الفيروس المرتبط بالغداني

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الفيروسات المرتبطة بالغدانيات ( AAV ) [ 1 ] هي فيروسات صغيرة تصيب الإنسان وبعض أنواع الرئيسيات الأخرى . تنتمي هذه الفيروسات إلى جنس Dependoparvovirus ، الذي ينتمي بدوره إلى عائلة Parvoviridae . وهي فيروسات صغيرة (يبلغ قطرها حوالي 26 نانومترًا ) ، غير قادرة على التكاثر ، وغير مغلفة، ولها جينوم من الحمض النووي أحادي السلسلة الخطي (ssDNA) يبلغ طوله حوالي 4.8 كيلوبايت (kb). [ 2 ] [ 3 ]

تُعدّ الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) مرشحًا جذابًا لإنتاج نواقل فيروسية للعلاج الجيني ، ولإنشاء نماذج متماثلة جينيًا للأمراض البشرية ، وذلك بفضل العديد من الخصائص. [ 4 ] تستطيع نواقل العلاج الجيني باستخدام AAV إصابة الخلايا المنقسمة والخلايا الساكنة على حد سواء، والبقاء في حالة خارج الكروموسومات دون الاندماج في جينوم الخلية المضيفة. أما في الفيروس الأصلي، فيحدث اندماج الجينات المحمولة فيروسيًا في جينوم الخلية المضيفة. [ 5 ] قد يكون الاندماج مهمًا لبعض التطبيقات، ولكنه قد يُسبب أيضًا عواقب غير مرغوب فيها. وقد أظهرت التجارب السريرية البشرية الحديثة التي استخدمت AAV للعلاج الجيني في شبكية العين نتائج واعدة. [ 6 ]

في مارس 2023، كشفت سلسلة من الأبحاث المنشورة في مجلة Nature عن وجود مستويات عالية من الفيروس الغدي المرتبط 2 (AAV2)، إلى جانب الفيروس الغدي وفيروس الهربس، في عينات من موجة التهاب الكبد لدى الأطفال. [ 7 ] أشارت إحدى الدراسات إلى أن العدوى المشتركة بفيروس AAV2 قد تُسهم في الإصابة بأمراض كبدية أكثر خطورة من العدوى بالفيروسات الغدية أو فيروسات الهربس وحدها، وأن العلاقة السببية لا تزال بحاجة إلى إثبات. [ 8 ]

تاريخ

تم التعرف على الفيروس المرتبط بالغداني (AAV)، الذي كان يُعتقد سابقًا أنه ملوث في مستحضرات الفيروس الغدي، لأول مرة كفيروس بارفو تابع في ستينيات القرن الماضي في مختبرات بوب أتشيسون بجامعة بيتسبرغ ووالاس رو في المعاهد الوطنية للصحة . وأشارت الدراسات المصلية التي أُجريت على البشر لاحقًا إلى أنه على الرغم من وجوده لدى الأشخاص المصابين بفيروسات مساعدة مثل الفيروس الغدي أو فيروس الهربس، فإن AAV نفسه لا يُسبب أي مرض. [ 9 ] [ 10 ] في الوقت الحاضر، تُعتبر نواقل الفيروس المرتبط بالغداني (AAV) المعيار الذهبي في العلاج الجيني. [ 11 ]

الاستخدام في العلاج الجيني

المزايا والعيوب

حظي الفيروس الغدي المرتبط (AAV) من النوع البري باهتمام كبير من باحثي العلاج الجيني نظرًا لعدد من خصائصه، أبرزها افتقاره الواضح للإمراضية. كما أنه قادر على إصابة الخلايا غير المنقسمة، ولديه القدرة على الاندماج بثبات في جينوم الخلية المضيفة في موقع محدد (يُسمى AAVS1) على الكروموسوم البشري 19. [ 12 ] [ 13 ] هذه الخاصية تجعله أكثر قابلية للتنبؤ من الفيروسات القهقرية ، التي تُشكل خطر الإدخال العشوائي والطفرات، والتي قد يتبعها أحيانًا تطور السرطان. يندمج جينوم AAV في أغلب الأحيان في الموقع المذكور، بينما تحدث عمليات الاندماج العشوائي في الجينوم بتردد ضئيل للغاية. مع ذلك، أدى تطوير AAVs كناقلات للعلاج الجيني إلى إلغاء هذه القدرة على الاندماج عن طريق إزالة جين التكرار (rep) وجين الغطاء (cap) من الحمض النووي للناقل. يُدرج الجين المطلوب، بالإضافة إلى مُحفِّز لتوجيه نسخه، بين التكرارات الطرفية المعكوسة (ITRs) التي تُساعد في تكوين مُتَجَمِّعات الحمض النووي في النواة، وذلك بعد تحويل الحمض النووي أحادي السلسلة للناقل بواسطة مُركَّبات بوليميراز الحمض النووي للخلية المُضيفة إلى حمض نووي ثنائي السلسلة. تُكَوِّن نواقل العلاج الجيني القائمة على الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) مُتَجَمِّعات الحمض النووي خارج الكروموسوم في نواة الخلية المُضيفة. في الخلايا غير المنقسمة، تبقى هذه المُتَجَمِّعات سليمة طوال حياة الخلية المُضيفة. أما في الخلايا المنقسمة، فيُفقد الحمض النووي للفيروس الغدي المرتبط (AAV) من خلال انقسام الخلية، نظرًا لعدم تضاعف الحمض النووي خارج الكروموسوم مع الحمض النووي للخلية المُضيفة. [ 14 ] يُمكن الكشف عن التكامل العشوائي للحمض النووي للفيروس الغدي المرتبط (AAV) في جينوم الخلية المُضيف، ولكنه يحدث بتردد منخفض جدًا. [ 14 ] كما تُظهر الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) قدرة منخفضة جدًا على إثارة الاستجابة المناعية ، ويبدو أنها تقتصر على توليد الأجسام المضادة المُعادِلة، بينما لا تُحفِّز أي استجابة سامة للخلايا مُحدَّدة بوضوح . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] هذه الميزة، إلى جانب القدرة على إصابة الخلايا الساكنة، تُظهر هيمنتها على الفيروسات الغدية كناقلات للعلاج الجيني البشري .

تعتمد الطريقة الأساسية لإنتاج الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) على نقل الجينات المؤقت إلى خلايا HEK-293 باستخدام ثلاثة بلازميدات تحمل الجين العلاجي، وجينات rep/cap الخاصة بالفيروس الغدي المرتبط، وجينات الفيروس الغدي المساعد. [ 11 ] تشمل عملية الإنتاج الزراعة، لا سيما في المفاعلات الحيوية ، والتنقية بهدف زيادة إنتاج القفيصات الكاملة وإزالة الشوائب. [ 18 ] ولتحسين الإنتاجية، يجري تطوير طرق جديدة، مثل استخدام الفيروسات المساعدة المُهندسة وراثيًا [ 19 ] وإنشاء خطوط خلايا منتجة مستقرة .

ينطوي استخدام الفيروس على بعض العيوب. فقدرة الناقل على الاستنساخ محدودة نسبيًا، وتتطلب معظم الجينات العلاجية استبدالًا كاملًا لجينوم الفيروس الذي يبلغ حجمه 4.8 كيلوبايت. لذا، فإن الجينات الكبيرة غير مناسبة للاستخدام في ناقل AAV القياسي. ويجري حاليًا استكشاف خيارات للتغلب على محدودية قدرة الترميز.

  • يمكن أن تتحد تسلسلات ITR الخاصة بفيروس AAV من جينومين لتكوين متواليات متصلة من الرأس إلى الذيل، مما يضاعف تقريبًا سعة الناقل. يسمح إدخال مواقع الربط بإزالة تسلسلات ITR من النسخة. [ 20 ]
  • تتيح تقنية كريسبر إمكانية الإدخال المتسلسل في أي موقع مرغوب. يتعرف الناقل الأول على الموقع المستهدف ويُدخل نصف الجين المطلوب. ثم يتعرف الناقل الثاني على الجزء المُدخل جزئيًا ويُدخل النصف الآخر. [ 21 ]

نظراً لمزايا العلاج الجيني المتخصصة التي يتمتع بها الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV)، ابتكر الباحثون نسخة معدلة منه تُسمى الفيروس المرتبط بالغدانيات ذاتي التكميل (scAAV) . فبينما يحمل الفيروس المرتبط بالغدانيات شريطاً واحداً من الحمض النووي وينتظر تخليق الشريط الثاني، يحمل الفيروس المرتبط بالغدانيات ذاتي التكميل شريطين أقصر متكاملين. وبفضل تجنب تخليق الشريط الثاني، يُمكن للفيروس المرتبط بالغدانيات ذاتي التكميل التعبير الجيني بسرعة أكبر، مع العلم أنه لا يستطيع سوى ترميز نصف السعة المحدودة أصلاً للفيروس المرتبط بالغدانيات. [ 22 ] وتشير تقارير حديثة إلى أن نواقل الفيروس المرتبط بالغدانيات ذاتي التكميل أكثر قدرة على إثارة الاستجابة المناعية من نواقل الفيروس الغدي أحادي الشريط، مما يُحفز تنشيطاً أقوى للخلايا اللمفاوية التائية السامة . [ 23 ]

يُعتقد أن المناعة الخلطية الناتجة عن العدوى بالنمط البري شائعة. إلا أن النشاط المُعادل المصاحب لها يُحد من فائدة النمط المصلي AAV2 الأكثر استخدامًا في بعض التطبيقات. وبناءً على ذلك، فإن غالبية التجارب السريرية الجارية تتضمن إيصال AAV2 إلى الدماغ، وهو عضو يتمتع بميزة مناعية نسبية. في الدماغ، يتميز AAV2 بتخصصه العالي للخلايا العصبية.

التجارب السريرية

حتى عام 2019، استُخدمت نواقل الفيروسات المرتبطة بالغدية (AAV) في أكثر من 250 تجربة سريرية حول العالم، أي ما يقارب 8.3% من تجارب العلاج الجيني باستخدام النواقل الفيروسية. [ 24 ] وقد تحققت مؤخرًا نتائج واعدة من تجارب المرحلتين الأولى والثانية لعدد من الأمراض، بما في ذلك العمى الخلقي لليبر ، [ 6 ] [ 25 ] [ 26 ] والهيموفيليا ، [ 27 ] وفشل القلب الاحتقاني ، [ 28 ] وضمور العضلات الشوكي ، [ 29 ] ونقص الليباز البروتيني الدهني ، [ 30 ] ومرض باركنسون . [ 31 ]

التجارب السريرية المختارة باستخدام النواقل القائمة على الفيروسات الغدية المرتبطة [ 32 ]
دواعي الاستعمالجينطريقة الإعطاءمرحلةرقم الموضوعحالة
تليّف كيسيCFTRالرئة، عن طريق الرذاذأنا12مكتمل
CFTRالرئة، عن طريق الرذاذ٢38مكتمل
CFTRالرئة، عن طريق الرذاذ٢100مكتمل
الهيموفيليا بيصلحالحقن العضليأنا9مكتمل
يصلحالشريان الكبديأنا6انتهى
التهاب المفاصلTNFR:Fcداخل المفصلأنا1مستمر
انتفاخ الرئة الوراثيAATالحقن العضليأنا12مستمر
العمى الخلقي لليبرRPE65تحت الشبكيةالأول - الثانيعديدالعديد من الدراسات الجارية والكاملة ( voretigene neparvovec )
التنكس البقعي المرتبط بالعمرsFlt-1تحت الشبكيةالأول - الثاني24مستمر
ضمور دوشين العضليهيئة مراقبة الغاز الطبيعي المسالالحقن العضليأنا10مستمر
مرض باركنسونGAD65 ، GAD67داخل الجمجمةأنا12أكمل [ 33 ]
مرض كانافانالتواصل المعزز والبديلداخل الجمجمةأنا21مستمر
مرض باتنCLN2داخل الجمجمةأنا10مستمر
مرض الزهايمرNGFداخل الجمجمةأنا6مستمر
ضمور العضلات الشوكيSMN1عن طريق الوريد، داخل القرابمن الأول إلى الثالثأكثر من 150العديد من المشاريع الجارية والكاملة ( أوناسيموجين أبارفوفيك )
قصور القلب الاحتقانيسيركا 2أداخل الشريان التاجيIIb250مستمر

منتجات العلاج الجيني المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) باستخدام الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV)

دخلت منتجات العلاج الجيني القائمة على الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) السوق العالمية بعد إتمام التجارب السريرية بنجاح. يحتوي الجدول أدناه على علاجات جينية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دخلت السوق الأمريكية، وربما أسواقًا أخرى.

العلاج الجيني المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والقائم على الفيروسات الغدية المرتبطة
اسم الدواءدواعي الاستعمالتاريخ إعلان موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكيةالتسويق المؤسسي
لوكستورناضمور الشبكية المرتبط بطفرة RPE6519 ديسمبر 2017 [ 34 ]سبارك ثيرابيوتكس
هيمجينكسالهيموفيليا ب22 نوفمبر 2022 [ 35 ]سي إس إل بيرينغ
روكتافيانالهيموفيليا أ30 يونيو 2023 [ 36 ]شركة بيومارين للأدوية
BEQVEZالهيموفيليا ب25 أبريل 2024 [ 37 ]فايزر
إليفيديسضمور دوشين العضلي (DMD)إما 20 يونيو أو 29 أغسطس 2024 [ 38 ]شركة ساريبتا ثيرابيوتكس
زولجينسماضمور العضلات الشوكي (SMA)26 يوليو 2024 [ 39 ]العلاجات الجينية من نوفارتس
كيبيليدينقص إنزيم ديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية L (AADC)11 نوفمبر 2024 [ 40 ]شركة بي تي سي ثيرابيوتكس
إتفيزماضمور العضلات الشوكي (SMA)24 نوفمبر 2025 [ 41 ]العلاجات الجينية من نوفارتس
أوتارمينيفقدان السمع الحسي العصبي المرتبط بطفرة OTOF ثنائية الأليل23 أبريل 2026 [ 42 ]شركة ريجينيرون للأدوية

علم الأحياء الأساسي

جسيمان من الفيروس الغدي محاطان بالعديد من الفيروسات الغدية المرتبطة الأصغر حجماً (مجهر إلكتروني ذو تلوين سلبي، تكبير حوالي 200000×)

علم الجينوم، وعلم النسخ، وعلم البروتينات

يتكون جينوم الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV) من حمض نووي ريبوزي منقوص الأكسجين أحادي السلسلة (ssDNA ) ، إما موجب أو سالب الاتجاه، ويبلغ طوله حوالي 4.7 كيلوبايت. يتألف الجينوم من تسلسلات طرفية معكوسة (ITRs) في طرفي سلسلة الحمض النووي، وإطارين مفتوحين للقراءة (ORFs): rep و cap . يتكون الأول من أربعة جينات متداخلة تُشفّر بروتينات Rep اللازمة لدورة حياة الفيروس المرتبط بالغدانيات، بينما يحتوي الثاني على تسلسلات نيوكليوتيدية متداخلة لبروتينات الغلاف : VP1 و VP2 و VP3، والتي تتفاعل لتكوين غلاف ذي تناظر عشريني الوجوه. [ 43 ]

تسلسلات ITR

تتألف متواليات التكرار الطرفي المعكوس (ITR) من 145 قاعدة لكل منها. وقد سُميت بهذا الاسم نظرًا لتناظرها، الذي ثبت أنه ضروري لتكاثر جينوم الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV) بكفاءة. [ 44 ] وتكمن الخاصية التي تُكسب هذه المتواليات هذه الميزة في قدرتها على تكوين بنية حلقية ، مما يُسهم في ما يُعرف بالتحفيز الذاتي الذي يسمح بتخليق شريط الحمض النووي الثاني بشكل مستقل عن إنزيم البرايميز . كما ثبت أن متواليات التكرار الطرفي المعكوس ضرورية لكل من دمج الحمض النووي للفيروس المرتبط بالغدانيات في جينوم الخلية المضيفة (الكروموسوم 19 في البشر) وإنقاذه منه، [ 45 ] [ 46 ] بالإضافة إلى التغليف الفعال للحمض النووي للفيروس المرتبط بالغدانيات، إلى جانب توليد جسيمات فيروس مرتبط بالغدانيات مُجمَّعة بالكامل ومقاومة لإنزيم ديوكسي ريبونوكلياز . [ 47 ]

فيما يتعلق بالعلاج الجيني، يبدو أن تسلسلات ITR هي التسلسلات الوحيدة المطلوبة في نفس الموقع (cis) بجوار الجين العلاجي، بينما يمكن توصيل البروتينات البنيوية ( cap ) وبروتينات التغليف ( rep ) في مواقع أخرى (trans ). وبناءً على هذا الافتراض، طُورت العديد من الطرق لإنتاج نواقل AAV المؤتلفة (rAAV) بكفاءة، والتي تحتوي على جين مُبلغ أو جين علاجي. مع ذلك، نُشر أيضًا أن تسلسلات ITR ليست العناصر الوحيدة المطلوبة في نفس الموقع (cis) للتضاعف والتغليف الفعالين. وقد حددت بعض المجموعات البحثية تسلسلًا يُسمى عنصر Rep المعتمد على الموقع (CARE) داخل التسلسل المشفر لجين rep . وقد ثبت أن CARE يُعزز التضاعف والتغليف عند وجوده في نفس الموقع (cis) . [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

جين التكرار وبروتينات التكرار

يوجد على الجانب الأيسر من الجينوم مُحفِّزان يُسميان p5 وp19، يُمكن من خلالهما إنتاج نوعين من الحمض النووي الريبوزي الرسول ( mRNA ) المتداخلين بأطوال مختلفة. يحتوي كل منهما على إنترون يُمكن استئصاله أو تركه. وبناءً على هذه الاحتمالات، يُمكن تصنيع أربعة أنواع مختلفة من mRNA، وبالتالي أربعة بروتينات Rep مختلفة ذات تسلسل متداخل. تُشير أسماؤها إلى أحجامها بالكيلودالتون (kDa): Rep78، وRep68، وRep52، وRep40. [ 52 ] يستطيع كل من Rep78 وRep68 الارتباط بشكلٍ خاص بالحلقة الدبوسية المُشكَّلة بواسطة ITR في عملية البدء الذاتي، ويقومان بالقطع عند منطقة مُحدَّدة، تُسمى موقع الفصل الطرفي، داخل الحلقة الدبوسية. كما تبيَّن أنهما ضروريان لدمج جينوم AAV الخاص بـ AAVS1. وقد تبيَّن أن جميع بروتينات Rep الأربعة ترتبط بـ ATP وتمتلك نشاطًا هيليكازيًا . كما تبين أنها تزيد من نسخ الجينات من محفز p40 (المذكور أدناه)، ولكنها تخفض من نسخ الجينات من محفزي p5 وp19. [ 46 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]

جين الغطاء وبروتينات VP

يحتوي الجانب الأيمن من جينوم الفيروس الغدي المرتبط (AAV) ذي الإشارة الموجبة على تسلسلات متداخلة لثلاثة بروتينات غلافية، هي VP1 وVP2 وVP3، وبروتينين مساعدين، هما MAAP وAAP، والتي تبدأ من محفز واحد يُسمى p40. تبلغ الأوزان الجزيئية لهذه البروتينات 87 و72 و62 كيلودالتون على التوالي. [ 57 ] يتكون غلاف الفيروس الغدي المرتبط من خليط من VP1 وVP2 وVP3، بإجمالي 60 وحدة فرعية مرتبة بتناظر عشريني الوجوه بنسبة 1:1:10، [ 58 ] بكتلة فارغة تبلغ حوالي 3.8 ميغادالتون . [ 59 ] تم تحديد البنية البلورية لبروتين VP3 بواسطة Xie وBue وآخرون. [ 60 ]

غلاف الفيروس AAV2، معروض على شكل رسم تخطيطي شريطي ، مع إخفاء النصف الخلفي لتوضيح الصورة. يظهر أحد محاور التناظر الخماسي في المنتصف.

يُنتج جين الغطاء بروتينًا إضافيًا غير بنيوي يُسمى بروتين تنشيط التجميع (AAP). يُنتَج هذا البروتين من الإطار المفتوح للقراءة 2 (ORF2) وهو ضروري لعملية تجميع الغلاف البروتيني. [ 61 ] لم تُحدَّد الوظيفة الدقيقة لهذا البروتين في عملية التجميع ولا بنيته حتى الآن.

تُترجم جميع البروتينات الفيروسية الثلاثة من جزيء mRNA واحد. بعد تخليق هذا الجزيء، يمكن ربطه بطريقتين مختلفتين: إما بحذف إنترون أطول أو أقصر، مما يؤدي إلى تكوين مجموعتين من جزيئات mRNA: مجموعة بطول 2.3 كيلوبايت ومجموعة أخرى بطول 2.6 كيلوبايت. عادةً، وخاصةً في وجود الفيروس الغدي، يُفضّل الإنترون الأطول، لذا يُمثّل جزيء mRNA بطول 2.3 كيلوبايت ما يُسمى "الربط الرئيسي". في هذه الحالة، يُحذف كودون AUG الأول ، الذي يبدأ منه تخليق بروتين VP1، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى تخليق بروتين VP1 بشكل عام. كودون AUG الأول المتبقي في الربط الرئيسي هو كودون بدء تخليق بروتين VP3. مع ذلك، يوجد قبل هذا الكودون في نفس إطار القراءة المفتوح تسلسل ACG (الذي يُشفّر الثريونين ) مُحاط بسياق كوزاك الأمثل . يساهم هذا في انخفاض مستوى تخليق بروتين VP2، وهو في الواقع بروتين VP3 مع بقايا إضافية في الطرف الأميني، كما هو الحال مع VP1. [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

بما أن الإنترون الأكبر يُفضّل استئصاله، وبما أن كودون ACG في عملية الوصل الرئيسية يُعد إشارة بدء ترجمة أضعف بكثير ، فإن نسبة تصنيع البروتينات البنيوية لفيروس AAV في الجسم الحي تبلغ حوالي 1:1:20، وهي النسبة نفسها في جسيم الفيروس الناضج. [ 66 ] وقد تبين أن الجزء الفريد في الطرف الأميني لبروتين VP1 يمتلك نشاط فوسفوليباز A2 (PLA2)، والذي يُحتمل أن يكون ضروريًا لإطلاق جسيمات AAV من الجسيمات الداخلية المتأخرة . [ 67 ] أفاد موراليدار وآخرون أن VP2 وVP3 ضروريان لتجميع الفيروس بشكل صحيح. [ 64 ] ومع ذلك، أظهر وارينغتون وآخرون مؤخرًا أن VP2 غير ضروري لتكوين جسيم الفيروس بالكامل ولتحقيق عدوى فعالة، كما أوضحوا أن VP2 يمكنه تحمل إدخالات كبيرة في طرفه الأميني، بينما لا يستطيع VP1 ذلك، ربما بسبب وجود نطاق PLA2. [ 68 ]

التعديلات اللاحقة للترجمة

تشمل الاكتشافات الحديثة التي تم التوصل إليها باستخدام تقنيات "الأوميكس" عالية الإنتاجية حقيقة أن قفيصات الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) تخضع لتعديلات ما بعد الترجمة (PTM) أثناء الإنتاج، مثل الأسيتلة ، والمثيلة، والفسفرة ، وإزالة الأميد، وO-GlycNAcylation [ 69 ] ، وSUMOylation، وذلك في جميع بروتينات القفيصة VP1 وVP2 وVP3. وتختلف هذه التعديلات باختلاف منصة الإنتاج المستخدمة. ومن الاكتشافات الأخرى أن جينومات AAV تخضع للمثيلة فوق الجينية أثناء الإنتاج. وإلى جانب التكلفة، قد تؤثر هذه النتائج على حركية التعبير الجيني، وارتباط مستقبلات rAAV، والنقل، ومناعة الناقل، واستدامة التعبير الجيني. [ 70 ] [ 71 ]

التصنيف، والأنماط المصلية، والمستقبلات، والتوجه الأصلي

عند البشر
النمط المصليالتوجه النسيجيتجاوز حاجز الدم في الدماغانجذاب الخلاياهندوسيتعليقتم نشر غطاء / ممثل
2العضلات الملساء، الجهاز العصبي المركزي، الكبدلالا
5الجهاز العصبي المركزي، العضلات الملساءلالا
8الجهاز العصبي المركزي، الدماغ، الكبد، العضلات الملساءلالا
9الجهاز العصبي المركزي، الكبد، العضلات الملساءنعملا
PAL2الجهاز العصبي المركزينعمنعميُمثل التعبير الكبدي ربع التعبير عن AAV9لا
9P1/AAVMYOالجهاز العصبي المركزينعمالخلايا النجميةنعمالعضلات العالية بما في ذلك العضلات الهيكلية والقلب والحجاب الحاجز، تحويل الهيكل العظميلا

اعترفت اللجنة الدولية لتصنيف الفيروسات في عام 2013 بنوعين من الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV): الفيروس الغدي المرتبط بالبارفو المعتمد A (المعروف سابقًا باسم AAV-1، و-2، و-3، و-4) والفيروس الغدي المرتبط بالبارفو المعتمد B (المعروف سابقًا باسم AAV-5). [ 72 ]

حتى تسعينيات القرن الماضي، دُرست جميع جوانب بيولوجيا الفيروس المرتبط بالغدية (AAV) تقريبًا باستخدام النمط المصلي 2. مع ذلك، ينتشر هذا الفيروس على نطاق واسع بين البشر والرئيسيات الأخرى، وقد عُزلت عدة أنماط مصلية منه من عينات أنسجة متنوعة. اكتُشفت الأنماط المصلية 2 و3 و5 و6 في الخلايا البشرية، بينما اكتُشفت الأنماط المصلية 1 و4 و7-11 في عينات من الرئيسيات غير البشرية. [ 73 ] وبحلول عام 2006، وُصفت 11 نمطًا مصليًا من الفيروس ، وكان النمط الحادي عشر قد وُصف في عام 2004. [ 74 ] تحتوي بروتينات غلاف الفيروس على 12 منطقة سطحية شديدة التغير، ويتركز معظم التغير في القمم الثلاثية القريبة، ولكن جينوم الفيروس الصغير عمومًا يُظهر جينات تضاعف وجينات هيكلية محفوظة للغاية عبر الأنماط المصلية. [ 73 ] يمكن لجميع الأنماط المصلية المعروفة أن تُصيب خلايا من أنواع أنسجة متعددة ومتنوعة. [ 75 ]

النمط المصلي 2

يُعد النمط المصلي 2 (AAV2) الأكثر دراسةً حتى الآن. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] يُظهر AAV2 ميلاً طبيعياً نحو العضلات الهيكلية ، [ 82 ] والخلايا العصبية ، [ 76 ] وخلايا العضلات الملساء الوعائية ، [ 83 ] وخلايا الكبد . [ 84 ]

وُصفت ثلاثة مستقبلات خلوية لفيروس AAV2: بروتيوغليكان كبريتات الهيباران (HSPG)، وإنتغرين Vβ5 ، ومستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGFR-1). يعمل الأول كمستقبل أساسي، بينما يمتلك الأخيران نشاط مستقبل مساعد، مما يُمكّن فيروس AAV من دخول الخلية عن طريق البلعمة الخلوية بوساطة المستقبل . [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] وقد نُقضت نتائج هذه الدراسة من قِبل كيو وهاندا وآخرون. [ 88 ] يعمل بروتيوغليكان كبريتات الهيباران كمستقبل أساسي، على الرغم من أن وفرته في المادة خارج الخلوية قد تُؤدي إلى إزالة جزيئات فيروس AAV وإضعاف كفاءة العدوى. [ 89 ]

أظهرت الدراسات أن النمط المصلي الثاني من الفيروس (AAV-2) يقضي على الخلايا السرطانية دون إلحاق الضرر بالخلايا السليمة. وصرح كريغ مايرز، أستاذ علم المناعة والأحياء الدقيقة في كلية الطب بجامعة ولاية بنسلفانيا عام 2005 ، قائلاً: "تشير نتائجنا إلى أن الفيروس الغدي المرتبط من النوع الثاني، الذي يصيب غالبية السكان دون أن يكون له آثار ضارة معروفة، يقضي على أنواع متعددة من الخلايا السرطانية دون أن يؤثر على الخلايا السليمة " . [ 90 ] وقد يُفضي هذا إلى اكتشاف دواء جديد مضاد للسرطان.

في مارس 2023، ربطت سلسلة من الأوراق البحثية المنشورة في مجلة Nature الإصابة بفيروس AAV2 بموجة من التهاب الكبد لدى الأطفال. [ 7 ]

الأنماط المصلية الأخرى

على الرغم من أن النمط المصلي AAV2 هو الأكثر شيوعًا في مختلف الأبحاث القائمة على الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV)، فقد ثبت أن أنماطًا مصلية أخرى قد تكون أكثر فعالية كناقلات جينية. يخترق AAV9 الحاجز الدموي الدماغي لدى البشر، ويبدو أن AAV6 أكثر فعالية في إصابة الخلايا الظهارية للمسالك الهوائية [ 92 ] [ 93 ]. يتميز AAV7 بمعدل نقل جيني مرتفع جدًا في خلايا العضلات الهيكلية للفئران (مماثل لـ AAV1 وAAV5)، وينقل AAV8 الجينات إلى خلايا الكبد [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] ، وقد ثبت أن AAV1 وAAV5 فعالان للغاية في توصيل الجينات إلى الخلايا البطانية الوعائية [ 97 ] . في الدماغ، تُظهر معظم الأنماط المصلية للفيروسات الغدية المرتبطة ميلًا للخلايا العصبية، بينما ينقل AAV5 الجينات أيضًا إلى الخلايا النجمية. [ 98 ] يُظهر الفيروس الغدي المرتبط AAV6، وهو هجين من AAV1 وAAV2، [ 96 ] أيضًا قدرة أقل على إثارة الاستجابة المناعية مقارنةً بـ AAV2. [ 95 ]

قد تختلف الأنماط المصلية فيما يتعلق بالمستقبلات التي ترتبط بها. على سبيل المثال، يمكن تثبيط نقل الجينات بواسطة AAV4 وAAV5 بواسطة أحماض السياليك الذائبة (بأشكال مختلفة لكل نمط مصلي)، [ 99 ] وقد ثبت أن AAV5 يدخل الخلايا عبر مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية . [ 100 ]

الأنماط المصلية الاصطناعية

بُذلت جهودٌ حثيثةٌ لتطوير وتحسين أنواعٍ جديدةٍ من الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) لأغراضٍ سريريةٍ وبحثيةٍ على حدٍ سواء. تشمل هذه التعديلات خصائصَ جديدةً لاستهداف أنسجةٍ مُحددة، وبقايا سطحيةً مُعدلةً لتجنب اكتشافها من قِبل الجهاز المناعي. إضافةً إلى اختيار سلالاتٍ مُعينةٍ من الفيروسات الغدية المرتبطة المُعاد تركيبها (rAAV) لاستهداف خلايا مُعينة، استكشف الباحثون أيضًا تقنيةَ التنميط الكاذب للفيروسات الغدية المرتبطة، وهي عمليةُ إنشاء هجائن من سلالاتٍ مُعينةٍ من هذه الفيروسات للوصول إلى هدفٍ أكثر دقةً. يتم إنشاء الهجين عن طريق أخذ غلافٍ بروتينيٍ من سلالةٍ ما، وجينومٍ من سلالةٍ أخرى. على سبيل المثال:

  • إن مزج AAV2 و AAV5، ثم إخضاعهما للتطور الموجه ، يمكن أن ينتج فيروسًا يستهدف الجهاز التنفسي . [ 101 ]
  • استطاع الفيروس AAV2/5، وهو هجين يحمل جينوم AAV2 وغلاف AAV5، تحقيق دقة ونطاق أكبر في خلايا الدماغ مقارنةً بما يمكن أن يحققه AAV2 غير المهجن. وقد واصل الباحثون تجاربهم على التنميط الزائف من خلال ابتكار سلالات ذات أغلفة هجينة. [ 102 ]
  • يحتوي الفيروس AAV-DJ على غلاف بروتيني هجين من ثمانية سلالات مختلفة من الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV)؛ ولذلك، يمكنه إصابة خلايا مختلفة في العديد من مناطق الجسم، وهي خاصية لا تمتلكها سلالة واحدة من الفيروس المرتبط بالغدانيات ذات نطاق إصابة محدود. [ 102 ]

شملت الجهود الأخرى لهندسة وتحسين متغيرات جديدة من الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) إعادة بناء السلالات الأصلية للفيروسات لإنتاج نواقل جديدة ذات خصائص محسّنة للتطبيقات السريرية ودراسة بيولوجيا الفيروسات الغدية المرتبطة. [ 103 ] يمكن إدخال علامات في غلاف الفيروس الغدي المرتبط للسماح بربط الروابط وتحسين استهداف أنواع خلايا أو أنسجة محددة. [ 104 ] [ 105 ]

علم المناعة

يُعد الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV) ذا أهمية خاصة للمعالجين الجينيين نظرًا لقدرته المحدودة الظاهرة على تحفيز الاستجابات المناعية لدى البشر، وهو عامل من شأنه أن يؤثر بشكل إيجابي على كفاءة نقل الناقل مع تقليل خطر أي أمراض مرتبطة بالمناعة .

لا يُعتقد أن للفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) أي دور معروف في الأمراض. [ 106 ] ومع ذلك، فإن استجابة الجهاز المناعي للمضيف والتسامح المناعي يقللان من فعالية العلاج الجيني بوساطة AAV. وقد ثبت أن استجابة الجهاز المناعي للمضيف تستجيب لناقلات AAV، والخلايا المُعدَّلة وراثيًا، والبروتينات المُعدَّلة وراثيًا. [ 107 ] ويمكن تقسيم الاستجابة المناعية إلى فئتين: فطرية وتكيفية، وتنقسم الأخيرة إلى خلطية وخلوية. [ 108 ] [ 109 ]

فطري

تم توصيف الاستجابة المناعية الفطرية لناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) في النماذج الحيوانية. يؤدي الحقن الوريدي في الفئران إلى إنتاج مؤقت للسيتوكينات المحفزة للالتهاب ، وتسلل بعض العدلات وخلايا الدم البيضاء الأخرى إلى الكبد، مما يؤدي على ما يبدو إلى احتجاز نسبة كبيرة من الجسيمات الفيروسية المحقونة. ويبدو أن مستويات العوامل الذائبة وتسلل الخلايا تعود إلى مستوياتها الطبيعية في غضون ست ساعات. في المقابل، تُنتج الفيروسات الأكثر شراسة استجابات مناعية فطرية تستمر لمدة 24 ساعة أو أكثر. [ 110 ]

تشير الدراسات التي أُجريت على الكائنات الحية إلى أن نواقل الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) تتفاعل مع مسارات مستقبلات تول-لايك (TLR)9 وTLR2-MyD88 لتحفيز الاستجابة المناعية الفطرية عن طريق تحفيز إنتاج الإنترفيرونات. [ 111 ] وقد تبين أن الفئران التي تعاني من نقص في TLR9 أكثر استجابةً لعلاج AAV وتُظهر مستويات أعلى من التعبير الجيني. [ 112 ]

فكاهي

بسبب الإصابة الطبيعية السابقة، يمتلك العديد من الأشخاص أجسامًا مضادة مُحايدة (NAbs) ضد الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV)، مما قد يُعيق استخدامها بشكل كبير في العلاج الجيني. [ 113 ] على الرغم من أن الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) شديدة التباين بين النوع البري والمتغيرات المُصنّعة، إلا أن مواقع التعرف على الأجسام المضادة قد تكون محفوظة تطوريًا. [ 114 ]

من المعروف أن الفيروس يحفز استجابة مناعية خلطية قوية في النماذج الحيوانية وفي البشر، حيث يُعتقد أن ما يصل إلى 80% من الأفراد يحملون أجسامًا مضادة لفيروس AAV2. ومن المعروف أن الأجسام المضادة تُعادل الفيروس، وفي تطبيقات العلاج الجيني، فإنها تؤثر على كفاءة نقل الجينات عبر بعض طرق الإعطاء. بالإضافة إلى استمرار مستويات الأجسام المضادة النوعية لفيروس AAV، تشير الدراسات التي أُجريت على الحيوانات والتجارب السريرية إلى أن ذاكرة الخلايا البائية قوية أيضًا. [ 115 ] في البشر الذين يحملون أجسامًا مضادة، يبدو أن الأجسام المضادة IgG المنتشرة لفيروس AAV2 تتكون بشكل أساسي من الفئتين الفرعيتين IgG1 وIgG2، مع وجود كميات ضئيلة أو معدومة من IgG3 أو IgG4. [ 116 ]

بوساطة الخلايا

إن الاستجابة الخلوية للفيروس وللناقلات غير موصوفة بدقة، وقد تم تجاهلها إلى حد كبير في الدراسات المنشورة حتى عام 2005. [ 115 ] تشير التجارب السريرية التي تستخدم ناقلًا قائمًا على AAV2 لعلاج الهيموفيليا ب إلى احتمال حدوث تدمير مُستهدف للخلايا المُعدَّلة وراثيًا. [117] وبالإضافة إلى البيانات التي تُظهر قدرة الخلايا التائية CD8+ على التعرّف على عناصر غلاف AAV في المختبر، [118] يبدو أنه قد تكون هناك استجابة من الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا تجاه نواقل AAV. وتدل الاستجابات السامة للخلايا على مشاركة الخلايا التائية المساعدة CD4+ في الاستجابة لـ AAV، وتشير بيانات المختبر من الدراسات البشرية إلى أن الفيروس قد يُحفِّز بالفعل مثل هذه الاستجابات، بما في ذلك استجابات الذاكرة من النوع Th1 وTh2. [ 116 ] تم تحديد عدد من المواقع المحتملة لتحفيز الخلايا التائية ضمن بروتين الغلاف الفيروسي VP1، والذي قد يمثل أهدافًا جذابة لتعديل الغلاف الفيروسي إذا ما تم استخدام الفيروس كناقل للعلاج الجيني. [ 116 ] [ 117 ]

دورة العدوى

تتضمن دورة عدوى الفيروس المرتبط بالغدانيات عدة خطوات، بدءًا من إصابة الخلية وحتى إنتاج جزيئات معدية جديدة:

  1. الالتصاق بالغشاء الخلوي
  2. الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات
  3. النقل الإندوسومي
  4. الهروب من الإندوسوم المتأخر أو الليزوزوم
  5. الانتقال إلى النواة
  6. إزالة الطلاء
  7. تكوين الشكل التضاعفي لجينوم الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV) من الحمض النووي المزدوج السلسلة
  8. التعبير عن جينات rep
  9. تضاعف الجينوم
  10. التعبير عن جينات الغطاء ، وتخليق جزيئات الحمض النووي أحادي السلسلة الناتجة
  11. تجميع الفيروسات الكاملة ، و
  12. التحرر من الخلية المصابة.

قد تختلف بعض هذه الخطوات في أنواع الخلايا المختلفة، وهو ما يُسهم جزئيًا في تحديد نطاق استهداف فيروس AAV المحدود نسبيًا. كما يمكن أن يختلف تكاثر الفيروس في نوع الخلية الواحد، اعتمادًا على مرحلة دورة الخلية الحالية . [ 119 ]

تتميز الفيروسات المرتبطة بالغدانية (AAV) بعجزها عن التكاثر، وبالتالي عدم قدرتها على الانتشار في الخلايا السليمة. ينتشر هذا الفيروس عن طريق إصابة الخلية بفيروس مساعد. كان الفيروس الغدي (Adenovirus) أول فيروس مساعد وُصف بأنه يُنتج جزيئات AAV جديدة بنجاح، ومنه اشتق اسم AAV. ثم تبين أن تكاثر AAV يمكن تسهيله بواسطة بروتينات مُختارة مُشتقة من جينوم الفيروس الغدي، [ 120 ] [ 121 ] أو بواسطة فيروسات أخرى مثل فيروس الهربس البسيط (HSV) [ 122 ] أو فيروس الجدري، أو بواسطة عوامل سامة جينياً، مثل الأشعة فوق البنفسجية أو الهيدروكسي يوريا . [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] وبحسب وجود أو غياب الفيروس المساعد، فإن دورة حياة AAV تتبع مساراً تحللياً أو مساراً اندماجياً، على التوالي. [ 126 ] في حال وجود فيروس مساعد، يتم تنشيط التعبير الجيني لفيروس AAV، مما يسمح له بالتكاثر باستخدام بوليميراز الخلية المضيفة. وعندما يقتل الفيروس المساعد الخلية المضيفة، تُطلق جسيمات فيروس AAV الجديدة. أما في حال عدم وجود فيروس مساعد، فيُظهر فيروس AAV سلوكًا اندماجيًا. فعندما يُصيب فيروس AAV خليةً بمفرده، يتم تثبيط التعبير الجيني الخاص به (لا يتكاثر فيروس AAV)، ويتم دمج جينومه في جينوم الخلية المضيفة (في الكروموسوم البشري 19). وفي حالات نادرة، قد يحدث التحلل الخلوي دون وجود فيروس مساعد، ولكن عادةً لا يستطيع فيروس AAV التكاثر وقتل الخلية بمفرده. [ 127 ]

اكتشف ماتسوشيتا وإلينجر وآخرون [ 120 ] الحد الأدنى من جينات الفيروس الغدي اللازمة لإنتاج جزيئات AAV بكفاءة. وقد أتاح هذا الاكتشاف طرقًا جديدة لإنتاج AAV المؤتلف، لا تتطلب إصابة الخلايا المنتجة لـ AAV بفيروس غدي آخر. في غياب الفيروس المساعد أو العوامل السامة للجينات، يمكن لـ AAV DNA أن يندمج في جينوم المضيف أو يبقى في شكل حلقي . في الحالة الأولى، يتوسط بروتينا Rep78 وRep68 عملية الاندماج، ويتطلب ذلك وجود تسلسلات ITR تحيط بالمنطقة المراد دمجها. في الفئران، لوحظ بقاء جينوم AAV لفترات طويلة في الأنسجة الساكنة، مثل العضلات الهيكلية، في شكل حلقي (تكوين دائري من الرأس إلى الذيل) [ 128 ] .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ لورانس إي. "AAV". قاموس هندرسون للمصطلحات البيولوجية . ص  1. ISBN 0-470-21446-5.
  2. ↑ ناسو إم إف، تومكوفيتش بي، بيري دبليو إل، سترول دبليو آر (أغسطس 2017). "الفيروس المرتبط بالغداني (AAV) كناقل للعلاج الجيني" . BioDrugs . 31 ( 4): 317-334 . doi : 10.1007/s40259-017-0234-5 . PMC 5548848. PMID 28669112 .  
  3. ↑ وو ز، يانغ هـ، كولوسي ب (يناير 2010). "تأثير حجم الجينوم على تغليف ناقل الفيروس المرتبط بالغدية" . العلاج الجزيئي . 18 (1): 80-86 . doi : 10.1038/mt.2009.255 . PMC 2839202. PMID 19904234 .  
  4. ↑ غريغر، جيه سي، وسامولسكي، آر جيه (2005). "الفيروس المرتبط بالغداني كناقل للعلاج الجيني: تطوير الناقل، وإنتاجه، وتطبيقاته السريرية". الفيروس المرتبط بالغداني كناقل للعلاج الجيني: تطوير الناقل، وإنتاجه، وتطبيقاته السريرية . التقدم في الهندسة الكيميائية الحيوية/التكنولوجيا الحيوية. المجلد 99. الصفحات 119-145 . doi : 10.1007/10_005 . ISBN    978-3-540-28404-8PMID 16568890​​ 
  5. ↑ ديل دي آر، راسل دي دبليو (أغسطس 2009). " دمج ناقل الفيروس المرتبط بالغداني" . الرأي الحالي في العلاجات الجزيئية . 11 (4): 442-447 . PMC 2929125. PMID 19649989 .  
  6. 1 2 ماجواير إيه إم، سيمونيلي إف، بيرس إي إيه، بوغ إن، مينجوزي إف، بينيتشيلي جيه، وآخرون . (مايو 2008). "سلامة وفعالية نقل الجينات في مرض ليبر الخلقي" . مجلة نيو انغلاند للطب . 358 (21): 2240– 8. دوى : 10.1056/NEJMoa0802315 . بمك 2829748 . بميد 18441370 .   
  7. 1 2 تاكي ف (مايو 2023). "تفشي حاد لالتهاب الكبد لدى الأطفال مرتبط بفيروس AAV2". مجلة نيتشر . 617 (7961): 471-472 . Bibcode : 2023Natur.617..471T . doi : 10.1038/d41586-023-00570-8 . PMID 36997704 . 
  8. ↑ سيرفيليتا ف، سوتومايور غونزاليس أ، لامسون د.م، فوريسايث أ، هوه هـ.ج، بازينيت أ.ل، وآخرون . (مايو 2023). "فيروس مرتبط بالغدانيات من النوع 2 لدى الأطفال الأمريكيين المصابين بالتهاب الكبد الحاد الشديد" . نيتشر . 617 (7961): 574-580 . Bibcode : 2023Natur.617..574S . doi : 10.1038/s41586-023-05949-1 . PMC 10170441. PMID 36996871 .   
  9. ↑ كارتر، بي جيه (ديسمبر 2004). "الفيروس المرتبط بالغداني وتطوير نواقل الفيروس المرتبط بالغداني: منظور تاريخي" . العلاج الجزيئي . 10 (6): 981-989 . doi : 10.1016/j.ymthe.2004.09.011 . PMID 15564130 . 
  10. ↑ "التاريخ | كلية الصحة العامة" . www.publichealth.pitt.edu . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 مايو 2026 .
  11. 1 2 إيغوروفا تي في، بيسكونوف إيه إيه، بوتيريايف دي إيه (20 يونيو 2024). "العلاج الجيني للأمراض الوراثية باستخدام ناقل الفيروس الغدي المرتبط: المشكلات الحالية للتطبيق وطرائق حلها" . المنتجات البيولوجية. الوقاية، التشخيص، العلاج . 24 (2): 123-139 . doi : 10.30895/2221-996X-2024-24-2-123-139 . ISSN 2619-1156 . 
  12. ↑ كوتين آر إم، سينيسكالكو إم، سامولسكي آر جيه ، تشو إكس دي، هنتر إل، لافلين سي إيه، وآخرون . (مارس 1990). "التكامل الموضعي بواسطة الفيروس المرتبط بالغداني" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 87 (6): 2211-2215 . Bibcode : 1990PNAS...87.2211K . doi : 10.1073 / pnas.87.6.2211 . PMC 53656. PMID 2156265 .   
  13. ↑ سوروسكي آر تي، أورابي إم، جودوين إس جي، ماكويستون سا، كورتزمان جي جي، أوزاوا ك، وآخرون . (أكتوبر 1997). "بروتينات Rep المرتبطة بالفيروسات الغدية تستهدف تسلسل الحمض النووي إلى موضع فريد في الجينوم البشري" . مجلة علم الفيروسات . 71 (10): 7951– 9. دوى : 10.1128/JVI.71.10.7951-7959.1997 . بمك 192153 . بميد 9311886 .   
  14. 1 2 دايا إس، بيرنز كي آي (أكتوبر 2008). " العلاج الجيني باستخدام نواقل الفيروسات الغدية المرتبطة" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية . 21 (4): 583-93 . doi : 10.1128/CMR.00008-08 . PMC 2570152. PMID 18854481 .  
  15. ^ Chirmule N، Propert K، Magosin S، Qian Y، Qian R، Wilson J (سبتمبر 1999). "الاستجابات المناعية للفيروسات الغدانية والفيروسات المرتبطة بالأدينو لدى البشر" . العلاج الجيني . 6 (9): 1574– 83. دوى : 10.1038/sj.gt.3300994 . بميد 10490767 . 
  16. ↑ هيرنانديز واي جيه، وانغ جيه، كيرنز دبليو جي، لويلر إس، بوارييه إيه، فلوت تي آر (أكتوبر 1999). " العدوى الكامنة بفيروس مرتبط بالغدانيات تُثير استجابات مناعية خلطية، لا خلوية، في نموذج حيواني غير بشري" . مجلة علم الفيروسات . 73 (10): 8549-58 . doi : 10.1128/JVI.73.10.8549-8558.1999 . PMC 112875. PMID 10482608 .  
  17. ↑ بونازهاجان إس، موخيرجي بي، يودر إم سي، وانغ إكس إس، تشو إس زد، كابلان جيه، وآخرون (أبريل 1997). "نقل الجينات بوساطة الفيروس الغدي المرتبط 2 في الجسم الحي: التوجه العضوي وتعبير التسلسلات المنقولة في الفئران". جين . 190 (1): 203-210 . doi : 10.1016/S0378-1119(96)00576-8 . PMID 9185868 .  
  18. ↑ فلوريا م، نيكولاو ف، باكوريه س، زين إي إم، سانميغيل ج، أندريس-ماتوس إي، وآخرون . (9 مارس 2023). "تنقية عالية الكفاءة لأنماط AAV المصلية المتباينة باستخدام كروماتوغرافيا التقارب AAVX" . العلاج الجزيئي - الأساليب والتطوير السريري . 28 : 146-159 . doi : 10.1016/j.omtm.2022.12.009 . PMC 9823220. PMID 36654797 .   
  19. ↑ سو و، باتريسيو إم آي، دافي إم آر، كراكوفياك جيه إم، سيمور إل دبليو، كاوود آر (7 مارس 2022). " الفيروس الغدي ذاتي التوهين يُمكّن من إنتاج فيروس غدي مرتبط مُعاد التركيب لإنتاجية تصنيع عالية دون تلوث" . نيتشر كوميونيكيشنز . 13 (1) 1182. Bibcode : 2022NatCo..13.1182S . doi : 10.1038/s41467-022-28738-2 . ISSN 2041-1723 . PMC 8901928. PMID 35256603 .   
  20. ^ غوش، أ.، يو، ي.، لاي، ي.، دوان، د. (2008). "يعمل نظام المتجهات الهجين على توسيع سعة تعبئة المتجهات الفيروسية المرتبطة بـ Adeno بطريقة مستقلة عن الجينات" (PDF) . العلاج الجزيئي . 16 (1): 124-130 . دوى : 10.1038/sj.mt.6300322 . بميد 17984978 . 
  21. ↑ باك، ر.و.، وبورتيوس، م.هـ. ( يوليو 2017). "دمج كاسيتات جينية كبيرة باستخدام نواقل AAV المانحة بتقنية كريسبر" . تقارير الخلية . 20 (3): 750-756 . doi : 10.1016/j.celrep.2017.06.064 . PMC 5568673. PMID 28723575 .  
  22. ↑ مكارتي دي إم، موناهان بي إي، سامولسكي آر جيه (أغسطس 2001). "تعزز نواقل الفيروسات الغدية المرتبطة ذاتية التكميل (scAAV) النقل الفعال بشكل مستقل عن تخليق الحمض النووي" . العلاج الجيني . 8 (16): 1248-1254 . doi : 10.1038/sj.gt.3301514 . PMID 11509958 . 
  23. ^ روجرز جي إل، مارتينو إيه تي، زولوتوخين الأول، إرتل إتش سي، هيرزوغ آر دبليو (يناير 2014). "دور الجينوم المتجه وطفرة العامل التاسع الأساسي في الاستجابات المناعية للعلاج الجيني AAV للهيموفيليا B" . مجلة الطب الانتقالي . 12 25. دوى : 10.1186/1479-5876-12-25 . بمك 3904690 . بميد 24460861 .  
  24. ↑ "النواقل المستخدمة في التجارب السريرية للعلاج الجيني" . مجلة الطب الجيني . وايلي. ديسمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2012 .
  25. ↑ بينبريدج، جيه دبليو، سميث، إيه جيه، باركر، إس إس، روبي، إس، هندرسون، آر، بالاجان، كيه، وآخرون . (مايو 2008). "تأثير العلاج الجيني على وظيفة الإبصار في مرض ليبر الخلقي للعمى". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (21): 2231-2239 . CiteSeerX 10.1.1.574.4003 . doi : 10.1056/NEJMoa0802268 . PMID 18441371 .   
  26. ↑ هاوسويرث وآخرون (أكتوبر 2008). "علاج العمى الخلقي لليبر الناتج عن طفرات RPE65 عن طريق الحقن تحت الشبكية العينية لناقل جيني لفيروس مرتبط بالغدانيات: نتائج قصيرة المدى لتجربة المرحلة الأولى" . العلاج الجيني البشري . 19 (10): 979-990 . doi : 10.1089/hum.2008.107 . PMC 2940541. PMID 18774912 .   
  27. ↑ ناثواني إيه سي، تودينهام إي جي، رانجاراجان إس، روزاليس سي، ماكينتوش جيه، لينش دي سي، وآخرون . (ديسمبر 2011). "نقل الجينات المرتبطة بالفيروسات الغدانية بوساطة ناقلات الفيروسات في الهيموفيليا ب" . مجلة نيو انغلاند للطب . 365 (25): 2357–65 . دوى : 10.1056/NEJMoa1108046 . بمك 3265081 . بميد 22149959 .   
  28. ↑ جيسوب م، غرينبيرغ ب، مانشيني د، كابولا ت، باولي د ف، جاسكي ب، وآخرون . (يوليو 2011). "زيادة الكالسيوم عن طريق الإعطاء عبر الجلد للعلاج الجيني في أمراض القلب (CUPID): تجربة سريرية من المرحلة الثانية للعلاج الجيني داخل الشريان التاجي لإنزيم Ca2+-ATPase في الشبكة الساركوبلازمية لدى مرضى قصور القلب المتقدم" . سيركوليشن . 124 (3): 304-313 . doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.022889 . PMC 5843948. PMID 21709064 .   
  29. ↑ "أفيكسيس تنشر بيانات من المرحلة الأولى الجارية من التجارب السريرية لعقار AVXS-101 لعلاج ضمور العضلات الشوكي من النوع الأول" . أفيكسيس . 6 مايو 2016. مؤرشف من الأصل في 11 يونيو 2017. تم الاطلاع عليه في 8 مايو 2016 .
  30. ↑ غوديت د، ميثوت ج، ديري س، بريسون د، إسييمبر س، تريمبلاي ج، وآخرون . (أبريل 2013). "فعالية وسلامة العلاج الجيني طويل الأمد باستخدام أليبوجين تيبارفوفيك (AAV1-LPLS447X) لنقص الليباز البروتيني الدهني: تجربة مفتوحة التسمية" . العلاج الجيني . 20 (4): 361-369 . doi : 10.1038/gt.2012.43 . PMC 4956470. PMID 22717743 .   
  31. ↑ لويت، ب. أ.، رضائي، أ. ر.، ليهي، م. أ.، أوجيمان، س. ج.، فلاهيرتي، أ. و.، إسكندر، إ. ن.، وآخرون . (أبريل 2011). "العلاج الجيني باستخدام AAV2-GAD لمرض باركنسون المتقدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بجراحة وهمية". مجلة لانسيت لعلم الأعصاب . 10 (4): 309-319 . doi : 10.1016/S1474-4422(11)70039-4 . PMID 21419704. S2CID 37154043 .   
  32. ↑ كارتر بي جيه (مايو 2005). "ناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة في التجارب السريرية". العلاج الجيني البشري . 16 (5): 541-550 . doi : 10.1089/hum.2005.16.541 . PMID 15916479 . 
  33. ↑ كابليت إم جي، فيجين إيه، تانغ سي، فيتزسيمونز إتش إل، ماتيس بي، لولور بي إيه، وآخرون . (يونيو 2007). "سلامة وتحمل العلاج الجيني باستخدام جين GAD محمول على فيروس مرتبط بالغدانيات (AAV) لمرض باركنسون: تجربة مفتوحة التسمية، المرحلة الأولى". لانسيت . 369 ( 9579): 2097-105 . doi : 10.1016/S0140-6736(07)60982-9 . PMID 17586305. S2CID 24491886 .   
  34. ↑ "LUXTURNA" . منتجات العلاج الخلوي والجيني المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - LUXTURNA . 8 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2024 .
  35. ↑ "هيمجينكس" . منتجات العلاج الجيني المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - هيمجينكس . 4 يناير 2023. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2024 .
  36. ↑ "روكتافيان" . منتجات العلاج الجيني المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - روكتافيان . 26 يوليو 2023. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2024 .
  37. ↑ "BEQVEZ" . منتجات العلاج الجيني المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - BEQVEZ . 20 مايو 2024. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2024 .
  38. ↑ "إليفيديس" . منتجات العلاج الجيني المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - إليفيديس . 3 يناير 2025. مؤرشف من الأصل في 23 يونيو 2023. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2024 .
  39. ↑ "زولجينسما" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - العلاجات الجينية المعتمدة - زولجينسما . 6 فبراير 2025. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2024 .
  40. ^ "قبليلدي" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - العلاجات الجينية المعتمدة - كيبيليدي . 13 ديسمبر 2024 . تم الاسترجاع في 3 ديسمبر 2024 .
  41. ↑ "ITVISMA" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - العلاجات الجينية المعتمدة - ITVISMA . 19 ديسمبر 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2026 .
  42. ↑ "أوتارميني" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - العلاجات الجينية المعتمدة - أوتارميني . 23 أبريل 2026. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2026 .
  43. ↑ كارتر، بي جيه (2000). "الفيروس المرتبط بالغداني ونواقل الفيروس المرتبط بالغداني لنقل الجينات". في: لاسيك، دي دي، وتيمبلتون، إن إس (محرران). العلاج الجيني: الآليات والاستراتيجيات العلاجية . مدينة نيويورك: مارسيل ديكر، إنك.، الصفحات 41-59 . ISBN  978-0-585-39515-9.
  44. ↑ بوهينزكي، ر. أ.، ليفيبفر، ر. ب.، بيرنز، ك. إ. (أكتوبر 1988). "متطلبات التسلسل والتناظر ضمن التسلسلات المتناظرة الداخلية للتكرار الطرفي للفيروس المرتبط بالغداني". علم الفيروسات . 166 (2): 316-327 . doi : 10.1016/0042-6822(88)90502-8 . PMID 2845646 . 
  45. ↑ وانغ إكس إس، بونازهاغان إس، سريفاستافا إيه (يوليو 1995). "إشارات الإنقاذ والتضاعف لجينوم الفيروس الغدي المرتبط 2". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 250 (5): 573-80 . doi : 10.1006/jmbi.1995.0398 . PMID 7623375 . 
  46. 1 2 ويتزمان، إم دي، كيوستيو، إس آر، كوتين، آر إم، أوينز، آر إيه (يونيو 1994). "بروتينات Rep للفيروس الغدي المرتبط (AAV) تتوسط تكوين معقد بين الحمض النووي AAV وموقع اندماجه في الحمض النووي البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 (13): 5808-12 . Bibcode : 1994PNAS...91.5808W . doi : 10.1073 / pnas.91.13.5808 . PMC 44086. PMID 8016070 .  
  47. ^ تشو إكس، موزيكا ن (أبريل 1998). "التغليف في المختبر للحمض النووي للفيروسات المرتبطة بالعدوى" . مجلة علم الفيروسات . 72 (4): 3241– 7. دوى : 10.1128/JVI.72.4.3241-3247.1998 . بمك 109794 . بميد 9525651 .  
  48. ↑ نوني ب، تيسييه ج، شادو ج، وارد ب، جيرو أ، دوغاست م، وآخرون . (أكتوبر 2001). "عنصر تضاعف جديد يعمل في نفس الجزيء في جينوم الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2 يشارك في تضخيم تسلسلات rep-cap المدمجة" . مجلة علم الفيروسات . 75 (20): 9991-9994 . doi : 10.1128/JVI.75.20.9991-9994.2001 . PMC 114572. PMID 11559833 .   
  49. ↑ نوني ب، شادو ج، تيسييه ج، مولييه ب، سالفيتي أ (يناير 2003). "دليل على تغليف تسلسلات rep-cap في قفيصات الفيروس الغدي المرتبط (AAV) من النوع 2 في غياب التكرارات الطرفية المعكوسة: نموذج لتوليد جزيئات AAV موجبة rep" . مجلة علم الفيروسات . 77 (1): 776-81 . doi : 10.1128/JVI.77.1.776-781.2003 . PMC 140600. PMID 12477885 .  
  50. ↑ فيلبوت، ن. ج.، جيرو-والي، س.، دوبوي، س.، غوموس، ج.، هاميلتون، هـ.، بيرنز، ك. إ.، وآخرون . (يونيو 2002). "يتطلب التكامل الفعال لناقلات الحمض النووي لفيروسات الغدانية المرتبطة المؤتلفة وجود تسلسل p5-rep في الوضع cis" . مجلة علم الفيروسات . 76 (11): 5411-21 . doi : 10.1128/JVI.76.11.5411-5421.2002 . PMC 137060. PMID 11991970 .   
  51. ↑ توليس، جي إي، وشينك، تي (ديسمبر 2000). "التضاعف الفعال لناقلات الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2: عنصر يعمل في الموقع خارج التكرارات الطرفية وحجم أدنى" . مجلة علم الفيروسات . 74 (24): 11511-21 . doi : 10.1128/JVI.74.24.11511-11521.2000 . PMC 112431. PMID 11090148 .  
  52. 1 2 كيوستيو إس آر، أوينز آر إيه، ويتزمان إم دي، أنتوني بي إيه، تشيجانوفسكي إن، كارتر بي جيه (مايو 1994). "تحليل بروتينات Rep من النوع البري والطافر لفيروس AAV من حيث قدرتها على تنظيم مستويات mRNA لبروتيني p5 وp19 لفيروس AAV سلبًا" . مجلة علم الفيروسات . 68 (5): 2947-57 . doi : 10.1128/JVI.68.5.2947-2957.1994 . PMC 236783. PMID 8151765 .  
  53. ↑ إم دي إس، موزيكا إن (مايو 1990). "بروتين Rep68 الرابط لمنشأ AAV هو إنزيم نووي داخلي محدد الموقع يعتمد على ATP وله نشاط فك لولب الحمض النووي". الخلية . 61 ( 3): 447-57 . doi : 10.1016/0092-8674(90)90526-K . PMID 2159383. S2CID 27997617 .  
  54. ↑ إم دي إس، موزيكا إن (فبراير 1992). "التنقية الجزئية لبروتينات Rep78 وRep52 وRep40 المرتبطة بالفيروس الغدي، وتوصيفها البيوكيميائي" . مجلة علم الفيروسات . 66 (2): 1119-1128 . doi : 10.1128/JVI.66.2.1119-1128.1992 . PMC 240816. PMID 1309894 .  
  55. ↑ سامولسكي، آر. جيه. (2003). "ناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة، الأداة الرئيسية المستقبلية للعلاج الجيني البشري". ورشة عمل مؤسسة إرنست شيرينغ للأبحاث . العلاج الجيني البشري: الفرص الحالية والاتجاهات المستقبلية. الصفحات 25-40 . doi : 10.1007/978-3-662-05352-2_3 . ISBN  978-3-662-05354-6PMID 12894449​​ 
  56. ↑ تريمبي جيه بي، كارتر بي جيه (يناير 1988). "تنظيم التعبير الجيني للفيروس المرتبط بالغداني في خلايا 293: التحكم في وفرة الحمض النووي الريبوزي الرسول والترجمة" . مجلة علم الفيروسات . 62 (1): 68-74 . doi : 10.1128/JVI.62.1.68-74.1988 . PMC 250502. PMID 2824856 .  
  57. ↑ جاي إف تي، لافلين سي إيه، كارتر بي جيه (مايو 1981). "التحكم الترجمي في حقيقيات النوى: يتأثر تخليق بروتين الفيروس المرتبط بالغداني بطفرة في بروتين ربط الحمض النووي للفيروس الغدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 78 (5): 2927-31 . Bibcode : 1981PNAS...78.2927J . doi : 10.1073 / pnas.78.5.2927 . PMC 319472. PMID 6265925 .  
  58. ↑ سونتاج ف، شميدت ك، كلاينشميدت جيه إيه (يونيو 2010). "عامل تجميع فيروسي يعزز تكوين غلاف الفيروس المرتبط بالغداني 2 في النوية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (22): 10220-5 . Bibcode : 2010PNAS..10710220S . doi : 10.1073/pnas.1001673107 . PMC 2890453. PMID 20479244 .  
  59. ↑ بيرسون إي إي، كيفر دي زد، أسوكان إيه، جارولد إم إف (يوليو 2016). "تحديد تنوع الجسيمات الفيروسية المرتبطة بالفيروس الغدي باستخدام مطياف الكتلة للكشف عن الشحنة" . الكيمياء التحليلية . 88 (13). الجمعية الكيميائية الأمريكية (ACS): 6718-6725 . Bibcode : 2016AnaCh..88.6718P . doi : 10.1021/acs.analchem.6b00883 . PMC 6537880. PMID 27310298 .  
  60. ↑ شي كيو، بو دبليو، بهاتيا إس، هير جيه، سوماسوندام تي، عزي إيه، وآخرون . (أغسطس 2002). "البنية الذرية للفيروس المرتبط بالغداني (AAV-2)، وهو ناقل للعلاج الجيني البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (16): 10405-10410 . Bibcode : 2002PNAS...9910405X . doi : 10.1073/pnas.162250899 . PMC 124927. PMID 12136130 .   
  61. ↑ سونتاج ف، كوثر ك، شميدت ك، فيغوفر م، راوب س، نيتو ك، وآخرون . (ديسمبر 2011). "البروتين المنشط للتجميع يعزز تجميع الغلاف البروتيني لأنواع مصلية مختلفة من الفيروسات الغدية المرتبطة" . مجلة علم الفيروسات . 85 (23): 12686-97 . doi : 10.1128/JVI.05359-11 . PMC 3209379. PMID 21917944 .   
  62. ↑ بيسيرا إس بي، روز جيه إيه، هاردي إم، بارودي بي إم، أندرسون سي دبليو (ديسمبر 1985). "التحديد المباشر لبروتينات غلاف الفيروس الغدي المرتبط B وC: كودون بدء محتمل ACG" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 82 (23): 7919-23 . Bibcode : 1985PNAS...82.7919B . doi : 10.1073 / pnas.82.23.7919 . PMC 390881. PMID 2999784 .  
  63. ↑ كاسينوتي، ب.، ويتز، م.، تراتشين، ج. د. (نوفمبر 1988). "تنظيم جين غلاف الفيروس المرتبط بالغداني (AAV): تحديد موقع mRNA ثانوي مُعالَج يُشفِّر بروتين غلاف الفيروس 1". علم الفيروسات . 167 (1): 176-184 . doi : 10.1016/0042-6822(88)90067-0 . PMID 2847413 . 
  64. 1 2 موراليدار إس، بيسيرا إس بي، روز جيه إيه (يناير 1994). "الطفرات الموجهة للموقع في كودونات بدء البروتين البنيوي للفيروس الغدي المرتبط من النوع 2: تأثيراتها على تنظيم التخليق والنشاط البيولوجي" . مجلة علم الفيروسات . 68 (1): 170-176 . doi : 10.1128/JVI.68.1.170-176.1994 . PMC 236275. PMID 8254726 .  
  65. ↑ تريمبي جيه بي، كارتر بي جيه (سبتمبر 1988). "التضفير البديل للرنا المرسال ضروري لتخليق بروتين الغلاف VP1 لفيروس الغداني المرتبط" . مجلة علم الفيروسات . 62 (9): 3356-3363 . doi : 10.1128/JVI.62.9.3356-3363.1988 . PMC 253458. PMID 2841488 .  
  66. ↑ رابينوفيتز، جيه إي، وسامولسكي، آر جيه (ديسمبر 2000). "بناء ناقل أفضل: التلاعب بفيروسات AAV" . علم الفيروسات . 278 (2): 301-308 . doi : 10.1006/viro.2000.0707 . PMID 11118354 . 
  67. ↑ جيرود أ، ووبوس سي إي، زادوري ز، ريد م، ليك ك، تيسن ب، وآخرون (مايو 2002). "يحمل بروتين الغلاف VP1 لفيروس الغداني المرتبط من النوع 2 نطاق فوسفوليباز A2 اللازم لعدوى الفيروس" . مجلة علم الفيروسات العام . 83 (الجزء 5): 973-978 . doi : 10.1099/0022-1317-83-5-973 . PMID 11961250 .  
  68. ↑ وارينغتون كيه إتش، غورباتيوك أو إس، هاريسون جيه كيه، أوبي إس آر، زولوتوخين إس، موزيكا إن (يونيو 2004). " بروتين الغلاف VP2 لفيروس الغداني المرتبط من النوع 2 غير أساسي ويمكنه تحمل إدخالات ببتيدية كبيرة في طرفه الأميني" . مجلة علم الفيروسات . 78 (12): 6595-609 . doi : 10.1128/JVI.78.12.6595-6609.2004 . PMC 416546. PMID 15163751 .  
  69. ↑ روماشيك، ن. ج.، مالاكر، س. أ.، باويليت، ن.، ماينارد، ل. هـ.، آدامز، س. م.، ليب، ر. د.، وآخرون . (مايو 2020). "أهمية الأساليب: منصات الإنتاج القياسية للفيروسات الغدية المرتبطة المؤتلفة تُنتج نواقل متميزة كيميائيًا ووظيفيًا" . العلاج الجزيئي - الأساليب والتطوير السريري . 18 : 98-118 . doi : 10.1016/j.omtm.2020.05.018 . PMC 7488757. PMID 32995354 .   
  70. ↑ تشين كيو، نينجا آر، لويش بي، تشيوكا إس، كلاينشميدت جيه، مولر إم (سبتمبر 2020). "يستهدف تعديل SUMOylation قفيصات الفيروسات الغدية المرتبطة، ولكنه يحد بشكل أساسي من النقل عبر الآليات الخلوية" . مجلة علم الفيروسات . 94 (19) e00871-20. doi : 10.1128/JVI.00871-20 . PMC 7495375. PMID 32669341 .  
  71. ↑ جايلز إيه آر، سيمز جيه جيه، تيرنر كيه بي، جوفينداسامي إل، ألفيرا إم آر، لوك إم، وآخرون . (ديسمبر 2018). "نزع الأميد من الأحماض الأمينية على سطح قفيصات الفيروس الغدي المرتبط يؤدي إلى عدم تجانس الشحنة وتغيير وظيفة الناقل" . العلاج الجزيئي . 26 (12): 2848-2862 . doi : 10.1016/j.ymthe.2018.09.013 . PMC 6277538. PMID 30343890 .   
  72. ↑ "الفصيلة الفرعية: بارفوفيريناي، الجنس: ديبندوبارفوفيروس" . اللجنة الدولية لتصنيف الفيروسات (ICTV) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يناير 2020 .
  73. 1 2 ويتزمان، إم دي، وليندن، آر إم (2011). "بيولوجيا الفيروسات المرتبطة بالغدية". في سنايدر، آر أو، ومولير، بي (محرران). طرق وبروتوكولات الفيروسات المرتبطة بالغدية . توتوا، نيوجيرسي: دار هومانا للنشر. ISBN 978-1-61779-370-7.
  74. ↑ موري إس، وانغ إل، تاكيوتشي تي، كاندا تي (ديسمبر 2004). "فيروسان جديدان مرتبطان بالفيروس الغدي من قرد المكاك: توصيف بروتين الغلاف باستخدام التنميط الزائف" . علم الفيروسات . 330 (2): 375-383 . doi : 10.1016/j.virol.2004.10.012 . PMID 15567432 . 
  75. ↑ عيسى س.س، شايماردانوفا أ.أ، سولوفييفا ف.ف، ريزفانوف أ.أ (1 مارس 2023). "أنواع مختلفة من الفيروسات الغدية المرتبطة وتطبيقاتها في العلاج الجيني: نظرة عامة" . الخلايا . 12 ( 5): 785. doi : 10.3390/cells12050785 . PMC 10000783. PMID 36899921 .  
  76. 1 2 بارتليت جيه إس، سامولسكي آر جيه ، ماك كاون تي جيه (مايو 1998). "امتصاص انتقائي وسريع لفيروس مرتبط بالغدانيات من النوع 2 في الدماغ". العلاج الجيني البشري . 9 (8): 1181-1186 . doi : 10.1089/hum.1998.9.8-1181 . PMID 9625257 . 
  77. ↑ فيشر إيه سي، بيك إس إي، سميث سي آي، لاوب بي إل، أسكين إف بي، غوغينو إس إي، وآخرون . (ديسمبر 2003). "التعبير الناجح عن الجينات المنقولة بجرعات متسلسلة من نواقل rAAV2 المُستنشقة في قرود الريسوس" . العلاج الجزيئي . 8 (6): 918-26 . doi : 10.1016/j.ymthe.2003.08.015 . PMID 14664794 .  
  78. ↑ نيكلين إس إيه، بوينينغ إتش، ديشارت كيه إل، دي ألويس إم، جيرود إيه، هاكر يو، وآخرون . (سبتمبر 2001). "نقل جيني فعال وانتقائي بوساطة الفيروس الغدي المرتبط 2 (AAV2) موجه إلى خلايا البطانة الوعائية البشرية" . العلاج الجزيئي . 4 (3): 174-181 . doi : 10.1006/mthe.2001.0424 . PMID 11545607 .  
  79. ^ رابينوفيتش جي إي، شياو دبليو، سامولسكي آر جيه (ديسمبر 1999). "الطفرات الإدراجية لكبسولة AAV2 وإنتاج الفيروس المؤتلف" . علم الفيروسات . 265 (2): 274– 85. دوى : 10.1006/viro.1999.0045 . بميد 10600599 . 
  80. ↑ شي و، بارتليت جيه إس (أبريل 2003). "يُتيح تضمين تسلسل RGD في البروتين VP3 لناقلات الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2 (AAV2) آلية دخول خلوي مستقلة عن كبريتات الهيباران" . العلاج الجزيئي . 7 (4): 515-25 . doi : 10.1016/S1525-0016(03)00042-X . PMID 12727115 . 
  81. ↑ وو ب، شياو و، كونلون ت، هيوز ج، أغباندجي-ماكينا م، فيركول ت، وآخرون . (سبتمبر 2000). "تحليل طفرات جين غلاف الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2 (AAV2) وبناء نواقل AAV2 ذات توجه فيروسي متغير" . مجلة علم الفيروسات . 74 (18): 8635-47 . doi : 10.1128/JVI.74.18.8635-8647.2000 . PMC 102071. PMID 10954565 .   
  82. ↑ مانو سي إس، تشيو إيه جيه، هاتشيسون إس، لارسون بي جيه، هيرتسوغ آر دبليو، أرودا في آر، وآخرون . (أبريل 2003). "نقل جين العامل التاسع إلى العضلات الهيكلية بواسطة الفيروس الغدي المرتبط (AAV) لدى مرضى الهيموفيليا ب الشديدة" . مجلة الدم . 101 (8): 2963-2972 . doi : 10.1182/blood-2002-10-3296 . PMID 12515715 .  
  83. ^ ريختر م، إيواتا أ، نيهويس جي، نيتا واي، ميلر أد، هالبرت سي إل، وآخرون . (أبريل 2000). “انتقال ناقل الفيروس المرتبط بـ Adeno لخلايا العضلات الملساء الوعائية في الجسم الحي”. الجينوم الفسيولوجي . 2 (3): 117-27 . دوى : 10.1152/physiolgenomics.2000.2.3.117 . بميد 11015590 . S2CID 14150468 .   
  84. ↑ كوبرل، د.د.، ألكسندر، إ.إ.، هالبرت، س.ل.، راسل، د.و.، ميلر، أ.د. (فبراير 1997). "التعبير المستمر عن عامل التخثر البشري التاسع من كبد الفأر بعد الحقن الوريدي لناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (4): 1426-1431 . Bibcode : 1997PNAS...94.1426K . doi : 10.1073 / pnas.94.4.1426 . PMC 19807. PMID 9037069 .  
  85. ↑ تشينغ ك، ماه س، هانسن ج، تشو س، دواركي ف، سريفاستافا أ (يناير 1999). "مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية البشرية 1 هو مستقبل مساعد للعدوى بفيروس مرتبط بالغدانيات 2". مجلة نيتشر الطبية . 5 (1): 71-77 . doi : 10.1038/4758 . PMID 9883842. S2CID 31602526 .  
  86. ↑ سومرفورد سي، سامولسكي آر جيه (فبراير 1998). "بروتيوغليكان كبريتات الهيباران المرتبط بالغشاء هو مستقبل لفيروسات الغدانية المرتبطة من النوع 2" . مجلة علم الفيروسات . 72 (2): 1438-1445 . doi : 10.1128/JVI.72.2.1438-1445.1998 . PMC 124624. PMID 9445046 .  
  87. ↑ سومرفورد سي، بارتليت جيه إس، سامولسكي آر جيه (يناير 1999). "إنتغرين ألفا في بيتا 5: مستقبل مساعد لعدوى الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2". مجلة نيتشر الطبية . 5 (1): 78-82 . doi : 10.1038/4768 . PMID 9883843. S2CID 23326070 .  
  88. ↑ كيو جيه، هاندا إيه، كيربي إم، براون كي إي (مارس 2000). "تفاعل كبريتات الهيبارين مع الفيروس الغدي المرتبط 2" . علم الفيروسات . 269 (1): 137-147 . doi : 10.1006/viro.2000.0205 . PMID 10725206 . 
  89. ↑ باجوسولا ك، غروتشالا م، يوخ هـ، لوشر ت ف، يالا-هيرتولا س، بويلر هـ (نوفمبر 2002). "خصائص خاصة بنوع الخلية تُعدّل كفاءة نقل الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2 وتُقيّد إصابة الخلايا البطانية" . مجلة علم الفيروسات . 76 (22): 11530-40 . doi : 10.1128/JVI.76.22.11530-11540.2002 . PMC 136795. PMID 12388714 .  
  90. ↑ "فيروس شائع يقتل السرطان"" سي إن إن . 22 يونيو 2005. تم الاطلاع عليه في 5 أغسطس 2009. "
  91. ↑ جامعة ولاية بنسلفانيا (23 يونيو 2005). "فيروس غير ضار يقتل بعض أنواع السرطان" . ساينس ديلي.
  92. ↑ ليمبيريس إم بي، فاندنبيرغ إل إتش، تشانغ إل، بيكلز آر جيه، ويلسون جيه إم (فبراير 2009). "كفاءة نقل الجينات باستخدام نواقل AAV جديدة في ظهارة مجرى الهواء لدى الفئران في الجسم الحي وفي ظهارة مجرى الهواء الهدبية لدى الإنسان في المختبر" . العلاج الجزيئي . 17 (2): 294-301 . doi : 10.1038/mt.2008.261 . PMC 2835069. PMID 19066597 .  
  93. ↑ ستروبل ب، دويشس إم جيه، شميد ر، شتيرستورفر بي إي، بوخر هـ، كواست ك، وآخرون . (سبتمبر 2015). "نمذجة مسارات أمراض الرئة باستخدام الفيروس الغدي المرتبط 6.2 المُعاد تركيبه". المجلة الأمريكية لبيولوجيا الخلية الجزيئية التنفسية . 53 (3): 291-302 . doi : 10.1165/rcmb.2014-0338MA . PMID 25845025 .  
  94. ↑ غاو جي بي، ألفيرا إم آر، وانغ إل، كالسيدو آر، جونستون جيه، ويلسون جيه إم (سبتمبر 2002). "فيروسات غدية مرتبطة جديدة من قرود الريسوس كناقلات للعلاج الجيني البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (18): 11854-11859 . Bibcode : 2002PNAS...9911854G . doi : 10.1073 / pnas.182412299 . PMC 129358. PMID 12192090 .  
  95. 1 2 هالبرت سي إل، ألين جيه إم، ميلر إيه دي (يوليو 2001). "تُحقق نواقل الفيروس الغدي المرتبط من النوع 6 (AAV6) نقلًا فعالًا للجينات إلى خلايا الظهارة التنفسية في رئتي الفئران مقارنةً بنواقل AAV2" . مجلة علم الفيروسات . 75 (14): 6615-24 . doi : 10.1128/JVI.75.14.6615-6624.2001 . PMC 114385. PMID 11413329 .  
  96. 1 2 رابينوفيتز، جيه إي، وبولز، دي إي، وفاوست، إس إم، وليدفورد، جيه جي، وكونينغهام، إس إي، وسامولسكي، آر جيه (مايو 2004). "تغيير شكل الفيروس: عملية نقل التغليف بين الأنماط المصلية للفيروس المرتبط بالغداني تحدد وظيفيًا المجموعات الفرعية" . مجلة علم الفيروسات . 78 (9): 4421-32 . doi : 10.1128/JVI.78.9.4421-4432.2004 . PMC 387689. PMID 15078923 .  
  97. ↑ تشين إس، كابتورزاك إم، لويلر إس إيه، زولوتوخين إس، غلوشاكوفا أو واي، مادسن كيه إم، وآخرون . (فبراير 2005). "نقل فعال للخلايا البطانية الوعائية باستخدام نواقل فيروسية غدية مرتبطة معاد تركيبها من النمط المصلي 1 و5" . العلاج الجيني البشري . 16 (2): 235-247 . doi : 10.1089/hum.2005.16.235 . PMC 1364465. PMID 15761263 .   
  98. ↑ أورتينسكي، بي. آي.، دونغ، ج.، مونجيناست، أ.، يو، سي.، تاكانو، هـ.، واتسون، دي. جيه.، وآخرون . (مايو 2010). "الحث الانتقائي للتليف النجمي يُولّد عجزًا في التثبيط العصبي" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 13 (5): 584-591 . doi : 10.1038/nn.2535 . PMC 3225960. PMID 20418874 .   
  99. ^ كالودوف ن، براون كيه إي، والترز آر دبليو، زابنر جيه، تشيوريني جا (أغسطس 2001). "يتطلب كل من النمط المصلي للفيروسات المرتبطة بـ Adeno 4 (AAV4) وAAV5 ارتباط حمض السياليك بالتراص الدموي والانتقال الفعال ولكنهما يختلفان في خصوصية ارتباط حمض السياليك" . مجلة علم الفيروسات . 75 (15): 6884–93 . دوى : 10.1128/JVI.75.15.6884-6893.2001 . بمك 114416 . بميد 11435568 .  
  100. ↑ دي باسكوالي جي، ديفيدسون بي إل، شتاين سي إس، مارتينز آي، سكوديرو دي، مونكس إيه، وآخرون . (أكتوبر 2003). "تحديد مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR) كمستقبل لنقل الجينات بواسطة الفيروس الغدي المرتبط AAV-5" . مجلة نيتشر الطبية . 9 (10): 1306-1312 . doi : 10.1038/nm929 . PMID 14502277. S2CID 32547188 .   
  101. ↑ إكسكوفون، ك، وآخرون (2009). "التطور الموجه للفيروس المرتبط بالغداني إلى فيروس تنفسي معدٍ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 106 (10): 3865-3870 . Bibcode : 2009PNAS..106.3865E . doi : 10.1073 / pnas.0813365106 . PMC 2646629. PMID 19237554 .   
  102. 1 2 "دليل الفيروس المرتبط بالغداني (AAV)" . Addgene . ووترتاون، ماساتشوستس.
  103. ↑ زين إي، باكوريه إس، خايتشوك في، تورونين إتش تي، كارفاليو إل إس، أندريس-ماتوس إي، وآخرون . (أغسطس 2015). "إعادة بناء السلالة التطورية للفيروس باستخدام الحاسوب تُنتج ناقلًا فعالًا للعلاج الجيني" . تقارير الخلية . 12 (6): 1056-1068 . doi : 10.1016/j.celrep.2015.07.019 . PMC 4536165. PMID 26235624 .   
  104. ↑ أرمبروستر أ، هورنر م، فاغنر هـ ج، فينك-شتراوب س، ويبر و (16 يناير 2026). "علامة التجسس المشفرة جينيًا تُمكّن من إعادة توجيه الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) المعيارية عبر روابط مُدمجة مع SpyCatcher لتوصيل الجينات المُستهدف" . مجلة ACS للبيولوجيا التركيبية . 15 (1): 149-160 . doi : 10.1021/acssynbio.5c00565 . ISSN 2161-5063 . PMC 12814547. PMID 41430475 .   
  105. ↑ دميركان إم بي، زينسر إل جيه، ميشيلز أ، غوازا لاشيراس إم، جون إف، غورول جي إم، وآخرون . (أكتوبر 2024). "توصيل الجينات الخاصة بالخلايا التائية في الجسم الحي باستخدام DART-AAVs المستهدف لـ CD8" . العلاج الجزيئي . 32 (10): 3470–3484 . دوى : 10.1016/j.ymthe.2024.08.002 . بمك 11489536 . بميد 39113357 .   
  106. ↑ فلوت تي آر، بيرنز كي آي (أبريل 2005). "الفيروس المرتبط بالغداني: كائن متعايش واسع الانتشار بين الثدييات". العلاج الجيني البشري . 16 (4): 401-407 . doi : 10.1089/hum.2005.16.401 . PMID 15871671 . 
  107. ↑ رونزيتي جي، غروس دي إيه، مينغوزي إف (2020). " الاستجابات المناعية البشرية لناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV)" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 670. doi : 10.3389/fimmu.2020.00670 . PMC 7181373. PMID 32362898 .  
  108. ↑ فاندام سي، أدجالي أو، مينغوزي إف (نوفمبر 2017). "كشف النقاب عن القصة المعقدة للاستجابات المناعية لناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) تجربة تلو الأخرى" . العلاج الجيني البشري . 28 (11): 1061-1074 . doi : 10.1089/hum.2017.150 . PMC 5649404. PMID 28835127 .  
  109. ↑ بارنز سي، وشايدلر أو، وشافر دي (ديسمبر 2019). " هندسة غلاف الفيروس المرتبط بالغداني لتجنب الاستجابات المناعية" . الرأي الحالي في التكنولوجيا الحيوية . 60 : 99-103 . doi : 10.1016/j.copbio.2019.01.002 . PMC 7117822. PMID 30807882 .  
  110. ^ Zaiss AK، Liu Q، Bowen GP، Wong NC، Bartlett JS، Muruve DA (مايو 2002). "التنشيط التفاضلي للاستجابات المناعية الفطرية بواسطة الفيروسات الغدية ونواقل الفيروسات المرتبطة بالعدوى" . مجلة علم الفيروسات . 76 (9): 4580-90 . دوى : 10.1128/JVI.76.9.4580-4590.2002 . بمك 155101 . بميد 11932423 .  
  111. ↑ تشو جيه، هوانغ إكس، يانغ واي (أغسطس 2009). "مسار TLR9-MyD88 بالغ الأهمية للاستجابات المناعية التكيفية لناقلات العلاج الجيني بالفيروس الغدي المرتبط في الفئران" . مجلة التحقيقات السريرية . 119 (8): 2388-2398 . doi : 10.1172/JCI37607 . PMC 2719948. PMID 19587448 .  
  112. ↑ مارتينو إيه تي، سوزوكي إم، ماركوسيك دي إم، زولوتوخين آي، ريالس آر سي، مغيمي بي، وآخرون (يونيو 2011). "يزيد جينوم النواقل الفيروسية الغدية المرتبطة ذاتية التكميل من الاستجابات المناعية الفطرية المعتمدة على مستقبلات تول-9 في الكبد" . مجلة الدم . 117 (24): 6459-6468 . doi : 10.1182/blood-2010-10-314518 . PMC 3123017. PMID 21474674 .   
  113. ↑ كالسيدو ر، موريزونو هـ، وانغ ل، مكارتر ر، هي ج، جونز د، وآخرون . (سبتمبر 2011). " ملامح الأجسام المضادة للفيروس المرتبط بالغداني لدى حديثي الولادة والأطفال والمراهقين" . علم المناعة السريري واللقاحات . 18 (9): 1586-1588 . doi : 10.1128/CVI.05107-11 . PMC 3165215. PMID 21775517 .   
  114. ↑ تسي إل في، كلينك كيه إيه، مادجان في جيه، كاستيلانوس ريفيرا آر إم، ويلز إل إف، هافليك إل بي، وآخرون . (يونيو 2017). "التطور الموجه بالبنية لمتغيرات فيروسات الغدانية المرتبطة المتميزة مستضديًا للتهرب المناعي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 114 (24): E4812– E4821 . Bibcode : 2017PNAS..114E4812T . doi : 10.1073/pnas.1704766114 . PMC 5474820. PMID 28559317 .   
  115. 1 2 زايس إيه كيه، موروف دي إيه (يونيو 2005). "الاستجابات المناعية لناقلات الفيروسات الغدية المرتبطة". العلاج الجيني الحالي . 5 (3): 323-331 . doi : 10.2174/1566523054065039 . PMID 15975009 . 
  116. 1 2 3 مادسن د، كانتويل إي آر، أوبراين تي، جونسون بي إيه، ماهون بي بي (نوفمبر 2009). " يحفز الفيروس الغدي المرتبط من النمط المصلي 2 استجابات مناعية خلوية موجهة ضد العديد من الحواتم لبروتين الغلاف VP1" . مجلة علم الفيروسات العام . 90 (الجزء 11): 2622-33 . doi : 10.1099/vir.0.014175-0 . PMC 2885037. PMID 19641045 .  
  117. 1 2 مانو سي إس، بيرس جي إف، أرودا في آر، غلادر بي، راجني إم، راسكو جيه جيه، وآخرون . (مارس 2006). "الانتقال الناجح للكبد في الهيموفيليا بواسطة AAV-Factor IX والقيود التي تفرضها الاستجابة المناعية للمضيف". طب الطبيعة . 12 (3): 342-7 . دوى : 10.1038 / نانومتر1358 . بميد 16474400 . S2CID 14664182 .   
  118. ↑ ساباتينو دي، مينجوزي إف، هوي دي جي، تشن إتش، كولوسي بي، إرتل إتش سي، وآخرون . (ديسمبر 2005). "التعرف على حلقات الخلية CD8 + T الخاصة بالماوس AAV" . العلاج الجزيئي . 12 (6): 1023–33 . دوى : 10.1016/j.ymthe.2005.09.009 . بميد 16263332 .  
  119. ↑ روهر يو بي، كرونينويت آر، غريم دي، كلاينشميدت جيه، هاس آر (سبتمبر 2002). "تختلف الخلايا البشرية الأولية في قابليتها لنقل الجينات بوساطة الفيروس الغدي المرتبط من النوع 2 (rAAV-2) ومدة التعبير عن الجين المُبلِّغ". مجلة أساليب علم الفيروسات . 105 (2): 265-275 . doi : 10.1016/S0166-0934(02)00117-9 . PMID 12270659 . 
  120. 1 2 ماتسوشيتا تي، إليجر إس، إليجر سي، بودساكوف جي، فياريال إل، كورتزمان جي جي، وآخرون . (يوليو 1998). "يمكن إنتاج نواقل الفيروسات المرتبطة بالغدانية بكفاءة دون فيروس مساعد" . العلاج الجيني . 5 (7): 938-45 . doi : 10.1038/sj.gt.3300680 . PMID 9813665 .  
  121. ↑ مايرز، إم دبليو، لافلين، سي إيه، جاي، إف تي، كارتر، بي جيه (يوليو 1980). "وظيفة الفيروس الغدي المساعدة لنمو الفيروس الغدي المرتبط: تأثير الطفرات الحساسة للحرارة في المنطقة الجينية المبكرة 2 للفيروس الغدي" . مجلة علم الفيروسات . 35 (1): 65-75 . doi : 10.1128/JVI.35.1.65-75.1980 . PMC 288783. PMID 6251278 .  
  122. ↑ هاندا هـ، كارتر ب. ج. (يوليو 1979). "مجمعات تضاعف الحمض النووي للفيروس المرتبط بالفيروس الغدي في الخلايا المصابة بفيروس الهربس البسيط أو الفيروس الغدي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 254 (14): 6603-10 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)50411-7 . PMID 221504 . 
  123. ↑ يالكينوغلو، أ.و.، هايلبرون، ر.، بوركل، أ.، شليهوفر، ج.ر.، زور هاوزن، هـ. (يونيو 1988). "تضخيم الحمض النووي للفيروس المرتبط بالغداني كاستجابة للإجهاد الجيني الخلوي" . أبحاث السرطان . 48 (11): 3123-3129 . PMID 2835153 . 
  124. ↑ ياكوبسون ب، كوخ ت، وينوكور إي (أبريل 1987). "تضاعف الفيروس المرتبط بالغداني في خلايا متزامنة دون إضافة فيروس مساعد" . مجلة علم الفيروسات . 61 (4): 972-981 . doi : 10.1128/JVI.61.4.972-981.1987 . PMC 254052. PMID 3029431 .  
  125. ↑ ياكوبسون ب، هرينكو ت.أ، بيك م.ج، وينوكور إ (مارس 1989). "تضاعف الفيروس المرتبط بالغداني في الخلايا المعرضة للأشعة فوق البنفسجية بطول موجي 254 نانومتر" . مجلة علم الفيروسات . 63 (3): 1023-1030 . doi : 10.1128/JVI.63.3.1023-1030.1989 . PMC 247794. PMID 2536816 .  
  126. ↑ "مقدمة عن الفيروس المرتبط بالغداني (AAV)" . مختبرات فيكتور بيو . مالفيرن، بنسلفانيا. 11 فبراير 2025.
  127. ↑ "الفيروس المرتبط بالغداني ونواقل الفيروسات المرتبطة بالغداني" . الصحة والسلامة البيئية . جامعة أيوا. مؤرشف من الأصل في 20 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 19 سبتمبر 2018 .
  128. ↑ دوان د، شارما ب، يانغ ج، يو ي، دودوس ل، تشانغ ي، وآخرون (نوفمبر 1998). " تتميز الوسائط الدائرية للفيروس الغدي المرتبط المُعاد تركيبه بخصائص بنيوية محددة مسؤولة عن استمرارها طويل الأمد في الأنسجة العضلية" . مجلة علم الفيروسات . 72 (11): 8568-77 . doi : 10.1128/JVI.72.11.8568-8577.1998 . PMC 110267. PMID 9765395 .   
  • كيمبال، جيه دبليو (17 مايو 2015). "العلاج الجيني 2" . صفحات كيمبال في علم الأحياء . مؤرشف من الأصل في 18 مارس 2005. تم الاطلاع عليه في 13 مايو 2005 .
  • " فيروس مرتبط بالغدانيات " . متصفح تصنيف NCBI . 272636.