. ولكي يكون التكامل فعالًا، كان الاستكشاف المسبق لفضاء التسلسل من خلال الطفرات النقطية شرطًا أساسيًا. [ 89 ] خضع النظام لانتقال تطوري ملحوظ يُشبه تجزئة الجينوم. يصعب رصد الطفرات الجينية الشديدة في الجينومات الفيروسية ما لم تتدخل آلية مثل التكامل الجيني لإنقاذ هذه الجينومات. وقد تم الإبلاغ عن أمثلة إضافية للتكامل الجيني بين فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA). [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 42 ] [ 44 ] يُعد التكامل الجيني وسيلةً للحفاظ على الجينومات المعيبة بترددات قابلة للكشف في التجمعات الفيروسية.

تم التمييز بين التكامل والتعاون، حيث يؤدي تفاعل بروتينين مختلفين إلى ظهور نمط ظاهري جديد. [ 93 ] وقد تم تحديد مثال على التعاون خلال دراسات أجريت على فيروس الحصبة حول اندماج الأغشية، وهو أمر ضروري لدخول الفيروس إلى الخلايا. في هذه الحالة، يتوسط بروتينان يُطلق عليهما H وF عملية اندماج الفيروس. كان البروتين H المبتور يعاني من نقص في اندماج الخلايا، ولكن استُعيدت قدرته على الاندماج عندما اقترن بنوعين من البروتين F، وليس أحدهما فقط. [ 93 ]

لذا، يمكن أن تنشأ التكاملية والتعاون والتداخل والكبح من التفاعلات بين مكونات أطياف الطفرات التي تنشأ بدورها من طفرات عشوائية. ويعمل الانتخاب الطبيعي على أي مجموعة من الطفرات التي يمكن أن توفر سمة مفيدة، لتحويل الأحداث العشوائية إلى دلالة بيولوجية.

الاختناقات

رسم توضيحي لاختناقات بيئية متفاوتة الشدة، محددة بدوائر مختلفة داخل المجموعة السكانية بأكملها (المستطيل الكبير) والمستطيلات الخارجية. تمثل الرموز فئات الطفرات.

تتمثل إحدى وسائل تعطيل مشاركة الجينومات الفردية في التفاعلات مع طيف طفراتها في تعرض سرب الأنواع الشبيهة لانخفاضات حادة في حجم التجمع السكاني، مما يؤدي إلى عزل جينوم فردي واحد أو بضعة جينومات عن محيطها. تُعرف هذه الانخفاضات باسم "الاختناقات"، ولها دور هام في تشكيل السلالات التطورية لجميع أنواع الكائنات الحية، بما في ذلك الفيروسات. تحدث هذه الاختناقات بشكل متكرر ليس فقط عند انتقال العدوى من مضيف إلى آخر، بل أيضًا داخل المضيفين المصابين [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] ، ويمكنها أن تُخلّ بعمليات الانتقاء الإيجابي والسلبي في عمليات يصعب تحديدها وتوصيفها.

تمت محاكاة أحداث الاختناق الفيروسي الحادة باستخدام مجموعات فيروسية مخبرية عبر نقلها من لويحة إلى أخرى. [ 97 ] [ 98 ] وقد استُخدم هذا التصميم للتحقق تجريبيًا من آلية مولر ، أو انخفاض اللياقة نتيجةً لدمج الطفرات بشكل لا رجعة فيه في الكائنات اللاجنسية في غياب آليات تعويضية. [ 99 ] كشفت عمليات نقل الاختناق الفيروسي المتسلسلة عن وجود طفرات نادرة، لم تُلاحظ في المجموعات الفيروسية المخبرية أو الطبيعية القياسية. في غياب أحداث الاختناق الفيروسي القسرية، ستُفقد هذه الطفرات النادرة بفعل الانتقاء السلبي نظرًا لتكلفتها على اللياقة. [ 100 ] كشف البحث في كيفية استعادة مستنسخات فيروس الحمى القلاعية، التي أضعفتها آلية مولر، لياقتها التكاثرية عن عدة مسارات جزيئية بديلة لاستعادة اللياقة. [ 101 ] لم تُلاحظ آثار هذه الملاحظة إلى حد كبير حتى أشارت نتائج حديثة مع فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) أيضًا إلى إمكانية الوصول إلى مسارات متعددة لاكتساب اللياقة. [ 60 ] [ 62 ] كذلك، أدى التكاثر المكثف لنسخة بيولوجية مستنسخة من فيروس الحمى القلاعية في خلايا BHK-21 إلى منح الفيروس القدرة على إصابة العديد من سلالات الخلايا البشرية، بالإضافة إلى الزيادة المتوقعة في لياقته للتكاثر في خلايا BHK-21. [ 102 ] وبالتالي، تشير عدة أدلة إلى أن اكتساب اللياقة في بيئة معينة قد يُوسّع، على نحوٍ مُفارِق، الإمكانات الظاهرية للفيروس. سيكون من المثير للاهتمام دراسة ما إذا كان التكيف المُركّز لفيروسات أخرى مع بيئة معينة قد يستلزم أيضًا توسيعًا للتنوع، حيث تصل العديد من المتغيرات الظاهرية إلى مستويات لياقة مُتشابهة. إذا تم تعميم هذا التوسع في الفضاء الظاهري، فإنه سيُقدّم تفسيرًا جديدًا للأساس الجزيئي للتكيف، ويُفسّر لماذا قد لا يؤدي التكيف مع بيئات بديلة إلى التوهين .

قد يُمثل حرمان فيروسٍ ما من إمكانية قمعه أو تكامله أو تعاونه، تحريرًا لبدء عملية تطورية جديدة، أو حكمًا عليه بالانقراض. فإذا تحرر من القمع، يجب أن يتضاعف الجينوم المعزول وأن يكون قادرًا على إعادة بناء سحابة طفرات لاستعادة قدرته على التكيف. وقد أدى ذلك إلى اقتراح أن معدلات الطفرات العالية تطورت للسماح باستعادة طيف الطفرات هذا بعد الاختناقات. وتُعزي نماذج أخرى معدلات الطفرات العالية إلى التحسين التكيفي المستقل عن الاختناقات، أو إلى نتيجة آلية للتضاعف السريع. [ 58 ] ومهما كانت أصولها النهائية، فإن معدلات الطفرات العالية تخدم غرض التكيف في ظروف متعددة، وليس فقط بعد الاختناقات. إذ يمكن لفيروس مؤسس أن يُدخل نمطًا ظاهريًا مختلفًا للتطور اللاحق. ويمكن النظر إلى تطور الفيروسات في الطبيعة وكعوامل ممرضة على أنه سلسلة من تغيرات طيف الطفرات، تخضع لتوسعات وتقلصات في حجم السكان في تفاعل مستمر بين الانتقاء الإيجابي والسلبي والانحراف العشوائي. بينما يُمكن ملاحظة وقياس التطور قصير المدى (مثل التطور داخل العائل الواحد)، قد تبدو الفيروسات ثابتة نسبيًا على المدى الطويل لعقود (كما هو الحال مع المتغيرات المستضدية لفيروس الحمى القلاعية [ 103 ] ) أو لفترة أطول. ويكون التطور داخل العائل الواحد أسرع عمومًا من التطور بين العوائل، كما هو موثق في الفيروسات [ 10 ] والأنظمة البيولوجية الأخرى [ 104 ] . وقد يكون هذا الثبات الظاهري ناتجًا عن الانتقاء الطبيعي لبقاء التجمعات السكانية على المدى الطويل، والتي اختبرت سابقًا نتائج التطور بشكل مكثف في عمليات قصيرة المدى [ 58 ] .

مرض فيروسي

بعد فترة وجيزة من إثبات وجود أنواع فرعية للفيروسات، تم توضيح بعض الآثار الطبية. [ 20 ] [ 105 ] فيما يلي عدة نقاط محددة وعامة. [ 10 ] [ 43 ] [ 67 ] [ 28 ]

  • تُتيح معدلات الطفرات العالية والتنوع السكاني للفيروسات إمكانية الإفلات من الضغوط المناعية (بما في ذلك تلك الناجمة عن التطعيم ) ومثبطات الفيروسات المستخدمة في العلاج. ويبقى السؤال مطروحًا حول ما إذا كان التطعيم يُمكن أن يُعزز التطور طويل الأمد للمحددات المستضدية.
  • يمكن أن تتحول لقاحات فيروسات الحمض النووي الريبي المضعفة إلى أشكال ضارية. كما يمكن أن تتحور فيروسات الحمض النووي الريبي التي تُطلق في الطبيعة لأغراض مكافحة الآفات إلى أنماط ظاهرية جديدة.
  • يعتمد ضعف الفيروس وضراوته على خصائصه الجينية. وقد تُظهر الأشكال المتغيرة من فيروس معين ضراوة متزايدة أو مرضاً غير نمطي.
  • يمكن أن تُظهر مكونات الطيف الطافر ميلًا خلويًا مختلفًا أو نطاقًا مضيفًا مختلفًا عن معظم الجينومات في نفس المجموعة السكانية، مما يؤثر على ظهور الأمراض الفيروسية وإعادة ظهورها.
  • تتأثر عملية التسبب في الأمراض الفيروسية بعمليات التطور الدقيق التي يتم فيها استبدال بعض المجموعات الفرعية الفيروسية بأخرى للبقاء أو لغزو أنواع جديدة من الخلايا أو الأنسجة أو الأعضاء.
  • كلما زاد حجم السكان النشطين (الفعالين) ومعدل التكاثر، كان استكشاف مساحة التسلسل للتوسعات النمطية التي تفضل البقاء والاستمرار هو الأكثر فعالية.
  • ثمة ارتباط بين أربعة معايير تميز الفيروسات أثناء عملية العدوى: معدل التكاثر (معدل تخليق الحمض النووي الريبي أو الحمض النووي الفيروسي داخل الخلايا لإنتاج ذرية فيروسية)، والحمل الفيروسي (إجمالي كمية الفيروس المُقاسة في العائل المصاب أو في جزء منه)، والتنوع الجيني، والقدرة على التكاثر (إنتاج الجسيمات المعدية التي يمكن أن تُساهم في الجيل التالي). ويمكن لهذه المعايير أن تؤثر على تطور المرض، ويمكن استهداف أي منها للسيطرة عليه.

في جميع التفاعلات المؤدية إلى المرض، تلعب خلايا العائل، فرادى وجماعات في الأنسجة والأعضاء، أدوارًا حاسمة. وتعتمد عواقب العدوى الفيروسية دائمًا على العائل. ومع ذلك، يُمثل الفيروس نفسه تحديًا كبيرًا، ويساعد فهم أعمق لديناميكيات الأنواع الشبيهة على مواجهته. [ 28 ]

استراتيجيات مكافحة الفيروسات

يتزايد الاعتقاد بضرورة الاستعانة بمبادئ داروين في تصميم الأدوية المضادة للفيروسات. [ 106 ] يهدف التطعيم إلى تحفيز استجابة مناعية وقائية تمنع تكاثر الفيروس أو الإصابة بالمرض. أما التدخل الدوائي المضاد للفيروسات فيهدف إلى تثبيط تكاثر الفيروس لإتاحة الفرصة للجهاز المناعي للقضاء عليه. وببساطة، يكمن الخطر المباشر للتطعيم والعلاج في إمكانية إفلات الفيروس من خلال انتقاء طفرات مقاومة لمكونات الدفاع التي يحفزها اللقاح أو للمثبطات المُعطاة خارجيًا. وقد أدى ذلك إلى ظهور العديد من المقترحات لمواجهة الأمراض الفيروسية، والتي يمكن تلخيصها فيما يلي. [ 58 ]

التعرض للقاح للعديد من محددات المستضد للخلايا البائية والخلايا التائية

ينبغي أن تتضمن اللقاحات مجموعة من محددات المستضدات للخلايا البائية والتائية لتحفيز استجابة مناعية واسعة . يجب أن تقلل هذه الاستجابة الواسعة من ظهور الطفرات المقاومة التي قد توجد كعناصر ثانوية في طيف الطفرات، كما هو موثق تجريبياً بشكل متكرر. [ 10 ] [ 22 ] [ 44 ] [ 70 ] وبالنسبة لأنواع اللقاحات المتاحة حالياً، فإن اللقاحات التي تُلبي متطلبات تعدد محددات المستضدات هي، حسب ترتيب فعاليتها المتوقعة في توفير الحماية ضد الفيروسات شديدة التغير: لقاح مُضعف > فيروس كامل مُعطل > عدة بروتينات مُعبر عنها > بروتين واحد مُعبر عنه > مستضدات ببتيدية اصطناعية متعددة > مستضد ببتيدي واحد. إن ندرة اللقاحات الاصطناعية الفعالة لمسببات الأمراض الفيروسية من نوع الحمض النووي الريبي (RNA)، على الرغم من الجهود العلمية والاقتصادية الهائلة، تعكس المشكلات الأساسية.

العوامل المضادة للفيروسات المستخدمة مجتمعة

ينبغي تجنب العلاج الأحادي المضاد للفيروسات (استخدام دواء واحد مضاد للفيروسات). وقد وُضعت التوصيات التالية، وتم تطبيقها بنجاح في بعض الحالات:

  • ينبغي أن تستهدف المثبطات المستخدمة مجتمعة منتجات جينية فيروسية مختلفة.
  • تقسيم العلاج إلى مرحلتين: الأولى نظام تحفيزي، والثانية نظام صيانة. يجب أن تكون الأدوية المستخدمة في المرحلتين مختلفة.
  • استهداف الوظائف الخلوية اللازمة لدورة حياة الفيروس.
  • استخدام الأدوية المحفزة للاستجابة المناعية الفطرية (على سبيل المثال، مثبطات الإنزيمات المشاركة في التخليق الحيوي للبيريميدين).
  • الاستخدام المشترك للعلاج المناعي والعلاج الكيميائي .
  • الطفرات المميتة أو انقراض الفيروس بسبب زيادة الطفرات التي تحدث أثناء تضاعف الفيروس.

تهدف هذه الاستراتيجيات بشكل أساسي إلى تجنب ظهور طفرات مقاومة للعلاج من خلال قيود انتقائية متعددة لا يستطيع الفيروس التغلب عليها. [ 58 ] [ 107 ] وتكون السيطرة فعالة إما لأن استكشاف فضاء التسلسل لا يصل إلى الطفرات المتعددة المطلوبة (حتى مع توفر إعادة التركيب)، أو لأن الطفرات المتعددة تُلحق ضررًا كبيرًا باللياقة. [ 107 ] وتتبع اللقاحات التي تكشف عن العديد من الحواتم والعلاجات المركبة نفس الاستراتيجية التي تهدف إلى الحد من مسارات الهروب المحتملة إلى الأنواع الفيروسية شبه الأصلية في مواجهة القيد الكابت.

الطفرات المميتة

الطفرة المميتة هي عملية انقراض الفيروس عند معدل خطأ لا يستطيع الفيروس عنده الحفاظ على معلوماته الوراثية. [ 10 ] [ 28 ] [ 44 ] [ 58 ] [ 62 ] [ 84 ] [ 108 ] [ 109 ] يستحق تطبيق الطفرة المميتة كاستراتيجية مضادة للفيروسات اهتمامًا خاصًا في سياق هذه المقالة، لأن أصولها تكمن في نظرية الأنواع الشبيهة، في شكل علاقة عتبة الخطأ. تعتمد كل من عتبة الخطأ والطفرة المميتة بشكل كبير على بيئة اللياقة، ولكن يمكن أن تحدث كلتاهما في بيئات لياقة معقدة كتلك المتعلقة بالتجمعات الفيروسية. [ 84 ] صاغ لورانس لوب وزملاؤه مصطلح الطفرة المميتة، [ 108 ] ويُستخدم الآن على نطاق واسع لوصف النشاط المضاد للفيروسات لنظائر القواعد والنيوكليوزيدات التي تزيد من معدل الطفرات الفيروسية. على الرغم من اقتراح العديد من النماذج لتفسير انقراض الفيروسات نتيجة الطفرات الزائدة، [ 84 ] إلا أن تجاوز عتبة الخطأ يُعد آلية محتملة. [ 110 ] [ 109 ] ومن المثير للاهتمام أن بعض مضادات الفيروسات المرخصة للاستخدام البشري، والتي كان يُعتقد في البداية أنها تعمل فقط كمثبطات لتكاثر الفيروسات، قد تُمارس نشاطها المضاد للفيروسات ضد بعض فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) جزئيًا على الأقل عن طريق الطفرات المميتة. وهذا هو الحال مع فافيبرافير (T-705؛ 6-فلورو-3-هيدروكسي-2-بيرازين كاربوكساميد) وريبافيرين (1-β-D-ريبوفورانوزيل-1-H-1,2,4-تريازول-3-كاربوكساميد) اللذين يخضعان حاليًا لدراسات مكثفة باعتبارهما مطفرات مميتة. [ 109 ]

تمثل آليات الدفاع القائمة على تعديل جينوم الطفيليات الجينية الغازية، مثل تعديل الأنشطة الخلوية التي يتم استدعاؤها كجزء من الاستجابة المناعية الفطرية ( ADAR ، APOBEC ، RIP ، إلخ) [ 111 ] ، نظيرًا طبيعيًا للمبدأ المستخدم في الطفرات المميتة. ويُعدّ تطبيق هذه الآليات على العناصر الخلوية الممرضة أمرًا واردًا، كما أن استخدام الطفرات المميتة للسيطرة على الخلايا السرطانية مجال بحث نشط [ 112 ] [ 113 ] . وبالتالي، فقد أدى فهم ديناميكيات الأنواع الشبيهة إلى اقتراح بعض المبادئ التوجيهية الأساسية للوقاية من الأمراض ومكافحتها، والتي بدأت تتغلغل تدريجيًا في الممارسة السريرية. ويتماشى هذا مع الحاجة المُلحة لتطبيق مبادئ داروين في مكافحة الأمراض المعدية.

عتبة الخطأ

يمكن تعريف ذلك بأنه "عدم قدرة عنصر وراثي على البقاء في مجموعة سكانية عندما تنخفض دقة آلية تضاعفه إلى ما دون قيمة عتبة معينة". [ 114 ]

نظرياً، إذا كان معدل الطفرات مرتفعاً بدرجة كافية، فلن يتمكن الفيروس من الحفاظ على النمط الجيني ذي اللياقة الأعلى، وبالتالي ستتأثر قدرته على التكيف مع بيئته. ومن التطبيقات العملية لهذه الديناميكية الأدوية المضادة للفيروسات التي تستخدم الطفرات المميتة. فعلى سبيل المثال، تؤدي زيادة جرعات الريبافيرين، وهو أحد المطفرات ، إلى تقليل قدرة فيروس شلل الأطفال على العدوى. [ 115 ]

مع ذلك، تفترض هذه النماذج أن الطفرات التي تحدث في التسلسل الأكثر ملاءمة هي فقط الضارة، وأنها غير مميتة. وقد طُرحت فكرة أنه إذا أخذنا في الاعتبار التأثير الضار للطفرات على مجموعة المتغيرات، وحقيقة أن العديد من الطفرات مميتة، فإن عتبة الخطأ تختفي، أي أن التسلسل الأكثر ملاءمة يحافظ على نفسه دائمًا. [ 116 ] [ 114 ] [ 117 ] البيانات التجريبية حول تأثير الطفرات في الفيروسات نادرة، ولكنها تبدو متوافقة مع هذا السيناريو. [ 118 ]

العواقب التطورية المحتملة

هذا التصور لمفهوم "بقاء الأكثر تسطحًا" في علم الأحياء التطوري. [ 119 ]

المتانة الطفرية

قد يتأثر التطور طويل الأمد للفيروس بأن توليد أنواع فرعية واسعة ذات أفراد متساوية اللياقة تقريبًا قد يكون استراتيجية أكثر استقرارًا من الناحية التطورية من امتلاك نمط جيني واحد "الأكثر لياقة" محدد بدقة (مع وجود جيران طفريين أقل لياقة بشكل ملحوظ). وقد أُطلق على هذا اسم "بقاء الأكثر استقرارًا" - في إشارة إلى خصائص اللياقة للاستراتيجيتين على التوالي. [ 3 ]

على المدى البعيد، قد يسمح منحنى اللياقة الأكثر استواءً للأنواع شبه النوعية باستغلال التغيرات في ضغط الانتقاء بشكل أفضل ، على غرار الطريقة التي تستخدم بها الكائنات الحية التي تتكاثر جنسيًا إعادة التركيب للحفاظ على التنوع في الجماعة. على الأقل في عمليات المحاكاة، يمكن إثبات أن الكائن الأبطأ في التكاثر قادر على التفوق على الكائن الأسرع في التنافس في الحالات التي يكون فيها أكثر قوة ويكون معدل الطفرات مرتفعًا. [ 2 ]

ومع ذلك، فإن ما إذا كانت المتانة الطفرية قد تطورت أم أنها متأصلة في الأنظمة الجينية أمر غير مؤكد، لأن الآلية الأساسية وراء المتانة تعتمد على خصائص كل نظام. [ 4 ]

تعاون

أظهرت التجارب التي أجريت على فيروس شلل الأطفال، والتي هدفت إلى زيادة دقة بوليميرازه - وبالتالي تقليل معدل طفراته - أن هذه السلالات المتحولة أقل ضراوة من السلالات الأصلية . [ 86 ] ويمكن استعادة الضراوة بتطبيق المطفرات. وقد فُسِّر ذلك بأن انخفاض معدلات الطفرات قد قلل من قدرة السلالة الشبيهة على التكيف (أو نطاق انتشارها). لم تكن الفيروسات المتحولة المستخلصة من أنسجة المخ ممرضة بحد ذاتها، ويتكهن الباحثون بوجود تكامل بين أفراد السلالة الشبيهة المتحولة، مما قد يمكّن الفيروسات من استعمار أنسجة وأجهزة مضيفة مختلفة.

مراجع

هذه المقالة مقتبسة من المصدر التالي بموجب ترخيص CC BY 4.0 ( 2000 ) ( تقارير المراجعين ): إستيبان دومينغو سولانس، سيليا بيراليس (17 أكتوبر 2019). " الأنواع الشبيهة الفيروسية" . PLOS Genetics . 15 (10) e1008271. doi : 10.1371/JOURNAL.PGEN.1008271 . ISSN 1553-7390 . PMC 6797082. PMID 31622336. Wikidata Q86320171 .    

  1. دومينغو إي ، غارسيا -كريسبو سي، بيراليس سي (29 سبتمبر 2021). "منظور تاريخي لاكتشاف مفهوم الأنواع الشبيهة" . المراجعة السنوية لعلم الفيروسات . 8 ( 1): 51-72 . doi : 10.1146 / annurev -virology-091919-105900 . hdl : 10261/265663 . ISSN 2327-056X . PMID 34586874 .  
  2. 1 2 فان نيمويجن إي، كروتشفيلد جيه بي، هوينن إم (أغسطس 1999). "التطور المحايد لقوة الطفرات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (17): 9716-20 . arXiv : adap-org/9903006 . Bibcode : 1999PNAS...96.9716V . doi : 10.1073/pnas.96.17.9716 . PMC 22276. PMID 10449760 .  
  3. 1 2 3 ويلك، سي. أو.، وانغ، جيه. إل.، أوفريا، سي.، لينسكي، آر. إي.، أدامي، سي. (يوليو 2001). " تطور الكائنات الرقمية بمعدلات طفرات عالية يؤدي إلى بقاء الأقل تطورًا" . مجلة نيتشر . 412 (6844): 331-333 . Bibcode : 2001Natur.412..331W . doi : 10.1038/35085569 . PMID 11460163. S2CID 1482925 .  
  4. 1 2 إيلينا إس إف، أغوديلو روميرو بي، كاراسكو بي، كودونير إف إم، مارتن إس، توريس بارسيلو سي، سانخوان آر (مايو 2008). "التطور التجريبي لفيروسات الحمض النووي الريبي النباتية" . الوراثة . 100 (5): 478– 83. بيب كود : 2008Hered.100..478E . دوى : 10.1038/sj.hdy.6801088 . بمك 7094686 . بميد 18253158 .  
  5. ↑ إيجن م، مكاسكيل ج، شوستر ب (1988). "الأنواع الجزيئية شبهية". مجلة الكيمياء الفيزيائية . 92 (24): 6881-6891 . doi : 10.1021/j100335a010 . hdl : 11858/00-001M-0000-002C-84A7-C . S2CID 96727272 . 
  6. ↑ نواك، م. أ. (أبريل 1992). "ما هو النوع الشبيه؟". اتجاهات في علم البيئة والتطور . 7 (4): 118-121 . Bibcode : 1992TEcoE...7..118N . doi : 10.1016/0169-5347(92)90145-2 . PMID 21235976 . 
  7. 1 2 دريك، جيه دبليو، وهولاند، جيه جيه (نوفمبر 1999). "معدلات الطفرات بين فيروسات الحمض النووي الريبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (24): 13910-3 . Bibcode : 1999PNAS...9613910D . doi : 10.1073 / pnas.96.24.13910 . PMC 24164. PMID 10570172 .  
  8. ↑ لو كليرك إل إس (18-06-2014). التوصيف الجزيئي لتسلسلات الجينوم الكامل لفيروس التهاب الكبد ب من مجموعة مرضى في مستشفى حضري في بريتوريا، جنوب أفريقيا . بريتوريا، جنوب أفريقيا: جامعة بريتوريا. OCLC 958495192 . 
  9. 1 2 3 إيجن إم، شوستر بي (1979). “الدورة الفائقة”. ناتورويسنشافتن . 65 (1): 7– 41. دوى : 10.1007 / bf00420631 . ISSN 0028-1042 . S2CID 1812273 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 دومينغو إي، شيلدون جيه، بيراليس سي (يونيو 2012). " تطور الأنواع الشبيهة الفيروسية" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 76 (2): 159-216 . doi : 10.1128/MMBR.05023-11 . PMC 3372249. PMID 22688811 .  
  11. ^ إيجن م (أكتوبر 1971). “التنظيم الذاتي للمادة وتطور الجزيئات البيولوجية”. يموت Naturwissenschaften . 58 (10): 465– 523. بيب كود : 1971NW .....58..465E . دوى : 10.1007/bf00623322 . بميد 4942363 . S2CID 38296619 .  
  12. 1 2 3 سويتينا ج، شوستر ب (ديسمبر 1982). "التضاعف الذاتي مع وجود أخطاء: نموذج لتضاعف عديد النوكليوتيدات". الكيمياء الفيزيائية الحيوية . 16 (4): 329-45 . doi : 10.1016/0301-4622(82)87037-3 . PMID 7159681 . 
  13. ↑ فورنيس ج، توماس لازارو ج، ألاركون ت، إيلينا إس إف، ساردانييس ج (يناير 2019). "أنماط تكاثر الفيروسات في بيئات اللياقة أحادية الذروة: تحليل الأنظمة الديناميكية". مجلة البيولوجيا النظرية . 460 : 170-183 . Bibcode : 2019JThBi.460..170F . doi : 10.1016/j.jtbi.2018.10.007 . hdl : 2072/378023 . PMID 30300648. S2CID 52947045 .  
  14. ↑ شوستر، ب. (2016). "الأنواع الشبيهة في بيئات اللياقة". الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 61-120 . doi : 10.1007/82_2015_469 . ISBN   978-3-319-23897-5PMID 26597856​​ 
  15. دومينغو إي ، سابو دي، تانيغوتشي تي، فايسمان سي (أبريل 1978). "عدم تجانس تسلسل النيوكليوتيدات في مجموعة من عاثيات الحمض النووي الريبي". الخلية . 13 ( 4 ): 735-44 . doi : 10.1016/0092-8674(78)90223-4 . PMID 657273. S2CID 19109157 .  
  16. 1 2 دوارتي إي إيه، نوفيلا آي إس، ليديسما إس، كلارك دي كيه، مويا إيه، إيلينا إس إف، وآخرون . (يوليو 1994). " المكونات الفرعية للتوافق في اللياقة في مستنسخ فيروس الحمض النووي الريبي" . مجلة علم الفيروسات . 68 (7): 4295-301 . doi : 10.1128/JVI.68.7.4295-4301.1994 . PMC 236352. PMID 8207804 .   
  17. ^ دومينغو إي، برون أ، نونيز جي، كريستينا جي، بريونيس سي، إسكارميس سي (2006-05-10). “جينوميات الفيروسات”. علم الأمراض . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. الصفحات من 367 إلى 388. دوى : 10.1002/352760801x.ch17 . رقم ISBN  978-3-527-60801-0.
  18. ↑ باتشلت إي، دومينغو إي، فايسمان سي (يناير 1976). "نسبة العاثيات العائدة والطافرة في مجموعة متنامية، كدالة للطفرة ومعدل النمو". جين . 1 (1): 27-32 . doi : 10.1016/0378-1119(76)90004-4 . PMID 1052321 . 
  19. ↑ برادويل ك، كومب م، دومينغو-كالاب ب، سان خوان ر (سبتمبر 2013). "العلاقة بين معدل الطفرة وحجم الجينوم في الفيروسات الريبية: معدل طفرة العاثية Qβ" . علم الوراثة . 195 (1): 243-251 . doi : 10.1534/genetics.113.154963 . PMC 3761305. PMID 23852383 .  
  20. 1 2 3 هولاند ج، سبيندلر ك، هوروديسكي ف، غراباو إي، نيكول س، فانديبول س (مارس 1982). "التطور السريع لجينومات الحمض النووي الريبي". مجلة ساينس . 215 (4540): 1577-1585 . Bibcode : 1982Sci...215.1577H . doi : 10.1126/science.7041255 . PMID 7041255 . 
  21. ^ دومينغو إي، مارتينيز-سالاس إي، سوبرينو إف، دي لا توري جي سي، بورتيلا أ، أورتين جي، وآخرون . (يناير 1985). “طبيعة شبه الأنواع (غير المتجانسة للغاية) لمجموعات جينوم الحمض النووي الريبي الفيروسي: الأهمية البيولوجية – مراجعة”. الجين . 40 (1): 1– 8. دوى : 10.1016/0378-1119(85)90017-4 . بميد 3912262 .  
  22. 1 2 3 4 5 دومينغو إي، هولاند جي جي، أهلكويست بي (1988). دومينغو إي، هولاند جي جي، أهلكويست بي (محرران). علم الوراثة الحمض النووي الريبي . دوى : 10.1201/9781351076432 . رقم ISBN 978-1-351-07643-2.
  23. 1 2 3 هولاند، ج. ج. (2006). "تحولات في فهم فيروسات الحمض النووي الريبي: منظور تاريخي" . الأنواع الشبيهة: المفهوم وآثاره على علم الفيروسات . موضوعات حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 299. سبرينغر-فيرلاغ. الصفحات 371-401 . doi : 10.1007/3-540-26397-7_14 . ISBN   3-540-26395-0PMID 16568907​​ 
  24. 1 2 مايرهانس أ، شينير ر، ألبرت ج، سيث م، كوك س، سنيسكي ج، وآخرون . (سبتمبر 1989). "التقلبات الزمنية في الأنواع الفرعية لفيروس نقص المناعة البشرية في الجسم الحي لا تنعكس في عمليات عزل فيروس نقص المناعة البشرية المتسلسلة". الخلية . 58 (5): 901-10 . doi : 10.1016/0092-8674(89)90942-2 . PMID 2550139. S2CID 35903181 .   
  25. 1 2 فارسي ب (نوفمبر 2011). "رؤى جديدة حول الأنواع الفرعية لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي وتقسيمه إلى حجيرات". ندوات في أمراض الكبد . 31 (4): 356-74 . doi : 10.1055/s-0031-1297925 . PMID 22189976. S2CID 260313185 .  
  26. ↑ إيجن م، شوستر ب (نوفمبر 1977). "الدورة الفائقة: مبدأ التنظيم الذاتي الطبيعي. الجزء أ: ظهور الدورة الفائقة". مجلة العلوم الطبيعية . 64 (11): 541-565 . doi : 10.1007/bf00450633 . PMID 593400. S2CID 42131267 .  
  27. ↑ ساكيان، د.ب.، وهو، س.ك. (2016). "النماذج الرياضية لنظرية الأنواع الشبيهة والنتائج الدقيقة للديناميكيات". الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . موضوعات حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 121-139 . doi : 10.1007/82_2015_471 . ISBN   978-3-319-23897-5PMID 26342705​​ 
  28. 1 2 3 4 5 6 دومينغو إي، شوستر ب، محرران. (2016). الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . المواضيع الحالية في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. doi : 10.1007/978-3-319-23898-2 . ISBN  978-3-319-23897-5. S2CID 19514308 . 
  29. ↑ ستاينهاور، د. أ.، دومينغو، إ.، وهولاند، ج. ج. (ديسمبر 1992). "انعدام الأدلة على آليات التدقيق اللغوي المرتبطة ببوليميراز فيروس الحمض النووي الريبي". جين . 122 (2): 281-288 . doi : 10.1016/0378-1119(92)90216-c . PMID 1336756 . 
  30. 1 2 برنارد أ، بلانكو ل، لازارو ج م، مارتن ج، سالاس م (أكتوبر 1989). "موقع نشط محفوظ للإكسونوكلياز 3'----5' في بوليميرازات الحمض النووي بدائية النواة وحقيقية النواة". الخلية . 59 ( 1): 219-228 . doi : 10.1016/0092-8674(89)90883-0 . PMID 2790959. S2CID 23203156 .  
  31. ↑ إيكرلي إل دي، لو إكس، سبيري إس إم، تشوي إل، دينيسون إم آر (نوفمبر 2007). "انخفاض دقة تضاعف فيروس التهاب الكبد الفأري في طفرات الإكسوريبونوكلياز nsp14" . مجلة علم الفيروسات . 81 (22): 12135-44 . doi : 10.1128/jvi.01296-07 . PMC 2169014. PMID 17804504 .  
  32. ↑ ناجي، ب. د.، كاربنتر، س. د.، سيمون، أ. إ. (فبراير 1997). " آلية إصلاح جديدة للنهاية 3' في فيروس RNA" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (4): 1113-1118 . Bibcode : 1997PNAS...94.1113N . doi : 10.1073/pnas.94.4.1113 . PMC 19753. PMID 9037015 .  
  33. ↑ باخاناشفيلي م (أبريل 2001). "التدقيق الإكسونوكليازي بواسطة بروتين p53" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 268 (7): 2047-2054 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02075.x . PMID 11277927 . 
  34. ↑ سميث إي سي، دينيسون إم آر (5 ديسمبر 2013). "فيروسات كورونا كفيروسات شبيهة بفيروسات الحمض النووي: نموذج جديد لتنظيم دقة تضاعف فيروسات الحمض النووي الريبي" . مجلة PLOS للأمراض . 9 (12) e1003760. doi : 10.1371/journal.ppat.1003760 . PMC 3857799. PMID 24348241 .  
  35. ↑ سميث إي سي، سيكستون إن آر، دينيسون إم آر (نوفمبر 2014). "التفكير خارج المثلث: دقة تضاعف أكبر فيروسات الحمض النووي الريبي" . المراجعة السنوية لعلم الفيروسات . 1 (1): 111-132 . doi : 10.1146/annurev-virology-031413-085507 . PMID 26958717 . 
  36. ↑ فاغنر ن، أتسْمُون-راز ي، أشكينازي ج (2016). "النماذج النظرية للأنواع الشبيهة المعممة". الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . موضوعات حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 141-159 . doi : 10.1007/82_2015_456 . ISBN   978-3-319-23897-5PMID 26373410​​ 
  37. ↑ شميدت تي تي، رييس جي، غريس كيه، جيلان سي يو، شارما إس، ميورر إم، وآخرون (مايو 2017). "تعطيل GLN3 يسبب اختلال توازن مخزون dNTP وزيادة الطفرات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (22): E4442– E4451 . doi : 10.1073/pnas.1618714114 . PMC 5465912. PMID 28416670 .   
  38. ↑ تاكاهاشي ك، سيكيزوكا ت، فوكوموتو هـ، ناكاميتشي ك، سوزوكي ت، ساتو ي، وآخرون . (يناير 2017). "تحديد التسلسل العميق ودوره في تكاثر فيروس JC شبه النوعي لدى مرضى اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي" . مجلة علم الفيروسات . 91 (1). doi : 10.1128/jvi.01335-16 . PMC 5165223. PMID 27795410 .   
  39. ↑ دومينغو-كالاب ب، شوبرت ب، جولي م، سوليس م، أونتراو م، كارابيتو ر، وآخرون . (أكتوبر 2018). "معدل استبدال مرتفع بشكل غير عادي في فيروس BK المرتبط بزراعة الأعضاء في الجسم الحي يتركز بشكل أكبر في الببتيدات الفيروسية المرتبطة بـ HLA-C" . PLOS Pathogens . 14 (10) e1007368. doi : 10.1371/journal.ppat.1007368 . PMC 6207329. PMID 30335851 .   
  40. 1 2 سانشيز كامبوس إس، دومينغيز هويرتا جي، دياز مارتينيز إل، توماس دي إم، نافاس كاستيلو جيه، موريونيس إي، غراندي بيريز أ (2018/07/02). "الشكل التفاضلي لأطياف متحولة فيروسات الجوزاء عبر العوائل المزروعة والبرية مع تسلسلات إجماع فيروسية ثابتة" . الحدود في علوم النبات . 9 : 932. بيب كود : 2018FrPS....9..932S . دوى : 10.3389/fpls.2018.00932 . بمك 6036239 . بميد 30013589 .  
  41. 1 2 3 دونوهيو آر سي، بفالر سي كيه، كاتانيو آر (فبراير 2019). "التكيف الدوري لأنواع فيروس الحصبة الفرعية مع الخلايا الظهارية والليمفاوية: هل يتحول إلى V أم لا؟" . مجلة PLOS للأمراض . 15 (2) e1007605. doi : 10.1371/journal.ppat.1007605 . PMC 6395005. PMID 30768648 .  
  42. 1 2 3 4 5 أغول السادس، غميل أ.ب. (يونيو 2018). "خدمات الطوارئ للحمض النووي الريبي الفيروسي: الإصلاح وإعادة التشكيل" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 82 (2) e00067-17. doi : 10.1128/mmbr.00067-17 . PMC 5968460. PMID 29540453 .  
  43. 1 2 3 4 5 فيجليروفيتش م، أليسكا م، كورزينسكا-كوكورنياك أ، فيجليروفيتش م (23-09-2003). "التنوع الجيني: المشكلة الرئيسية في الوقاية من العدوى الفيروسية القائمة على الحمض النووي الريبي وعلاجها". ChemInform . 34 (38). doi : 10.1002/chin.200338243 . ISSN 0931-7597 . 
  44. دومينغو إي ، بيراليس سي (مايو 2018). " الأنواع الشبيهة والفيروس". المجلة الأوروبية للفيزياء الحيوية . 47 ( 4 ) : 443-457 . doi : 10.1007 / s00249-018-1282-6 . PMID 29397419. S2CID 13239618 .  
  45. ↑ سان خوان ر، دومينغو-كالاب ب (ديسمبر 2016). " آليات الطفرة الفيروسية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 73 (23): 4433-4448 . doi : 10.1007/s00018-016-2299-6 . PMC 5075021. PMID 27392606 .  
  46. 1 2 لورينغ إيه إس، أندينو آر (يوليو 2010). "نظرية الأنواع الشبيهة وسلوك فيروسات الحمض النووي الريبي" . مجلة PLOS للأمراض . 6 (7) e1001005. doi : 10.1371/journal.ppat.1001005 . PMC 2908548. PMID 20661479 .  
  47. ↑ فان بوهيمن إس، تاس أ، أنفار سي، فان جروتفيلد آر، ألبوليسكو آي سي، باور إم بي، وآخرون . (مايو 2017). "تكوين أشباه الأنواع وتطور فيروس زيكا النموذجي المعزول من سورينام" . التقارير العلمية . 7 (1) 2368. بيب كود : 2017NatSR...7.2368V . دوى : 10.1038/s41598-017-02652-ث . بمك 5443807 . بميد 28539654 .   
  48. ↑ فلوك م، لانغ أ.س، ساتل س.أ (أبريل 2019). " تنتشر الأنواع الفرعية لفيروسات الحمض النووي الريبي البحرية في جميع أنحاء المحيطات" . mSphere . 4 (2) e00157-19. doi : 10.1128/mspheredirect.00157-19 . PMC 6449609. PMID 30944212 .  
  49. ↑ هيروس واي، أونوكي إم، تينجيمباياشي واي، موري إس، إيشي واي، تاكيوتشي تي، وآخرون . (يونيو 2018). "الاختلافات داخل المضيف لفيروس الورم الحليمي البشري تكشف عن طفرات APOBEC المميزة في الجينوم الفيروسي" . مجلة علم الفيروسات . 92 (12) e00017-18. دوى : 10.1128/jvi.00017-18 . بمك 5974501 . بميد 29593040 .   
  50. ↑ جيسدر إس، موكل إن، أيزنهارت دي، جينيرش إي (ديسمبر 2018). "التطور الحيوي لضراوة الفيروس: يؤدي انتقال فيروس الجناح المشوه بين العوائل إلى تغييرات في الضراوة وتحولات في التسلسل" . علم الأحياء الدقيقة البيئية . 20 (12): 4612-4628 . Bibcode : 2018EnvMi..20.4612G . doi : 10.1111/1462-2920.14481 . PMID 30452113 . 
  51. ↑ باكام، ب.، طومسون، ر. ج.، فيدريجو، أ.، كاربنتر، س.، كورنيت، ج. ل. (يناير 2001). "PAQ: تحليل تقسيم الأنواع الشبيهة". المعلوماتية الحيوية . 17 (1): 16-22 . doi : 10.1093/bioinformatics/17.1.16 . PMID 11222259 . 
  52. ↑ سكومز ب، زيليكوفسكي أ، سينغ ر، غوسلر و، ديميتروفا ز، كنيازيف س، وآخرون . (يناير 2018). " QUENTIN: إعادة بناء انتقال الأمراض من البيانات الجينومية للأنواع الفيروسية الشبيهة" . المعلوماتية الحيوية . 34 (1): 163-170 . doi : 10.1093/bioinformatics/btx402 . PMC 6355096. PMID 29304222 .   
  53. 1 2 لوري ك، وودمان أ، كوك ج، إيفانز دي جيه (يونيو 2014). "إعادة التركيب في الفيروسات المعوية هي عملية تضاعف ثنائية الطور تتضمن توليد وسائط "غير دقيقة" أكبر من طول الجينوم" . PLOS Pathogens . 10 (6) e1004191. doi : 10.1371/journal.ppat.1004191 . PMC 4055744. PMID 24945141 .  
  54. 1 2 شياو واي، روزين آي إم، بيانكو إس، أسيفيدو إيه، غولدشتاين إي إف، فاركوف إم، وآخرون . (سبتمبر 2017). "إعادة تركيب الحمض النووي الريبي يعزز القدرة على التكيف وهو ضروري لانتشار الفيروس وضراوته" . مجلة Cell Host & Microbe . 22 (3): 420. doi : 10.1016/j.chom.2017.08.006 . PMC 5807061. PMID 28910639 .   
  55. ↑ تيبايرنك م، أيالا ف.ج. (نوفمبر 2012). "التكاثر الاستنساخي لمسببات الأمراض: منظور حول الفيروسات الممرضة والبكتيريا والفطريات والأوليات الطفيلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (48): E3305-13. doi : 10.1073/pnas.1212452109 . PMC 3511763. PMID 22949662 .  
  56. ↑ بيراليس سي، مورينو إي، دومينغو إي (يوليو 2015). "الاستنساخ والتعدد الصبغي داخل الخلايا في تطور الفيروسات وإمراضيتها" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (29): 8887-92 . Bibcode : 2015PNAS..112.8887P . doi : 10.1073/pnas.1501715112 . PMC 4517279. PMID 26195777 .  
  57. 1 2 فياريال إل بي، ويتزاني جي (نوفمبر 2013). " إعادة النظر في نظرية الأنواع الشبيهة: من النوع الأكثر ملاءمة إلى التجمعات التعاونية" . المجلة العالمية للكيمياء البيولوجية . 4 (4): 79-90 . doi : 10.4331/wjbc.v4.i4.79 . PMC 3856310. PMID 24340131 .  
  58. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 دومينغو إي (سبتمبر 2015). الفيروسات كمجموعات: التركيب، والتعقيد، والديناميات، والآثار البيولوجية . دار النشر الأكاديمية. ISBN 978-0-12-800837-9.
  59. 1 2 أسيفيدو أ، برودسكي ل، أندينو ر (يناير 2014). "الكشف عن خرائط الطفرات واللياقة لفيروس RNA من خلال تسلسل السكان" . نيتشر . 505 ( 7485): 686-90 . Bibcode : 2014Natur.505..686A . doi : 10.1038/nature12861 . PMC 4111796. PMID 24284629 .  
  60. 1 2 3 4 5 6 مورينو إي، جاليجو الأول، جريجوري جيه، لوسيا سانز أ، سوريا مي، كاسترو في، وآخرون . (مايو 2017). "اختلال التوازن الداخلي والتنويع المظهري أثناء تكاثر فيروس التهاب الكبد الوبائي سي في بيئة خلوية غير متطوره" . مجلة علم الفيروسات . 91 (10). دوى : 10.1128/jvi.02505-16 . بمك 5411618 . بميد 28275194 .   
  61. ↑ أوجوسنيغروس إس، بيرينوينكل إن، أنتال تي، نواك إم إيه، إسكارميس سي، دومينغو إي (فبراير 2010). " ديناميكيات التنافس والاستعمار في فيروس RNA" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (5): 2108-12 . Bibcode : 2010PNAS..107.2108O . doi : 10.1073/pnas.0909787107 . PMC 2836666. PMID 20080701 .  
  62. 1 2 3 جاليجو الأول، جريجوري جيه، سوريا مي، جارسيا-كريسبو سي، جارسيا-ألفاريز إم، جوميز-جونزاليز أ، وآخرون . (أكتوبر 2018). “مقاومة فيروس التهاب الكبد الوبائي عالي اللياقة البدنية للطفرات القاتلة”. علم الفيروسات . 523 : 100– 109. دوى : 10.1016/j.virol.2018.07.030 . بميد 30107298 . S2CID 52006443 .   
  63. ^ دومينغو إي، ويتزاني جي (2024). “إنتاجية شبه الأنواع”. يموت Naturwissenschaften . 111 (2): 11. بيب كود : 2024SciNa.111...11D . دوى : 10.1007/s00114-024-01897-6 . بميد 38372790 . 
  64. 1 2 هولاند، جيه جيه، دي لا توري، جيه سي، شتاينهاور، دي إيه (1992). "تجمعات فيروسات الحمض النووي الريبي كأنواع شبهية". التنوع الجيني لفيروسات الحمض النووي الريبي . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 176. برلين، هايدلبرغ: سبرينغر. الصفحات 1-20 . doi : 10.1007/978-3-642-77011-1_1 . ISBN   978-3-642-77011-1. OCLC 851813241 . PMID 1600747 . S2CID 46530529 .   
  65. 1 2 غارسيا-أريازا ج، أوجوسنيغروس س، دافيلا م، دومينغو إ، إسكارميس س (يوليو 2006). "ديناميكيات الطفرة وإعادة التركيب في مجموعة متكاثرة من الجينومات الفيروسية المعيبة والمتكاملة". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 360 (3): 558-72 . doi : 10.1016/j.jmb.2006.05.027 . PMID 16797586 . 
  66. 1 2 تشوماكوف ك.م، باورز ل.ب، نونان ك.إ، رونينسون إ.ب، ليفنبروك إ.س (يناير 1991). "العلاقة بين كمية الفيروس ذي التسلسل النيوكليوتيدي المُعدَّل واختبار القرود لتقييم قبول لقاح شلل الأطفال الفموي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (1): 199-203 . Bibcode : 1991PNAS...88..199C . doi : 10.1073 / pnas.88.1.199 . PMC 50777. PMID 1846038 .  
  67. 1 2 هولاند جيه جيه (1992). التنوع الجيني لفيروسات الحمض النووي الريبي . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر برلين هايدلبرغ. ISBN 978-3-642-77011-1. OCLC 851813241 . 
  68. ↑ بيراليس سي (أكتوبر 2018). "ديناميكيات الأنواع الشبيهة والأهمية السريرية لمقاومة فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) للأدوية المضادة للفيروسات". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 56 (1) 105562. doi : 10.1016/j.ijantimicag.2018.10.005 . PMID 30315919. S2CID 52980171 .  
  69. 1 2 مارتن ف، دومينغو إي (أغسطس 2008). "تأثير طيف الطفرات في التطور الفيروسي: الانتقاء المُركّز للمتغيرات المستضدية في شبه نوع فيروسي مُعاد بناؤه" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 25 (8): 1544-1554 . doi : 10.1093/molbev/msn099 . PMID 18436553 . 
  70. 1 2 3 4 بريونيس سي، دومينغو إي (2008). "تقرير الأقلية: جينومات الذاكرة الخفية في الأنواع الفرعية لفيروس نقص المناعة البشرية-1 وآثارها السريرية المحتملة" . مراجعات الإيدز . 10 (2): 93-109 . PMID 18615120 . 
  71. 1 2 Ruiz-Jarabo CM، Arias A، Baranowski E، Escarmís C، Domingo E (أبريل 2000). "الذاكرة في أشباه الأنواع الفيروسية" . مجلة علم الفيروسات . 74 (8): 3543– 7. دوى : 10.1128/jvi.74.8.3543-3547.2000 . بمك 111862 . بميد 10729128 .  
  72. ↑ فاربر دي إل، نيتيا إم جي، رادبروش إيه، راجيفسكي كيه، زينكرناجل آر إم (فبراير 2016). "الذاكرة المناعية: دروس من الماضي ونظرة إلى المستقبل". مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 16 (2): 124-128 . doi : 10.1038/nri.2016.13 . PMID 26831526. S2CID 8000538 .  
  73. ↑ بريونيس سي، دومينغو إي، مولينا-باريس سي (أغسطس 2003). "الذاكرة في الأنواع الشبيهة للفيروسات القهقرية: دليل تجريبي ونموذج نظري لفيروس نقص المناعة البشرية" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 331 (1): 213-229 . doi : 10.1016/s0022-2836(03)00661-2 . PMC 7173031. PMID 12875847 .  
  74. ↑ آرياس أ، رويز-جارابو سي إم، إسكارميس سي، دومينغو إي (مايو 2004). "زيادة كفاءة جينومات الذاكرة في نوع فرعي فيروسي". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 339 (2): 405-412 . doi : 10.1016/j.jmb.2004.03.061 . PMID 15136042 . 
  75. ↑ إيجن م، بيبريتشر سي كيه (1988). "فضاء التسلسل وتوزيع الأنواع الشبيهة". علم الوراثة الريبوزية . مطبعة سي آر سي. ص 211-245 . doi : 10.1201/9781351076449-12 . ISBN  978-1-351-07644-9.
  76. ↑ بورّيغو ب، نوفيلا آي إس، جيرالت إي، أندريو د، دومينغو إي (أكتوبر 1993). "مجموعة متميزة من المتغيرات المستضدية لفيروس الحمى القلاعية في وجود أو غياب الانتقاء المناعي" . مجلة علم الفيروسات . 67 (10): 6071-9 . doi : 10.1128/JVI.67.10.6071-6079.1993 . PMC 238028. PMID 7690417 .  
  77. ↑ تينغ إم إن، أولدستون إم بي، دي لا توري جيه سي (سبتمبر 1996). "كبح متلازمة نقص هرمون النمو الناجمة عن فيروس التهاب السحايا اللمفاوي بواسطة متغيرات فيروسية غير مسببة للمرض" . علم الفيروسات . 223 (1): 113-119 . doi : 10.1006/viro.1996.0460 . PMID 8806545 . 
  78. ^ غونزاليس لوبيز سي، أرياس أ، بارينتي ن، غوميز ماريانو جي، دومينغو إي (أبريل 2004). "يمكن أن يتداخل الحمض النووي الريبي الفيروسي قبل الانقراض مع العدوى" . مجلة علم الفيروسات . 78 (7): 3319–24 . دوى : 10.1128/jvi.78.7.3319-3324.2004 . بمك 371084 . بميد 15016853 .  
  79. ↑ بيراليس سي، ماتيو آر، ماتيو إم جي، دومينغو إي (يونيو 2007). "نظرة معمقة على طيف طفرات فيروسات الحمض النووي الريبي وأحداث الطفرات المميتة: التداخل التضاعفي والتكامل بواسطة طفرات نقطية متعددة". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 369 (4): 985-1000 . doi : 10.1016/j.jmb.2007.03.074 . PMID 17481660 . 
  80. ↑ كراودر إس، كيركيغارد ك (يوليو 2005). "التثبيط السائد لتضاعف فيروسات الحمض النووي الريبي يمكن أن يبطئ نمو الفيروسات المقاومة للأدوية". علم الوراثة الطبيعية . 37 (7): 701-709 . doi : 10.1038/ng1583 . PMID 15965477. S2CID 16501575 .  
  81. ^ كيركيغارد ك، فان بورين نيوجيرسي، ماتيو آر (أكتوبر 2016). "ابن عمي، عدوي: قمع أشباه الأنواع لمقاومة الأدوية" . الرأي الحالي في علم الفيروسات . 20 : 106-111 . دوى : 10.1016/j.coviro.2016.09.011 . بمك 5298929 . بميد 27764731 .  
  82. ↑ كوير جيه، هيرشي سي إل، دومينغو إي، هولاند جيه جيه، نوفيلا آي إس (أغسطس 2001). "الحياد المشروط في التجمعات الفيروسية المتنافسة" . مجلة علم الفيروسات . 75 (16): 7315-20 . doi : 10.1128/jvi.75.16.7315-7320.2001 . PMC 114966. PMID 11462003 .  
  83. ↑ كودونير إف إم، داروس جيه إيه، سوليه آر في، إيلينا إس إف (ديسمبر 2006). "الأكثر ملاءمة مقابل الأقل تأثراً: تأكيد تجريبي لتأثير الأنواع الشبيهة مع مسببات الأمراض شبه الفيروسية" . مجلة PLOS للأمراض . 2 (12) e136. doi : 10.1371/journal.ppat.0020136 . PMC 1757203. PMID 17196038 .  
  84. 1 2 3 4 تيجيرو هـ، مونتيرو ف، نونو ج.س. (2016). "نظريات الطفرات المميتة: من كارثة الخطأ إلى الانشقاق المميت". الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 161-179 . doi : 10.1007/82_2015_463 . ISBN   978-3-319-23897-5PMID 26210988​​ 
  85. 1 2 فايفر جيه كيه، كيركيغارد كيه (أكتوبر 2005). "زيادة الدقة تقلل من قدرة فيروس شلل الأطفال على البقاء والضراوة تحت ضغط انتقائي في الفئران" . PLOS Pathogens . 1 (2) e11. doi : 10.1371/journal.ppat.0010011 . PMC 1250929. PMID 16220146 .  
  86. 1 2 3 4 فيجنوزي م، ستون جيه كيه، أرنولد جيه جيه، كاميرون سي إي، أندينو ر (يناير 2006). " يحدد تنوع الأنواع الشبيهة الإمراضية من خلال التفاعلات التعاونية في مجموعة فيروسية" . نيتشر . 439 (7074): 344-348 . Bibcode : 2006Natur.439..344V . doi : 10.1038/nature04388 . PMC 1569948. PMID 16327776 .  
  87. ↑ بورديريا إيه في، روزين-غانيون ك، فيغنوزي إم (2016). "المتغيرات الدقيقة وأنواع الحمض النووي الريبي الشبيهة". الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 303-322 . doi : 10.1007/82_2015_483 . ISBN   978-3-319-23898-2. PMC 7121553 . PMID 26499340 .  
  88. ^ García-Arriaza J، Manrubia SC، Toja M، Domingo E، Escarmís C (نوفمبر 2004). "الانتقال التطوري نحو RNAs المعيبة والمعدية عن طريق التكامل" . مجلة علم الفيروسات . 78 (21): 11678– 85. دوى : 10.1128/JVI.78.21.11678-11685.2004 . بمك 523252 . بميد 15479809 .  
  89. ↑ مورينو إي، أوجوسنيغروس إس، غارسيا-أريازا جيه، إسكارميس سي، دومينغو إي، بيراليس سي (مايو 2014). "استكشاف فضاء التسلسل كأساس لتجزئة جينوم الحمض النووي الريبي الفيروسي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (18): 6678-83 . Bibcode : 2014PNAS..111.6678M . doi : 10.1073 / pnas.1323136111 . PMC 4020086. PMID 24757055 .  
  90. ↑ آسكوف ج، بوزاكوت ك، ثو إتش إم، لوري ك، هولمز إي سي (يناير 2006). "انتقال فيروسات الحمض النووي الريبي المعيبة على المدى الطويل بين البشر وبعوضة الزاعجة". مجلة ساينس . 311 (5758): 236-238 . Bibcode : 2006Sci...311..236A . doi : 10.1126/science.1115030 . PMID 16410525. S2CID 21605827 .  
  91. ↑ سيوتا إيه تي، إيربار دي جيه، فان سلايك جي إيه، ويلسي جي جي، كرامر إل دي (مايو 2012). " التفاعلات التعاونية في سرب طفرات فيروس غرب النيل" . بي إم سي بيولوجيا التطور . 12 (1) 58. رمز Bibcode : 2012BMCEE..12...58C . doi : 10.1186/1471-2148-12-58 . PMC 3358237. PMID 22541042 .  
  92. ↑ Xue KS, Hooper KA, Ollodart AR, Dingens AS, Bloom JD (مارس 2016). "التعاون بين متغيرات فيروسية متميزة يعزز نمو إنفلونزا H3N2 في مزارع الخلايا" . eLife . 5 e13974 . doi : 10.7554/elife.13974 . PMC 4805539. PMID 26978794 .  
  93. 1 2 شيروجان واي، واتانابي إس، ياناجي واي (2016). "التفاعل التعاوني ضمن أطياف طفرات فيروسات الحمض النووي الريبي". الأنواع الشبيهة: من النظرية إلى الأنظمة التجريبية . المواضيع الحالية في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 392. دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 219-229 . doi : 10.1007/82_2015_461 . ISBN   978-3-319-23897-5PMID 26162566​​ 
  94. ↑ فايفر جيه كيه، كيركيغارد كيه (أبريل 2006). "تقييد الأنواع الفرعية بوساطة عنق الزجاجة أثناء انتشار فيروس الحمض النووي الريبي من موقع التلقيح إلى الدماغ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (14): 5520-5525 . Bibcode : 2006PNAS..103.5520P . doi : 10.1073/pnas.0600834103 . PMC 1414638. PMID 16567621 .  
  95. ↑ غوتيريز إس، ميخالاكيس واي، بلانك إس (أكتوبر 2012). "اختناقات أعداد الفيروسات أثناء تطورها داخل العائل وانتقالها من عائل إلى آخر" . الرأي الحالي في علم الفيروسات . 2 (5): 546-555 . doi : 10.1016/j.coviro.2012.08.001 . PMID 22921636 . 
  96. ↑ بول، ر. أ.، لوتشياني، ف.، ماكلروي، ك.، غوديري، س.، فام، س. ت.، تشوبرا، أ.، وآخرون . (سبتمبر 2011). "الاختناقات المتسلسلة تُحرك التطور الفيروسي في المراحل المبكرة من عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي الحاد" . مجلة PLOS للأمراض . 7 (9) e1002243. doi : 10.1371/journal.ppat.1002243 . PMC 3164670. PMID 21912520 .   
  97. ↑ تشاو ل (نوفمبر 1990). "انخفاض كفاءة فيروس الحمض النووي الريبي بفعل آلية مولر". مجلة نيتشر . 348 (6300): 454-455 . Bibcode : 1990Natur.348..454C . doi : 10.1038/348454a0 . PMID 2247152. S2CID 4235839 .  
  98. ↑ دوارتي إي، كلارك دي، مويا إيه، دومينغو إي، هولاند جيه (يوليو 1992). "فقدان سريع للياقة في مستنسخات فيروسات الحمض النووي الريبي لدى الثدييات بسبب آلية مولر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (13): 6015-9 . Bibcode : 1992PNAS...89.6015D . doi : 10.1073 / pnas.89.13.6015 . PMC 402129. PMID 1321432 .  
  99. ↑ مولر، هـ. ج. (مايو 1964). "علاقة إعادة التركيب بالتقدم الطفري". بحوث الطفرات . 106 (1): 2-9 . Bibcode : 1964MRFMM...1....2M . doi : 10.1016/0027-5107(64)90047-8 . PMID 14195748 . 
  100. ^ Escarmís C، Dávila M، Charpentier N، Bracho A، Moya A، Domingo E (نوفمبر 1996). “الآفات الوراثية المرتبطة بسقاطة مولر في فيروس الحمض النووي الريبي”. مجلة البيولوجيا الجزيئية . 264 (2): 255–67 . دوى : 10.1006/jmbi.1996.0639 . بميد 8951375 . 
  101. ↑ إسكارميس سي، دافيلا إم، دومينغو إي (يناير 1999). "مسارات جزيئية متعددة لاستعادة لياقة فيروس RNA مُنهك بفعل آلية مولر". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 285 (2): 495-505 . doi : 10.1006/jmbi.1998.2366 . PMID 9878424 . 
  102. ^ رويز جارابو سم، بارينتي ن، بارانوفسكي إي، دافيلا إم، غوميز ماريانو جي، دومينغو إي (أغسطس 2004). "توسيع انتحاء الخلية المضيفة لفيروس مرض الحمى القلاعية على الرغم من التكاثر في بيئة ثابتة" . مجلة علم الفيروسات العامة . 85 (الجزء 8): 2289–97 . دوى : 10.1099/vir.0.80126-0 . بميد 15269370 . 
  103. ↑ مارتينيز، إم. أ.، دوبازو، ج.، هيرنانديز، ج.، ماتيو، إم. جي.، سوبرينو، إف.، دومينغو، إي.، نولز، إن. ج. (يونيو 1992). "تطور جينات بروتين الغلاف الفيروسي لفيروس الحمى القلاعية: تنوع مستضدي دون تراكم استبدالات الأحماض الأمينية على مدى ستة عقود" . مجلة علم الفيروسات . 66 (6): 3557-3565 . doi : 10.1128/JVI.66.6.3557-3565.1992 . PMC 241137. PMID 1316467 .  
  104. ↑ هو إس واي، دوشين إس، مولاك إم، شابيرو بي (ديسمبر 2015). "تقديرات معدلات التطور الجزيئي المعتمدة على الزمن: الأدلة والأسباب" . علم البيئة الجزيئية . 24 (24): 6007-12 . Bibcode : 2015MolEc..24.6007H . doi : 10.1111/mec.13450 . PMID 26769402. S2CID 14433111 .  
  105. ↑ دومينغو إي (1989). "تطور فيروسات الحمض النووي الريبي ومكافحة الأمراض الفيروسية". التقدم في أبحاث الأدوية . المجلد 33. الصفحات 93-133 . doi : 10.1007/978-3-0348-9146-2_5 . ISBN   978-3-0348-9925-3PMID 2687948​​ 
  106. ↑ ويليامز، ب. د. (فبراير 2010). "التدخلات الداروينية: ترويض مسببات الأمراض من خلال علم البيئة التطوري". اتجاهات في علم الطفيليات . 26 (2): 83-92 . doi : 10.1016/j.pt.2009.11.009 . PMID 20036799 . 
  107. 1 2 بيراليس سي، أورتيغا-بريتو إيه إم، بيتش إن إم، شيلدون جيه، مينينديز-أرياس إل، دومينغو إي (2017). "الأنواع الشبيهة ومقاومة الأدوية". دليل مقاومة مضادات الميكروبات . سبرينغر نيويورك. ص 123-147 . doi : 10.1007/978-1-4939-0694-9_1 . ISBN  978-1-4939-0693-2.
  108. 1 2 لوب إل إيه، إسيغمان جيه إم، كازازي إف، تشانغ جيه، روز كيه دي، مولينز جيه آي (فبراير 1999). "الطفرات المميتة لفيروس نقص المناعة البشرية باستخدام نظائر النيوكليوزيد المطفرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (4): 1492-1497 . Bibcode : 1999PNAS...96.1492L . doi : 10.1073/pnas.96.4.1492 . PMC 15492. PMID 9990051 .  
  109. 1 2 3 Perales C, Gallego I, de Ávila AI, Soria ME, Gregori J, Quer J, Domingo E (يوليو 2019). “التأثير المتزايد للطفرات القاتلة للفيروسات”. الكيمياء الطبية المستقبلية . 11 (13): 1645-1657 . دوى : 10.4155 / fmc-2018-0457 . اتش دي ال : 10261/216260 . بميد 31469331 . S2CID 201673871 .  
  110. ↑ إيجن م (أكتوبر 2002). "كارثة الخطأ والاستراتيجية المضادة للفيروسات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (21): 13374-13376 . Bibcode : 2002PNAS...9913374E . doi : 10.1073 / pnas.212514799 . PMC 129678. PMID 12370416 .  
  111. ↑ فينكاتيسان إس، روزنتال آر، كانو إن، ماكغراناهان إن، بارتيك جيه، كويزادا إس إيه، وآخرون . (مارس 2018). " منظور: طفرات APOBEC في مقاومة الأدوية والهروب المناعي في تطور فيروس نقص المناعة البشرية والسرطان" . حوليات علم الأورام . 29 (3): 563-572 . doi : 10.1093/annonc/mdy003 . PMC 5888943. PMID 29324969 .   
  112. ↑ فوكس إي جيه، لوب إل إيه (أكتوبر 2010). "الطفرات المميتة: استهداف النمط الظاهري الطافر في السرطان" . ندوات في بيولوجيا السرطان . 20 (5): 353-359 . doi : 10.1016/j.semcancer.2010.10.005 . PMC 3256989. PMID 20934515 .  
  113. ↑ لوب، ل. أ. (يونيو 2011). " تُظهر السرطانات البشرية أنماطًا ظاهرية طافرة: الأصل، والعواقب، والاستهداف" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 11 (6): 450-457 . doi : 10.1038/nrc3063 . PMC 4007007. PMID 21593786 .  
  114. 1 2 سامرز ج، ليتوين س (يناير 2006). "دراسة نظرية كارثة الخطأ" . مجلة علم الفيروسات . 80 (1): 20-26 . doi : 10.1128 / JVI.80.1.20-26.2006 . PMC 1317512. PMID 16352527 .  
  115. ↑ كروتي إس، كاميرون سي إي، أندينو آر (يونيو 2001). "كارثة خطأ فيروس الحمض النووي الريبي: اختبار جزيئي مباشر باستخدام الريبافيرين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (12): 6895-900 . Bibcode : 2001PNAS...98.6895C . doi : 10.1073/pnas.111085598 . PMC 34449. PMID 11371613 .  
  116. ↑ ويلك، سي أو (أغسطس 2005). "نظرية الأنواع الشبيهة في سياق علم الوراثة السكانية" . مجلة بي إم سي لعلم الأحياء التطوري . 5 (1) 44. رمز Bibcode : 2005BMCEE...5...44W . doi : 10.1186/1471-2148-5-44 . PMC 1208876. PMID 16107214 .  
  117. ↑ فاغنر، جي بي، وكرال، بي (نوفمبر 1993). "ما الفرق بين نماذج عتبات الخطأ وآلية مولر؟". مجلة البيولوجيا الرياضية . 32 (1): 33-44 . doi : 10.1007/BF00160372 . S2CID 122142345 . 
  118. ↑ سان خوان ر، مويا أ، إيلينا س ف (يونيو 2004). "توزيع تأثيرات اللياقة الناتجة عن استبدال النوكليوتيدات المفردة في فيروس RNA" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (22): 8396-401 . Bibcode : 2004PNAS..101.8396S . doi : 10.1073/pnas.0400146101 . PMC 420405. PMID 15159545 .  
  119. ↑ استخدام مناظر اللياقة لتصوير التطور أثناء العمل ، 7 أبريل 2014 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أكتوبر 2019