مضاد مستقبلات القشرانيات المعدنية

مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية ( MRA أو MCRA ) ^{[ 1 ]} ، أو مضادات الألدوستيرون ، هي أدوية مدرة للبول تعمل على تثبيط عمل الألدوستيرون على مستقبلات القشرانيات المعدنية . تُستخدم هذه المجموعة من الأدوية غالبًا كعلاج مساعد، بالاشتراك مع أدوية أخرى، لعلاج قصور القلب المزمن . يُستخدم سبيرونولاكتون ، وهو أول دواء من هذه الفئة، أيضًا في علاج فرط الألدوستيرونية (بما في ذلك متلازمة كون ) والشعرانية لدى النساء (بسبب تأثيراته المضادة للأندروجين ). معظم مضادات القشرانيات المعدنية، بما في ذلك سبيرونولاكتون ، هي سبيرولاكتونات ستيرويدية . أما فينيرينون فهو مضاد قشري معدني غير ستيرويدي .

مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية هي أدوية مدرة للبول تعمل بشكل أساسي على الكلى . فهي تقلل من إعادة امتصاص الصوديوم ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الماء عن طريق الكلى . ^{[ 2 ]} من خلال تنظيم إفراز الماء، تخفض مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية ضغط الدم وتقلل من السوائل المحيطة بالقلب، وهو ما قد يكون مفيدًا جدًا في بعض أمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 3 ]} وقد استُخدمت مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية لعلاج العديد من الحالات السريرية في الجهاز القلبي الوعائي . وقد ثبتت فائدتها في أمراض مثل فرط الألدوستيرونية الأولي ، وارتفاع ضغط الدم الأولي والمقاوم ، وفشل القلب ، وأمراض الكلى المزمنة . ^{[ 2 ]} وغالبًا ما تُستخدم مع أدوية أخرى، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات بيتا . ^{[ 4 ]}

يُعدّ ازدياد التبول من الآثار الجانبية الشائعة، لا سيما خلال المرحلة الأولى بعد بدء العلاج؛ وهو في الغالب عابر ويميل إلى التناقص مع استمرار العلاج. تشمل الآثار الجانبية الشائعة لأدوية مضادات مستقبلات الكورتيكوستيرويد الغثيان والقيء، وتقلصات المعدة، والإسهال. ^{[ 4 ]} من الممكن حدوث فرط بوتاسيوم الدم ذي الأهمية السريرية ، مما يستدعي مراقبة مستوى البوتاسيوم في الدم بشكل دوري. تكمن الآلية المرضية لفرط بوتاسيوم الدم في أن أدوية مضادات مستقبلات الكورتيكوستيرويد تُقلل من إفراز البوتاسيوم (K) .

الألدوستيرون هو هرمون قشري معدني يُصنّع في الغدد الكظرية . ^{[ 5 ]} عند إفراز الألدوستيرون من الغدد الكظرية ، يرتبط بمستقبلات الهرمونات القشرية المعدنية في خلايا الأنابيب الكلوية ، مُشكّلاً مُركّباً. ^{[ 6 ]} يُعزّز هذا المُركّب نسخ أجزاء مُحدّدة من الحمض النووي في النواة ، مما يؤدي إلى تكوين ناقلين بروتينيين : مضخة Na+/K+ ATPase في الغشاء القاعدي الجانبي ، وقناة Na+ تُسمى ENaC، الموجودة في الغشاء القمي لخلايا الأنابيب الكلوية . ^{[ 6 ]} تُزيد هذه النواقل البروتينية من إعادة امتصاص الصوديوم وإفراز البوتاسيوم في الأنبوب البعيد والقناة الجامعة للكليتين . يُساعد هذا الجسم على الحفاظ على حجم السوائل وتوازن الكهارل بشكل طبيعي ، مما يُؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم .

تعمل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية على تقليل تأثير الألدوستيرون عن طريق الارتباط بمستقبلات القشرانيات المعدنية، مما يثبط الألدوستيرون . ويؤدي ذلك إلى ارتفاع مستويات البوتاسيوم في الدم وزيادة إفراز الصوديوم، مما ينتج عنه انخفاض في سوائل الجسم وانخفاض في ضغط الدم . ^{[ 5 ]}

عند مقارنة الخصائص الحركية الدوائية للسبيرونولاكتون والإيبليرينون ، يتضح اختلاف الدواءين. يتميز السبيرونولاكتون بنصف عمر أقصر (1.3-1.4 ساعة) مقارنةً بالإيبليرينون (4-6 ساعات). يخضع الإيبليرينون لعملية استقلاب سريعة في الكبد إلى مستقلبات غير فعالة (4-6 ساعات). أما السبيرونولاكتون، فيُستقلب إلى ثلاثة مستقلبات فعالة ، مما يمنحه فعالية طويلة الأمد (13.8-16.5 ساعة). يتميز السبيرونولاكتون بنصف عمر طويل ، ويُطرح منه 47-51% عن طريق الكلى . لذلك، يحتاج مرضى الكلى المزمنة إلى مراقبة دقيقة عند تناول هذا الدواء. كما يُطرح السبيرونولاكتون أيضًا عن طريق البراز (35-41%). أما الإيبليرينون ، فيُطرح منه 67 % عن طريق الكلى و32% عن طريق البراز. تُعدّ المعلومات المتعلقة بالإخراج بالغة الأهمية عند تحديد الجرعات المناسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي و/أو كبدي. من الضروري جدًا تعديل الجرعات لهؤلاء المرضى، لأنه في حال عدم قدرتهم على التخلص من الدواء عبر الكلى ، فقد يتراكم في الجسم، مما يؤدي إلى ارتفاع تركيز البوتاسيوم في الدم. ^{[ 5 ]}

يُثبّط كلٌّ من سبيرونولاكتون وإيبليرينون ارتباط الألدوستيرون بمستقبلات القشرة المعدنية تنافسيًا، مما يعيق إعادة امتصاص أيونات الصوديوم والكلوريد. ويعتمد نشاط مضادات القشرة المعدنية على وجود حلقة غاما لاكتون في الموضع C-17. كما يُعدّ الموضع C-7 مهمًا للنشاط، إذ تُعيق البدائل الموجودة فيه تفاعل المُنشّطات غير المُستبدلة في الموضع C-7، مثل الألدوستيرون، من الناحية الفراغية . ^{[ 7 ]}

إيبليرينون دواء حديث طُوِّرَ كبديلٍ لسبيرونولاكتون مع آثار جانبية أقل. بالإضافة إلى حلقة غاما لاكتون ومجموعة الاستبدال على ذرة الكربون رقم 7، يحتوي إيبليرينون على مجموعة إيبوكسي 9α،11α . يُعتقد أن هذه المجموعة هي السبب في انخفاض ألفة إيبليرينون لمستقبلات القشرانيات المعدنية بمقدار 20-40 ضعفًا مقارنةً بسبيرونولاكتون . ^{[ 7 ]}

على الرغم من الطبيعة غير الستيرويدية للفينيرينون ، والتي تُنتج خصائص مختلفة من حيث محبة الدهون والقطبية لهذا المركب، فإن ألفة الفينيرينون تجاه مستقبلات القشرة المعدنية تساوي ألفة السبيرونولاكتون، وتفوق ألفة الإيبليرينون بـ 500 مرة ، مما يشير إلى أن المكون الستيرويدي الأساسي لمعظم مضادات القشرة المعدنية ليس ضروريًا لألفة مستقبلات القشرة المعدنية. ^{[ 8 ]}

كان الهدف الرئيسي من تحديد أول مضادات الألدوستيرون، والذي حدث خلال خمسينيات القرن الماضي، هو تحديد مثبطات نشاط الألدوستيرون . في ذلك الوقت، كان الاستخدام الرئيسي للألدوستيرون هو التحكم في صوديوم الكلى وإفراز البوتاسيوم . ^{[ 8 ]}

درس هانز سيلي ، وهو طبيب غدد صماء مجري-كندي، تأثيرات مضادات الألدوستيرون على الفئران، ووجد أن استخدام أحد أوائل مضادات الألدوستيرون، وهو سبيرونولاكتون ، يحميها من نخر عضلة القلب الناجم عن الألدوستيرون . في العام نفسه، 1959، طُرح سبيرونولاكتون كمدر للبول حافظ للبوتاسيوم . واتضح بعد سنوات أن مضادات الألدوستيرون تثبط بروتينًا مستقبلًا محددًا . يتميز هذا البروتين بألفة عالية للألدوستيرون ، وكذلك للكورتيزول لدى البشر، وللكورتيكوستيرون لدى الفئران والجرذان . لهذا السبب ، سُميت مضادات الألدوستيرون بمضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية. ^{[ 8 ]}

شهدت صناعة الأدوية ثلاث موجات رئيسية في مجال البحث والتطوير لمضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية: بدأت الموجة الأولى في مختبرات سيرل ، حيث اكتشفت هذه الشركة، بعد فترة وجيزة من تنقية الألدوستيرون ، دواء سبيرونولاكتون الستيرويدي كأول مضاد لمستقبلات القشرانيات المعدنية . أما الموجة الثانية، فقد تمحورت حول اكتشاف مضادات ستيرويدية أكثر تخصصًا لمستقبلات القشرانيات المعدنية. وكانت الشركات الرائدة في هذا المجال هي سيرل ، وسيبا-جايجي ، وروسيل أوكلاف، وشيرينغ إيه جي . ^{[ 8 ]}

بعد حوالي خمسين عامًا من عمل سيلي ، بدأت العديد من شركات الأدوية برامج لاكتشاف الأدوية . كان هدفها اكتشاف مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الجديدة لاستخدامها كأدوية فعالة وآمنة ذات خصائص ديناميكية وحركية دوائية محددة بدقة. وكان هدفها استخدام هذه الأدوية المرشحة لعلاج طيف واسع من الأمراض. كانت هذه الموجة الثالثة في جوهرها. تم اكتشاف وتحديد جميع مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية الأولى من خلال تجارب حيوية، بينما تم تحديد مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية غير الستيرويدية الجديدة من خلال فحص عالي الإنتاجية لملايين المركبات الكيميائية في شركات أدوية مختلفة. ^{[ 8 ]}

تشمل أعضاء هذه الفئة المستخدمة سريريًا ما يلي:

• استخدام واسع النطاق
  • سبيرونولاكتون - العضو الأول والأكثر استخدامًا على نطاق واسع من هذه الفئة
  • إيبليرينون - أكثر انتقائية بكثير من سبيرونولاكتون في التأثير على الهدف، ولكنه أقل قوة وفعالية إلى حد ما
• استخدام غير شائع (حتى الآن)
  • كانرينون وبوتاسيوم كانرينوات - استخدام محدود للغاية
  • فينيرينون - غير ستيرويدي وأكثر فعالية وانتقائية من كل من إيبليرينون أو سبيرونولاكتون

تُظهر بعض الأدوية أيضًا تأثيرات مضادة للمينيرالوكورتيكويد كأثر ثانوي لآلية عملها الرئيسية. ومن الأمثلة على ذلك البروجسترون ، والدروسبيرينون ، والجيستودين ، والميتريبولون ، والبينيديبين . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• مدر للبول حافظ للبوتاسيوم
• الهرمونات المعدنية القشرية
• الكورتيكوستيرويد
• مضاد الجلوكوكورتيكويد

• الألدوستيرون ومضاداته في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• قائمة MeSH للوكلاء 82000451