الالتهام الذاتي

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة
أ- رسم تخطيطي لعملية الالتهام الذاتي، التي تُنتج التراكيب التالية: الجسيمات الالتهامية الذاتية (AP) والجسيمات المحللة الذاتية (AL). ب- صورة مجهرية إلكترونية لتراكيب الالتهام الذاتي AP وAL في الجسم الدهني ليرقة ذبابة الفاكهة . ج- جسيمات الالتهام الذاتي AP مُوسومة بمادة فلورية في خلايا كبد فئران جائعة.

الالتهام الذاتي (أو الالتهام الذاتي الخلوي ؛ من اليونانية αὐτόφαγος ، أوتوفاجوس ، بمعنى "التهام الذات" [ 1 ] و κύτος ، كيتوس ، بمعنى "جوفاء") [ 2 ] هو عملية تحلل طبيعية ومحفوظة للخلايا البيولوجية ، تُزيل المكونات غير الضرورية أو المختلة وظيفيًا من خلال آلية منظمة تعتمد على الليزوزومات . [ 3 ] يسمح الالتهام الذاتي بالتحلل المنظم وإعادة تدوير مكونات الخلية. [ 4 ] [ 5 ] على الرغم من أنه وُصف في البداية بأنه مسار تحلل بدائي يُحفز للحماية من المجاعة، فقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الالتهام الذاتي يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في استتباب الخلايا غير المُجاعة. [ 6 ] وقد رُبطت عيوب الالتهام الذاتي بأمراض بشرية مختلفة، بما في ذلك التنكس العصبي والسرطان، وتزايد الاهتمام بتعديل الالتهام الذاتي كعلاج محتمل لهذه الأمراض بشكل سريع. [ 6 ] [ 7 ]

تم تحديد أربعة أشكال من الالتهام الذاتي: الالتهام الذاتي الكبير ، والالتهام الذاتي الصغير ، والالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة (CMA)، والالتهام الذاتي بواسطة الكرينوفاجي. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] في الالتهام الذاتي الكبير (وهو الشكل الأكثر دراسةً من بين أشكال الالتهام الذاتي)، تُستهدف المكونات السيتوبلازمية (مثل الميتوكوندريا) وتُعزل عن باقي الخلية داخل حويصلة ذات غشاء مزدوج تُعرف باسم الجسيم الذاتي ، [ 11 ] [ 12 ] والتي تندمج مع مرور الوقت مع الليزوزوم المتاح ، حاملةً معها عملية إدارة النفايات والتخلص منها؛ وفي النهاية، تتحلل محتويات الحويصلة (التي تُسمى الآن بالجسيم الذاتي الليزوزوم ) ويُعاد تدويرها. أما في الالتهام الذاتي بواسطة الكرينوفاجي (وهو الشكل الأقل دراسةً من بين أشكال الالتهام الذاتي)، فتتحلل الحبيبات الإفرازية غير الضرورية ويُعاد تدويرها. [ 8 ]

في الأمراض، يُنظر إلى الالتهام الذاتي على أنه استجابة تكيفية للإجهاد، مما يعزز بقاء الخلية؛ ولكن في حالات أخرى، يبدو أنه يعزز موت الخلايا والمرض . في حالة المجاعة الشديدة، يعزز تحلل مكونات الخلية بقاءها من خلال الحفاظ على مستويات الطاقة الخلوية.

كان مصطلح "الالتهام الذاتي" موجودًا وشائع الاستخدام منذ منتصف القرن التاسع عشر. [ 13 ] وقد صاغ عالم الكيمياء الحيوية البلجيكي كريستيان دي دوف مصطلح الالتهام الذاتي في استخدامه الحالي عام 1963، استنادًا إلى اكتشافه لوظائف الليزوزوم. [ 3 ] وقد مكّن تحديد الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي في الخميرة في تسعينيات القرن الماضي الباحثين من استنتاج آليات الالتهام الذاتي، [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] مما أدى في النهاية إلى منح جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2016 للباحث الياباني يوشينوري أوسومي . [ 19 ]

تاريخ

رُصدت عملية الالتهام الذاتي لأول مرة على يد كيث ر. بورتر وطالبه توماس آش فورد في معهد روكفلر . في يناير 1962، أبلغوا عن زيادة في عدد الجسيمات الحالة في خلايا كبد الفئران بعد إضافة الجلوكاجون ، وأن بعض الجسيمات الحالة المزاحة نحو مركز الخلية تحتوي على عضيات خلوية أخرى مثل الميتوكوندريا . أطلقوا على هذه الظاهرة اسم التحلل الذاتي نسبةً إلى كريستيان دي دوف وأليكس ب. نوفيكوف . مع ذلك، أخطأ بورتر وآش فورد في تفسير بياناتهما على أنها تكوين جسيمات حالة (متجاهلين العضيات الموجودة مسبقًا). فالجسيمات الحالة لا يمكن أن تكون عضيات خلوية، بل جزءًا من السيتوبلازم مثل الميتوكوندريا ، وأن الإنزيمات المحللة تُنتج بواسطة أجسام دقيقة. [ 20 ]

في عام 1963، نشر هروبان وسبارغو وزملاؤهما وصفًا تفصيليًا للبنية الدقيقة لـ"التحلل البؤري للسيتوبلازم"، مستندين إلى دراسة ألمانية أجريت عام 1955 حول الاحتجاز الناجم عن الإصابة. وقد لاحظ هروبان وسبارغو وزملاؤهما ثلاث مراحل متواصلة لنضج السيتوبلازم المحتجز إلى جسيمات حالّة، وأن هذه العملية لا تقتصر على حالات الإصابة، بل تعمل في ظل ظروف فسيولوجية لـ"إعادة استخدام المواد الخلوية" و"التخلص من العضيات" أثناء التمايز. [ 21 ] واستلهامًا من هذا الاكتشاف، أطلق دي دوف على هذه الظاهرة اسم "الالتهام الذاتي". وخلافًا لبورتر وأشفورد، صاغ دي دوف المصطلح كجزء من وظيفة الجسيمات الحالّة أثناء وصفه لدور الجلوكاجون كمحفز رئيسي لتحلل الخلايا في الكبد. وقد أثبت، بالتعاون مع طالبه راسل ديتر، أن الجسيمات الحالّة هي المسؤولة عن الالتهام الذاتي الناجم عن الجلوكاجون. [ 22 ] [ 23 ] كانت هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها إثبات أن الليزوزومات هي مواقع الالتهام الذاتي داخل الخلايا. [ 3 ] [ 24 ] [ 25 ]

في تسعينيات القرن الماضي، اكتشفت عدة مجموعات من العلماء، بشكل مستقل، جينات مرتبطة بالالتهام الذاتي باستخدام الخميرة المتبرعمة . ومن أبرز هذه المجموعات، دراسة يوشينوري أوسومي ومايكل ثوم للالتهام الذاتي غير الانتقائي الناتج عن الجوع؛ [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] وفي الوقت نفسه، اكتشف دانيال ج. كليونسكي مسار استهداف السيتوبلازم للفجوة العصارية (CVT)، وهو شكل من أشكال الالتهام الذاتي الانتقائي. [ 14 ] [ 18 ] وسرعان ما وجدوا أنهم في الواقع كانوا يدرسون المسار نفسه، ولكن من زوايا مختلفة. [ 26 ] [ 27 ] في البداية، أُطلقت أسماء مختلفة على الجينات التي اكتشفتها هذه المجموعات وغيرها من مجموعات الخميرة (APG، AUT، CVT، GSA، PAG، PAZ، وPDD). وفي عام 2003، دعا باحثو الخميرة إلى استخدام تسمية موحدة، وهي ATG، للدلالة على جينات الالتهام الذاتي. [ 28 ] مُنحت جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2016 إلى يوشينوري أوسومي، [ 19 ] على الرغم من أن البعض أشار إلى أنه إذا كان هناك فائز واحد فقط بالجائزة، فيجب أن يكون أوسومي، ولكن كان من الممكن أن تكون الجائزة أكثر شمولاً. [ 29 ]

شهد مجال أبحاث الالتهام الذاتي نموًا متسارعًا مع مطلع القرن الحادي والعشرين. وقد وفرت معرفة جينات ATG للعلماء أدوات أكثر فعالية لتحليل وظائف الالتهام الذاتي في صحة الإنسان وأمراضه. في عام ١٩٩٩، نشر فريق بيث ليفين اكتشافًا هامًا يربط بين الالتهام الذاتي والسرطان. [ ٣٠ ] وحتى يومنا هذا، لا تزال العلاقة بين السرطان والالتهام الذاتي موضوعًا رئيسيًا في أبحاث الالتهام الذاتي. كما حظيت أدوار الالتهام الذاتي في التنكس العصبي والدفاع المناعي باهتمام كبير. في عام ٢٠٠٣، عُقد مؤتمر غوردون البحثي الأول حول الالتهام الذاتي في واترفيل. [ ٣١ ] وفي عام ٢٠٠٥، أطلق دانيال جيه كليونسكي مجلة "الالتهام الذاتي" ، وهي مجلة علمية متخصصة في هذا المجال. وعُقدت أول ندوة كيستون حول الالتهام الذاتي في عام ٢٠٠٧ في مونتيري. [ 32 ] في عام 2008، ابتكرت كارول أ. ميرسر بروتينًا اندماجيًا من نوع BHMT (GST-BHMT)، والذي أظهر تفتتًا موضعيًا ناتجًا عن الحرمان من الغذاء في خطوط الخلايا. يمكن استخدام تحلل إنزيم بيتايين هوموسيستين ميثيل ترانسفيراز (BHMT)، وهو إنزيم أيضي، لتقييم تدفق الالتهام الذاتي في خلايا الثدييات. يتوسط الالتهام الذاتي الكبير والصغير والالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة بواسطة جينات مرتبطة بالالتهام الذاتي وإنزيماتها المصاحبة. [ 11 ] [ 12 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] ينقسم الالتهام الذاتي الكبير إلى الالتهام الذاتي الشامل والالتهام الذاتي الانتقائي. يشمل الالتهام الذاتي الانتقائي الالتهام الذاتي للعضيات؛ مثل الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، [ 36 ] والالتهام الذاتي للدهون، [ 37 ] والالتهام الذاتي للبيروكسيسومات، [ 38 ] والالتهام الذاتي للكلور، [ 39 ] والالتهام الذاتي للريبوسومات ، [ 40 ] وغيرها.

الالتهام الذاتي الكبير هو المسار الرئيسي، ويُستخدم أساسًا للتخلص من عضيات الخلية التالفة أو البروتينات غير المستخدمة . [ 41 ] في البداية، يبتلع الجسم البلعمي المادة المراد هضمها، مُشكلاً غشاءً مزدوجًا يُعرف باسم الجسيم الذاتي ، حول العضية المُحددة للتدمير. [ 34 ] [ 42 ] ثم ينتقل الجسيم الذاتي عبر سيتوبلازم الخلية إلى الليزوزوم في الثدييات، أو إلى الفجوات العصارية في الخميرة والنباتات، [ 43 ] حيث تندمج العضيتان. [ 34 ] داخل الليزوزوم/الفجوة العصارية، يتم هضم محتويات الجسيم الذاتي بواسطة الهيدرولاز الليزوزومي الحمضي. [ 44 ]

أما الالتهام الذاتي الدقيق ، من ناحية أخرى، فيتضمن الابتلاع المباشر للمواد السيتوبلازمية داخل الليزوزوم. [ 45 ] ويحدث هذا عن طريق الانغماد، أي طي غشاء الليزوزوم إلى الداخل، أو بروز الخلية. [ 42 ]

الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة (CMA) هو مسار معقد ودقيق للغاية، يتضمن التعرف عليه بواسطة معقد يحتوي على بروتين hsc70. [ 42 ] [ 46 ] وهذا يعني أن البروتين يجب أن يحتوي على موقع التعرف الخاص بمعقد hsc70 ، مما يسمح له بالارتباط بهذا البروتين المرافق، مُشكلاً معقد CMA-الركيزة/البروتين المرافق. [ 44 ] ثم ينتقل هذا المعقد إلى البروتين المرتبط بغشاء الليزوزوم، والذي يتعرف على مستقبل CMA ويرتبط به. عند التعرف، ينفك البروتين الركيزة وينتقل عبر غشاء الليزوزوم بمساعدة البروتين المرافق hsc70 الليزوزومي. [ 33 ] [ 34 ] يختلف CMA اختلافًا كبيرًا عن أنواع الالتهام الذاتي الأخرى، لأنه ينقل المواد البروتينية بشكل فردي، وهو انتقائي للغاية فيما يتعلق بالمواد التي تعبر حاجز الليزوزوم. [ 41 ]

الالتهام الذاتي للميتوكوندريا هو عملية تحلل انتقائي للميتوكوندريا عن طريق الالتهام الذاتي. يحدث هذا غالبًا للميتوكوندريا المعيبة بعد تعرضها للتلف أو الإجهاد. يعزز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا تجديدها ويمنع تراكم الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا، مما قد يؤدي إلى تدهور الخلايا. يتوسط هذه العملية بروتين Atg32 (في الخميرة) وبروتين NIX ومنظمه BNIP3 في الثدييات. يُنظم الالتهام الذاتي للميتوكوندريا بواسطة بروتيني PINK1 وباركين. لا يقتصر حدوث الالتهام الذاتي للميتوكوندريا على الميتوكوندريا التالفة فحسب، بل يشمل أيضًا الميتوكوندريا السليمة . [ 35 ]

الالتهام الذاتي للدهون هو عملية تحلل الدهون عن طريق الالتهام الذاتي، [ 37 ] وهي وظيفة ثبت وجودها في كل من الخلايا الحيوانية والفطرية. [ 47 ] مع ذلك، لا يزال دور الالتهام الذاتي للدهون في الخلايا النباتية غير واضح. [ 48 ] في الالتهام الذاتي للدهون، تكون الأهداف هي تراكيب دهنية تُسمى قطرات الدهون (LDs)، وهي "عضيات" كروية الشكل تتكون أساسًا من ثلاثي أسيل الجليسرول (TAGs) وطبقة أحادية من الفوسفوليبيدات والبروتينات الغشائية . في الخلايا الحيوانية، يكون المسار الرئيسي للالتهام الذاتي للدهون هو ابتلاع قطرات الدهون بواسطة البلعمة، وهو ما يُعرف بالالتهام الذاتي الكبير. أما في الخلايا الفطرية، فيُشكل الالتهام الذاتي الصغير المسار الرئيسي، وهو موضوع دراسة مُعمقة، خاصةً في خميرة التبرعم Saccharomyces cerevisiae . [ 49 ] اكتُشف الالتهام الذاتي للدهون لأول مرة في الفئران ونُشرت نتائجه عام 2009. [ 50 ]

التفاعل المستهدف بين مسببات الأمراض البكتيرية والالتهام الذاتي للمضيف

تستهدف عملية الالتهام الذاتي بروتينات خاصة بكل جنس، لذا تُعتبر البروتينات المتماثلة التي تتشارك في تسلسل متماثل ركائزًا لبروتين مُستهدف مُحدد في عملية الالتهام الذاتي. يوجد تكامل بين بروتينات الالتهام الذاتي المُستهدفة، مما قد يزيد من خطر العدوى عند حدوث طفرة. يُشير عدم وجود تداخل بين أهداف بروتينات الالتهام الذاتي الثلاثة، والتداخل الكبير من حيث الأجناس، إلى أن الالتهام الذاتي قد يستهدف مجموعات مختلفة من البروتينات البكتيرية من نفس المُمرض. من جهة، يُعد التكرار في استهداف نفس الأجناس مفيدًا للتعرف الفعال على المُمرض. ولكن من جهة أخرى، قد يجعل التكامل في البروتينات البكتيرية المُحددة المُضيف أكثر عرضة للاضطرابات والعدوى المزمنة إذا طرأ طفرة على الجين المُشفّر لأحد بروتينات الالتهام الذاتي المُستهدفة، وتعرض نظام الالتهام الذاتي للإجهاد أو خلل وظيفي آخر. علاوة على ذلك، يستهدف الالتهام الذاتي عوامل الضراوة، كما أن عوامل الضراوة المسؤولة عن وظائف أكثر عمومية، مثل الحصول على المغذيات والحركة، يتم التعرف عليها بواسطة العديد من بروتينات الالتهام الذاتي المُستهدفة. ويمكن التعرف على عوامل الضراوة المتخصصة، مثل الأوتوليزينات وبروتينات عزل الحديد، بشكل فريد بواسطة بروتين واحد يستهدف الالتهام الذاتي. وقد تكون بروتينات الالتهام الذاتي CALCOCO2/NDP52 وMAP1LC3/LC3 قد تطورت خصيصًا لاستهداف مسببات الأمراض أو البروتينات الممرضة لتحللها بالالتهام الذاتي. بينما يستهدف SQSTM1/p62 بروتينات بكتيرية أكثر عمومية تحتوي على نمط مستهدف ولكنها غير مرتبطة بالضراوة. [ 51 ]

من جهة أخرى، تستطيع البروتينات البكتيرية من أجناس ممرضة مختلفة تعديل عملية الالتهام الذاتي. توجد أنماط خاصة بكل جنس في مراحل الالتهام الذاتي، والتي يُحتمل أن تُنظَّم بواسطة مجموعة معينة من الممرضات. بعض مراحل الالتهام الذاتي لا يُمكن تعديلها إلا بواسطة ممرضات مُحددة، بينما تُعدّل مراحل أخرى بواسطة أجناس متعددة من الممرضات. تمتلك بعض البروتينات البكتيرية المرتبطة بالتفاعل نشاطًا بروتينيًا ونشاطًا ما بعد الترجمة، مثل الفسفرة واليوبيكويتين، ويمكنها أن تتداخل مع نشاط بروتينات الالتهام الذاتي. [ 51 ]

البيولوجيا الجزيئية

يشير اختصار ATG إلى " مرتبط بالالتهام الذاتي "، وهو مصطلح يُطلق على كل من الجينات والبروتينات المرتبطة بعملية الالتهام الذاتي البيولوجية. [ 52 ] يوجد ما يقارب 16-20 جينًا محفوظًا من جينات ATG تُشفّر العديد من بروتينات ATG الأساسية المحفوظة من الخميرة إلى الإنسان. [ 52 ] قد يكون ATG جزءًا من اسم البروتين (مثل ATG7 ) أو جزءًا من اسم الجين (مثل ATG7 )، [ 53 ] مع العلم أن جميع بروتينات وجينات ATG لا تتبع هذا النمط (مثل ULK1 ). [ 52 ]

على سبيل المثال، يحفز إنزيم UKL1 (مركب الكيناز) تكوين الأوتوفاجوسوم ، ويُعد ATG13 ( البروتين المرتبط بالالتهام الذاتي 13 ) ضروريًا لتكوين الفاجوسوم . [ 54 ]

تُنفَّذ عملية الالتهام الذاتي بواسطة جينات ATG. قبل عام 2003، استُخدمت عشرة أسماء أو أكثر، ولكن بعد ذلك التاريخ، وضع باحثو الالتهام الذاتي الفطري تسمية موحدة. [ 55 ] حُدِّدت جينات الالتهام الذاتي الأولى من خلال فحوصات جينية أُجريت على خميرة Saccharomyces cerevisiae . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] بعد تحديدها، جرى توصيف هذه الجينات وظيفيًا، كما حُدِّدت نظائرها في مجموعة متنوعة من الكائنات الحية المختلفة ودُرست. [ 11 ] [ 56 ] اليوم، صُنِّف ستة وثلاثون بروتينًا من بروتينات Atg على أنها ذات أهمية خاصة للالتهام الذاتي، منها 18 بروتينًا تنتمي إلى الآلية الأساسية. [ 57 ]

في الثدييات، ينظم استشعار الأحماض الأمينية وإشارات إضافية، مثل عوامل النمو وأنواع الأكسجين التفاعلية ، نشاط بروتينات الكيناز mTOR و AMPK . [ 56 ] [ 58 ] ينظم هذان الكينازان عملية الالتهام الذاتي من خلال الفسفرة التثبيطية لكينازات Unc-51-like، ULK1 وULK2 (النظائر الثديية لـ Atg1). [ 59 ] يؤدي تحفيز الالتهام الذاتي إلى إزالة الفسفرة وتنشيط كينازات ULK. يُعد ULK جزءًا من مركب بروتيني يحتوي على Atg13 و Atg101 و FIP200 . يقوم ULK بفسفرة وتنشيط Beclin-1 (النظير الثديي لـ Atg6 )، [ 60 ] وهو أيضًا جزء من مركب بروتيني. يحتوي مُركّب بيكلين-1 المُحفّز بالالتهام الذاتي [ 61 ] على البروتينات PIK3R4 (p150) و Atg14L وكينيز فوسفاتيديل إينوزيتول 3-فوسفات من الفئة الثالثة (PI(3)K) Vps34 . [ 62 ] ينتقل مُركّبا ULK وبيكلين-1 النشطان إلى موقع بدء تكوين الأوتوفاجوسوم، وهو البلعمة، حيث يُساهمان معًا في تنشيط مُكوّنات الالتهام الذاتي اللاحقة. [ 63 ] [ 64 ]

بمجرد تنشيطه، يقوم إنزيم VPS34 بفسفرة فوسفاتيديل إينوزيتول الدهني لتكوين فوسفاتيديل إينوزيتول 3-فوسفات (PtdIns(3)P) على سطح البلعمة. يُستخدم PtdIns(3)P الناتج كنقطة ارتباط للبروتينات التي تحتوي على وحدة ربط PtdIns(3)P. وقد تبين مؤخرًا أن WIPI2 ، وهو بروتين رابط لـ PtdIns(3)P من عائلة بروتينات WIPI (بروتين ذو تكرارات WD يتفاعل مع الفوسفاتيديل إينوزيتول)، يرتبط فعليًا بـ ATG16L1 . [ 65 ] يُعد Atg16L1 عضوًا في مركب بروتيني شبيه بـ E3، يشارك في أحد نظامي اقتران شبيهين باليوبيكويتين، وهما ضروريان لتكوين الأوتوفاجوسوم. تندمج الأغشية المشتقة من جهاز غولجي (cis-Golgi) بواسطة بروتين FIP200 مع أغشية الإندوسومات الموجبة لبروتين ATG16L1 لتشكيل ما يُعرف باسم الطليعة الالتهامية HyPAS (بنية ما قبل الالتهام الذاتي الهجينة). [ 66 ] يرتبط بروتين ATG16L1 ببروتين WIPI2 [ 67 ] ، مما يُحفز نشاطه. ويؤدي ذلك إلى تحويل الطليعة الالتهامية إلى بلعمة موجبة لبروتين ATG8 [ 66 ] عبر نظام اقتران شبيه باليوبيكويتين.

يرتبط أول نظام من نظامي الاقتران الشبيه باليوبيكويتين المشاركين في الالتهام الذاتي، بروتين Atg12 الشبيه باليوبيكويتين ببروتين Atg5 برابطة تساهمية . ثم يرتبط البروتين الناتج ببروتين ATG16L1 لتكوين مركب شبيه بـ E3، والذي يعمل كجزء من نظام الاقتران الشبيه باليوبيكويتين الثاني. [ 68 ] يرتبط هذا المركب ببروتين Atg3 وينشطه ، والذي بدوره يرتبط برابطة تساهمية بنظائر الثدييات لبروتين الخميرة الشبيه باليوبيكويتين ATG8 ( LC3A-C وGATE16 وGABARAPL1-3)، وأكثرها دراسة هي بروتينات LC3، بجزيء فوسفاتيديل إيثانولامين (PE) الموجود على سطح الجسيمات الالتهامية. [ 69 ] يساهم LC3 المُؤَسْتَن في إغلاق الأوتوفاجوسومات، [ 70 ] ويُمكّن من التحام شحنات مُحددة وبروتينات مُحَوِّلة مثل Sequestosome-1/ p62 . [ 71 ] ثم يندمج الأوتوفاجوسوم المُكتمل مع الليزوزوم من خلال عمل بروتينات مُتعددة، بما في ذلك SNAREs [ 72 ] [ 73 ] و UVRAG . [ 74 ] بعد الاندماج، يبقى LC3 على الجانب الداخلي للحويصلة ويتحلل مع الشحنة، بينما تُفصل جزيئات LC3 المُرتبطة بالجانب الخارجي بواسطة Atg4 وتُعاد تدويرها. [ 75 ] بعد ذلك، تتحلل مُحتويات الأوتوليزوزوم وتُطلق مُكوناتها الأساسية من الحويصلة من خلال عمل البيرميزات . [ 76 ]

يحفز السيرتوين 1 (SIRT1) عملية الالتهام الذاتي عن طريق منع أستلة البروتينات (عبر إزالة الأستلة) اللازمة لهذه العملية، كما هو موضح في الخلايا المستنبتة والأنسجة الجنينية والوليدية. [ 77 ] توفر هذه الوظيفة صلة بين التعبير عن السيرتوين والاستجابة الخلوية لنقص المغذيات الناتج عن تقييد السعرات الحرارية. [ 78 ]

الوظائف

نقص التغذية

تؤدي عملية الالتهام الذاتي أدوارًا في وظائف خلوية متنوعة. ومن الأمثلة على ذلك الخمائر، حيث يحفز نقص المغذيات مستوى عالٍ من الالتهام الذاتي. وهذا يسمح بتحلل البروتينات غير الضرورية وإعادة تدوير الأحماض الأمينية لتخليق البروتينات الأساسية للبقاء على قيد الحياة. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] في حقيقيات النوى العليا، يُحفز الالتهام الذاتي استجابةً لنقص المغذيات الذي يحدث في الحيوانات عند الولادة بعد انقطاع الإمداد الغذائي عبر المشيمة، وكذلك في الخلايا والأنسجة المزروعة التي تعاني من نقص المغذيات. [ 82 ] [ 83 ] تموت خلايا الخميرة الطافرة ذات القدرة المنخفضة على الالتهام الذاتي بسرعة في ظروف نقص التغذية. [ 84 ] تشير الدراسات التي أُجريت على طفرات apg إلى أن الالتهام الذاتي عبر الأجسام الالتهامية الذاتية ضروري لتحلل البروتين في الفجوات العصارية في ظروف المجاعة، وأن ما لا يقل عن 15 جينًا من جينات APG تشارك في الالتهام الذاتي في الخميرة. [ 84 ] ثبت أن جينًا يُعرف باسم ATG7 له دور في الالتهام الذاتي بوساطة المغذيات، حيث أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران أن الالتهام الذاتي الناجم عن الجوع كان معطلاً في الفئران التي تعاني من نقص في جين atg7 . [ 83 ]

عدوى

يُعتقد أن فيروس التهاب الفم الحويصلي يُمتص بواسطة الجسيم الذاتي من السيتوبلازم وينتقل إلى الجسيمات الداخلية حيث يتم الكشف عنه بواسطة مستقبل التعرف على الأنماط المسمى مستقبل تول-لايك 7 ، والذي يكشف عن الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة . بعد تنشيط مستقبل تول-لايك، تبدأ سلسلة من الإشارات الخلوية، مما يؤدي إلى تحفيز إنتاج الإنترفيرون والسيتوكينات المضادة للفيروسات الأخرى . تقوم مجموعة فرعية من الفيروسات والبكتيريا بتعطيل مسار الالتهام الذاتي لتعزيز تكاثرها. [ 85 ] تم مؤخرًا تحديد الجالاكتين-8 كمستقبل خطر داخل خلوي، قادر على بدء الالتهام الذاتي ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا. عندما يرتبط الجالاكتين-8 بفجوة تالفة ، فإنه يستقطب مُحَوِّل الالتهام الذاتي مثل NDP52 مما يؤدي إلى تكوين الجسيم الذاتي وتحلل البكتيريا. [ 86 ]

آليات الإصلاح

تُحلل عملية الالتهام الذاتي العضيات التالفة والأغشية الخلوية والبروتينات، ويُعتقد أن عدم كفاية الالتهام الذاتي هو أحد الأسباب الرئيسية لتراكم الخلايا التالفة والشيخوخة . [ 87 ] يشارك الالتهام الذاتي ومنظماته في الاستجابة لتلف الليزوزومات، وغالبًا ما يتم توجيهه بواسطة الجالاكتينات مثل جالاكتين-3 وجالاكتين -8 .

تتضمن عملية إصلاح الحمض النووي التالف استقطاب الإنزيمات إلى موقع التلف، ولكن يجب إزالة هذه الإنزيمات بعد اكتمال عملية الإصلاح. يُستخدم مُركّب انقسام توبويزوميراز 1 في معالجة تلف الحمض النووي (مثل الروابط المتشابكة بين الحمض النووي والبروتين) في الفقاريات، ويتم تحلل هذا المُركّب بشكل انتقائي عن طريق الالتهام الذاتي، على الأرجح بعد انتهاء الحاجة إليه. [ 88 ] [ 89 ]

موت الخلايا المبرمج

إحدى آليات الموت الخلوي المبرمج (PCD) مرتبطة بظهور الجسيمات الذاتية وتعتمد على بروتينات الالتهام الذاتي. يُرجح أن هذا النوع من الموت الخلوي يتوافق مع عملية تُعرف مورفولوجيًا باسم الموت الخلوي المبرمج الالتهامي الذاتي. مع ذلك، يبقى السؤال مطروحًا: هل نشاط الالتهام الذاتي في الخلايا المحتضرة هو سبب الموت أم أنه محاولة لمنعه؟ لم تُثبت الدراسات المورفولوجية والكيميائية النسيجية حتى الآن وجود علاقة سببية بين عملية الالتهام الذاتي وموت الخلايا. في الواقع، ظهرت مؤخرًا حجج قوية تُشير إلى أن نشاط الالتهام الذاتي في الخلايا المحتضرة قد يكون آلية للبقاء. [ 90 ] [ 91 ]

أظهرت دراسات تحول الحشرات وجود خلايا تخضع لنوع من الموت الخلوي المبرمج يختلف عن الأنواع الأخرى؛ وقد اقتُرحت هذه الخلايا كأمثلة على الموت الخلوي الذاتي. [ 92 ] وقد أشارت دراسات دوائية وكيميائية حيوية حديثة إلى إمكانية التمييز بين البقاء والموت الخلوي الذاتي من خلال نوع ودرجة الإشارات التنظيمية أثناء الإجهاد، وخاصة بعد الإصابة الفيروسية. [ 93 ] وعلى الرغم من أن هذه النتائج واعدة، إلا أنها لم تُدرس في أنظمة غير فيروسية.

الانقسام الاختزالي

تواجه البويضات الجنينية لدى الثدييات تحديات عديدة للبقاء على قيد الحياة خلال مراحل الطور التمهيدي الأول من الانقسام الاختزالي قبل تكوين الجريب البدائي . [ 94 ] يحتوي كل جريب بدائي على بويضة أولية غير ناضجة. قبل أن تُحاط البويضات بالجريب البدائي، قد يؤدي نقص المغذيات أو عوامل النمو إلى تنشيط الالتهام الذاتي الوقائي، ولكن قد يتحول هذا إلى موت البويضات إذا طال أمد الجوع. [ 94 ]

يمارس

الالتهام الذاتي ضروري للحفاظ على التوازن الأساسي للجسم ، كما أنه بالغ الأهمية في الحفاظ على توازن العضلات أثناء التمارين البدنية. [ 95 ] [ 96 ] لا يزال فهم الالتهام الذاتي على المستوى الجزيئي جزئيًا. أظهرت دراسة أجريت على الفئران أن الالتهام الذاتي مهم لتلبية الاحتياجات الغذائية والطاقية المتغيرة باستمرار، لا سيما من خلال مسارات استقلاب البروتين. في دراسة أجريت عام 2012 في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس في دالاس ، تم اختبار فئران طافرة (تحمل طفرة إدخال في مواقع فسفرة BCL2 لإنتاج ذرية أظهرت مستويات طبيعية من الالتهام الذاتي الأساسي، ولكنها كانت تعاني من نقص في الالتهام الذاتي الناتج عن الإجهاد) لاختبار هذه النظرية. أظهرت النتائج أنه بالمقارنة مع مجموعة ضابطة، أظهرت هذه الفئران انخفاضًا في القدرة على التحمل واضطرابًا في استقلاب الجلوكوز أثناء التمارين الحادة. [ 97 ]

أظهرت دراسة أخرى أن ألياف العضلات الهيكلية المحتوية على الكولاجين السادس في الفئران المعدلة وراثيًا (التي تفتقر إلى الكولاجين السادس) أظهرت علامات تنكس نتيجة قصور في الالتهام الذاتي، مما أدى إلى تراكم الميتوكوندريا التالفة وموت الخلايا المفرط . [ 98 ] ومع ذلك، لم ينجح الالتهام الذاتي الناتج عن التمرين؛ ولكن عند تحفيز الالتهام الذاتي اصطناعيًا بعد التمرين، تم منع تراكم العضيات التالفة في ألياف العضلات التي تفتقر إلى الكولاجين السادس، وحُفظ التوازن الخلوي. تُظهر كلتا الدراستين أن تحفيز الالتهام الذاتي قد يُساهم في التأثيرات الأيضية المفيدة للتمرين، وأنه ضروري للحفاظ على توازن العضلات أثناء التمرين، وخاصة في ألياف الكولاجين السادس. [ 97 ] [ 96 ] [ 98 ]

أظهرت دراسة أجريت في معهد بيولوجيا الخلية بجامعة بون أن نوعًا معينًا من الالتهام الذاتي، وهو الالتهام الذاتي الانتقائي بمساعدة البروتينات المرافقة (CASA) ، يُحفز في العضلات المنقبضة، وهو ضروري للحفاظ على ساركومير العضلة تحت تأثير الشد الميكانيكي. [ 99 ] يتعرف مركب CASA المرافق على مكونات الهيكل الخلوي المتضررة ميكانيكيًا، ويوجه هذه المكونات عبر مسار فرز الالتهام الذاتي المعتمد على اليوبيكويتين إلى الليزوزومات للتخلص منها. وهذا ضروري للحفاظ على نشاط العضلات. [ 99 ] [ 100 ]

هشاشة العظام

نظرًا لانخفاض الالتهام الذاتي مع التقدم في السن، ولأن التقدم في السن يُعد عامل خطر رئيسي للإصابة بالفصال العظمي ، يُشير ذلك إلى دور الالتهام الذاتي في تطور هذا المرض. تنخفض مستويات البروتينات المشاركة في الالتهام الذاتي مع التقدم في السن في كل من الغضروف المفصلي البشري والفأري . [ 101 ] كما أن الإصابة الميكانيكية لعينات الغضروف المزروعة تُقلل من بروتينات الالتهام الذاتي. [ 102 ] يُنشط الالتهام الذاتي باستمرار في الغضروف الطبيعي، ولكنه يضعف مع التقدم في السن، ويسبق موت خلايا الغضروف وتلف بنيته. [ 103 ] وبالتالي، يُشارك الالتهام الذاتي في عملية وقائية طبيعية ( حماية الغضروف ) في المفصل.

سرطان

يحدث السرطان غالبًا عند اضطراب مسارات متعددة تنظم تمايز الخلايا. تلعب عملية الالتهام الذاتي دورًا هامًا في السرطان، سواء في الحماية منه أو في المساهمة المحتملة في نموه. [ 90 ] [ 104 ] يمكن أن تساهم عملية الالتهام الذاتي في السرطان من خلال تعزيز بقاء الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص التغذية، أو التي تُحلل وسائط الاستماتة الخلوية عبر هذه العملية: في مثل هذه الحالات، يؤدي استخدام مثبطات المراحل المتأخرة من عملية الالتهام الذاتي (مثل الكلوروكين ) على الخلايا التي تستخدم هذه العملية للبقاء على قيد الحياة، إلى زيادة عدد الخلايا السرطانية التي تُقتل بواسطة الأدوية المضادة للأورام. [ 105 ]

يُعدّ دور الالتهام الذاتي في السرطان من المواضيع التي حظيت باهتمام بحثي ودراسي واسع. وتشير الأدلة إلى دوره كمثبط للأورام وعامل أساسي في بقاء الخلايا السرطانية. ومع ذلك، فقد أظهرت الأبحاث الحديثة، وفقًا لعدة نماذج، أن الالتهام الذاتي يُرجّح استخدامه كمثبط للأورام. [ 104 ]

مثبط الورم

أُجريت عدة تجارب على الفئران باستخدام بروتين بيكلين-1، وهو بروتين يُنظم عملية الالتهام الذاتي. عند تعديل جين بيكلين-1 ليصبح غير متجانس (بيكلين-1±)، وُجد أن الفئران أكثر عرضة للإصابة بالأورام. [ 106 ] مع ذلك، عند زيادة التعبير عن بيكلين-1، تم تثبيط نمو الأورام. [ 30 ] يجب توخي الحذر عند تفسير الأنماط الظاهرية لطفرات بيكلين ونسبة هذه الملاحظات إلى خلل في الالتهام الذاتي، إذ أن بيكلين-1 ضروري عمومًا لإنتاج فوسفاتيديل إينوزيتول 3-فوسفات، وبالتالي فهو يؤثر على العديد من وظائف الليزوزومات والإندوزومات، بما في ذلك الإدخال الخلوي والتحلل الإندوسومي لمستقبلات عوامل النمو المنشطة. يدعم احتمال تأثير بروتين بيكلين-1 على تطور السرطان عبر مسار مستقل عن الالتهام الذاتي حقيقة أن عوامل الالتهام الذاتي الأساسية، التي لا يُعرف عنها تأثير على العمليات الخلوية الأخرى، وبالتأكيد لا يُعرف عنها تأثير على تكاثر الخلايا أو موتها، مثل Atg7 أو Atg5، تُظهر نمطًا ظاهريًا مختلفًا تمامًا عند تعطيل جيناتها، وهو نمط لا يشمل تكوين الأورام. إضافةً إلى ذلك، فإن تعطيل جين بيكلين-1 بالكامل يؤدي إلى موت الجنين، بينما لا يؤدي تعطيل جين Atg7 أو Atg5 إلى ذلك.

وقد ثبت أيضاً أن النخر والالتهاب المزمن يمكن الحد منهما من خلال الالتهام الذاتي الذي يساعد على الحماية من تكوين الخلايا السرطانية. [ 107 ]

سرطان القولون والمستقيم

يرتبط معدل الإصابة بسرطان القولون والمستقيم باتباع نظام غذائي غني بالدهون، ويرتبط هذا النظام الغذائي بارتفاع مستويات الأحماض الصفراوية في القولون ، وخاصة حمض ديوكسيكوليك . [ 108 ] يحفز حمض ديوكسيكوليك عملية الالتهام الذاتي في خلايا القولون الظهارية غير السرطانية، ويساهم هذا التحفيز في بقاء الخلايا عند تعرضها للإجهاد. [ 109 ] كما أن الالتهام الذاتي مسار بقاء موجود بشكل دائم في خلايا سرطان القولون المقاومة للاستماتة . [ 109 ] وبالتالي، فإن التنشيط الدائم للالتهام الذاتي في خلايا سرطان القولون يُعد استراتيجية لبقاء هذه الخلايا، ويجب التغلب عليها في علاج سرطان القولون. [ 109 ]

آلية موت الخلايا

تتعرض الخلايا التي تتعرض لإجهاد شديد للموت الخلوي إما عن طريق الاستماتة أو النخر . ويؤدي التنشيط المطول للالتهام الذاتي إلى ارتفاع معدل دوران البروتينات والعضيات. وقد يؤدي ارتفاع هذا المعدل فوق عتبة البقاء إلى قتل الخلايا السرطانية ذات عتبة الاستماتة العالية. [ 110 ] [ 111 ] ويمكن استخدام هذه التقنية كعلاج للسرطان. [ 90 ]

بقاء الخلايا السرطانية

بدلاً من ذلك، ثبت أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا كبيرًا في بقاء الخلايا السرطانية. ففي الخلايا السرطانية، يُستخدم الالتهام الذاتي كوسيلة للتعامل مع الإجهاد الخلوي. [ 112 ] على سبيل المثال، يُعد تحفيز الالتهام الذاتي بواسطة miRNA-4673 آلية داعمة للبقاء تُحسّن مقاومة الخلايا السرطانية للإشعاع. [ 113 ] بمجرد تثبيط هذه الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي، ازداد موت الخلايا. [ 114 ] يتم تعويض الزيادة في الطاقة الأيضية بوظائف الالتهام الذاتي. تشمل هذه الضغوط الأيضية نقص الأكسجين، ونقص المغذيات، وزيادة التكاثر. تُنشّط هذه الضغوط الالتهام الذاتي لإعادة تدوير ATP والحفاظ على بقاء الخلايا السرطانية. [ 110 ] ثبت أن الالتهام الذاتي يُتيح استمرار نمو الخلايا السرطانية من خلال الحفاظ على إنتاج الطاقة الخلوية. من خلال تثبيط جينات الالتهام الذاتي في هذه الخلايا السرطانية، وُجد انحسار الورم وإطالة عمر الأعضاء المصابة بالأورام. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تثبيط الالتهام الذاتي يعزز فعالية العلاجات المضادة للسرطان. [ 110 ]

الهدف العلاجي

أظهرت التطورات الحديثة في الأبحاث أن الالتهام الذاتي الموجه قد يكون حلاً علاجياً فعالاً في مكافحة السرطان. وكما ذُكر سابقاً، يلعب الالتهام الذاتي دوراً في كبح نمو الورم وبقاء الخلايا السرطانية. لذا، يمكن استخدام خصائص الالتهام الذاتي كاستراتيجية للوقاية من السرطان. تتمثل الاستراتيجية الأولى في تحفيز الالتهام الذاتي وتعزيز قدرته على كبح نمو الورم. أما الاستراتيجية الثانية فتتمثل في تثبيط الالتهام الذاتي وبالتالي تحفيز موت الخلايا المبرمج. [ 114 ]

تم اختبار الاستراتيجية الأولى من خلال دراسة تأثيرات العلاج المضاد للأورام المرتبطة بالجرعة أثناء العلاجات المحفزة للالتهام الذاتي. وقد أظهرت هذه العلاجات أن الالتهام الذاتي يزداد بشكل متناسب مع الجرعة، وهو ما يرتبط ارتباطًا مباشرًا بنمو الخلايا السرطانية بشكل متناسب مع الجرعة أيضًا. [ 112 ] [ 111 ] تدعم هذه البيانات تطوير علاجات تحفز الالتهام الذاتي. ثانيًا، قد يُسهم تثبيط مسارات البروتين المعروفة بتحفيز الالتهام الذاتي في علاج السرطان أيضًا. [ 114 ] [ 111 ]

تعتمد الاستراتيجية الثانية على فكرة أن الالتهام الذاتي هو نظام لتحلل البروتينات يُستخدم للحفاظ على التوازن الخلوي، وعلى النتائج التي تُشير إلى أن تثبيط الالتهام الذاتي غالبًا ما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. ويُعد تثبيط الالتهام الذاتي أكثر خطورة لأنه قد يؤدي إلى بقاء الخلية بدلًا من موتها المرغوب. [ 112 ]

المنظمات السلبية للالتهام الذاتي

تُنسق عوامل تنظيم الالتهام الذاتي السلبية، مثل mTOR و cFLIP و EGFR و (GAPR-1) و Rubicon ، لتؤدي وظائفها ضمن مراحل مختلفة من سلسلة تفاعلات الالتهام الذاتي. وقد تعمل نواتج الهضم الالتهامي الذاتي أيضًا كآلية تنظيمية ذات تغذية راجعة سلبية لوقف النشاط المطول. [ 115 ]

التفاعل بين الالتهاب والالتهام الذاتي

تتحكم منظمات الالتهام الذاتي في منظمات الالتهاب، والعكس صحيح. [ 116 ] تُفعّل خلايا الكائنات الفقارية الالتهاب عادةً لتعزيز قدرة الجهاز المناعي على القضاء على العدوى وبدء العمليات التي تُعيد بناء الأنسجة ووظائفها. [ 117 ] لذلك، من الأهمية بمكان ربط تنظيم آليات إزالة الحطام الخلوي والبكتيري بالعوامل الرئيسية التي تُنظم الالتهاب: إذ يُسهم تحلل المكونات الخلوية بواسطة الليزوزوم أثناء الالتهام الذاتي في إعادة تدوير الجزيئات الحيوية وتكوين مخزون من اللبنات الأساسية لمساعدة الخلية على الاستجابة للبيئة الدقيقة المتغيرة. [ 118 ] تُشكل البروتينات التي تتحكم في الالتهاب والالتهام الذاتي شبكةً بالغة الأهمية لوظائف الأنسجة، والتي تُصاب بخلل في تنظيمها في السرطان: ففي الخلايا السرطانية، تزيد البروتينات المُعبر عنها بشكل غير طبيعي والبروتينات الطافرة من اعتماد بقاء الخلية على الشبكة "المُعاد توصيلها" للأنظمة البروتينية التي تحمي الخلايا الخبيثة من البروتينات المُحفزة للموت الخلوي المبرمج ومن التعرف عليها من قِبل الجهاز المناعي. [ 119 ] وهذا يجعل الخلايا السرطانية عرضة للتدخل في منظمات الالتهام الذاتي.

داء السكري من النوع الثاني

قد يؤدي النشاط المفرط لشكل الالتهام الذاتي من نوع crinophagy في خلايا بيتا المنتجة للأنسولين في البنكرياس إلى تقليل كمية الأنسولين المتاحة للإفراز، مما يؤدي إلى الإصابة بداء السكري من النوع الثاني . [ 8 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ^ ليدل إتش جي ، سكوت آر ، جون إتش إس . "αὐτό-φαγος" . معجم يوناني إنجليزي . tufts.edu . تم الاسترجاع في 6 سبتمبر 2018 .
  2. ↑ ليدل إتش جي ، سكوت آر ، جون إتش إس . "κύτος" . معجم يوناني-إنجليزي . tufts.edu . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 سبتمبر 2018 .
  3. 1 2 3 كليونسكي دي جيه (أغسطس 2008). " إعادة النظر في الالتهام الذاتي: حوار مع كريستيان دي دوف". الالتهام الذاتي . 4 (6): 740-743 . doi : 10.4161/auto.6398 . PMID 18567941. S2CID 6198427 .  
  4. ↑ ميزوشيما ن، كوماتسو م (نوفمبر 2011). "الالتهام الذاتي: تجديد الخلايا والأنسجة" . الخلية . 147 (4): 728-41 . doi : 10.1016/j.cell.2011.10.026 . PMID 22078875 . 
  5. ↑ كوباياشي، س. (2015). "اختر بعناية وأعد الاستخدام بشكل مناسب: عملية الالتهام الذاتي المكتشفة حديثًا" . النشرة البيولوجية والصيدلانية . 38 (8): 1098-103 . doi : 10.1248/bpb.b15-00096 . PMID 26235572 . 
  6. 1 2 دجاجاديكيرتا أ، كيشري س، بافيل م، بريستيل ر، رايان ل، روبينشتاين د.س. (أبريل 2020). " تحفيز الالتهام الذاتي كاستراتيجية علاجية للأمراض التنكسية العصبية" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 432 (8): 2799-2821 . doi : 10.1016/j.jmb.2019.12.035 . PMID 31887286. S2CID 209518157 .  
  7. ↑ ليفي جيه إم، تاورز سي جي، ثوربورن إيه (سبتمبر 2017). " استهداف الالتهام الذاتي في السرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 17 (9): 528-542 . Bibcode : 2017NatRC..17..528L . doi : 10.1038/nrc.2017.53 . PMC 5975367. PMID 28751651 .  
  8. 1 2 3 سيزماديا تي، جوهاس جي (2020). "آليات الالتهام الذاتي للكرينوباثي ودوره المحتمل في صحة الإنسان ومرضه". الالتهام الذاتي في الصحة والمرض . التقدم في البيولوجيا الجزيئية والعلوم الانتقالية. المجلد 172. الصفحات 239-255 . doi : 10.1016/bs.pmbts.2020.02.002 . ISBN   978-0-12-822021-4PMID 32620244 . S2CID 212903191 .​  
  9. ↑ بارزيتش، كاثرين ر.؛ كليونسكي، دانيال ج. (2014-01-20). "نظرة عامة على الالتهام الذاتي: الشكل، والآلية، والتنظيم" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 20 (3): 460-473 . doi : 10.1089/ars.2013.5371 . PMC 3894687. PMID 23725295 .  
  10. ↑ هيل، ريانا ماي؛ فوك، ماثيو؛ غروندي، غابرييل؛ بارسونز، جيسون لوك؛ روشا، سونيا (11 أكتوبر 2023). " دور الالتهام الذاتي في مقاومة الإشعاع الناجمة عن نقص الأكسجين" . العلاج الإشعاعي والأورام . 189 109951. doi : 10.1016/j.radonc.2023.109951 . PMC 11046710. PMID 37838322. S2CID 264073704 .   
  11. ميزوشيما ن، يوشيموري ت، أوسومي ي ( 10 نوفمبر 2011). "دور بروتينات Atg في تكوين الأوتوفاجوسوم". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 27 ( 1 ): 107-132 . doi : 10.1146/annurev-cellbio-092910-154005 . PMID 21801009 . 
  12. 1 2 Xie Z, Klionsky DJ (أكتوبر 2007). "تكوين الأوتوفاجوسوم: الآلية الأساسية والتكيفات". Nature Cell Biology . 9 (10): 1102–9 . doi : 10.1038/ ncb1007-1102 . PMID 17909521. S2CID 26402002 .  
  13. ↑ كتستاكيس، ن. ت. (2017). " في مدح السيد أنسلمير الذي استخدم مصطلح "الالتهام الذاتي" لأول مرة عام 1859" . الالتهام الذاتي . 13 (12): 2015-2017 . doi : 10.1080/15548627.2017.1367473 . PMC 5788564. PMID 28837378 .  
  14. 1 2 3 كليونسكي دي جيه، كويفا آر، يافر دي إس (أكتوبر 1992). "يتموضع أمينوببتيداز I من الخميرة Saccharomyces cerevisiae في الفجوة العصارية بشكل مستقل عن المسار الإفرازي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 119 (2): 287-299 . doi : 10.1083/jcb.119.2.287 . PMC 2289658. PMID 1400574 .  
  15. 1 2 3 تاكيشيغي ك، بابا م، تسوبوي س، نودا ت، أوسومي ي (أكتوبر 1992). "الالتهام الذاتي في الخميرة: إثباته باستخدام طفرات ناقصة البروتياز وظروف تحفيزه" . مجلة بيولوجيا الخلية . 119 (2): 301-311 . doi : 10.1083/jcb.119.2.301 . PMC 2289660. PMID 1400575 .  
  16. 1 2 3 ثوم م، إيجنر ر، كوخ ب، شلومبيرجر م، شتراوب م، فينهاوس م، وولف د.هـ (أغسطس 1994). "عزل طفرات الالتهام الذاتي في خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا" . رسائل FEBS . 349 (2): 275-280 . Bibcode : 1994FEBSL.349..275T . doi : 10.1016/0014-5793(94)00672-5 . PMID 8050581. S2CID 26072787 .  
  17. 1 2 3 تسوكادا م، أوسومي ي (أكتوبر 1993). "عزل وتوصيف طفرات معيبة في الالتهام الذاتي لخميرة Saccharomyces cerevisiae" . رسائل FEBS . 333 ( 1-2 ): 169-174 . Bibcode : 1993FEBSL.333..169T . doi : 10.1016/0014-5793(93)80398-e . PMID 8224160. S2CID 46017791 .  
  18. 1 2 3 هاردينغ تي إم، مورانو كيه إيه، سكوت إس في، كليونسكي دي جيه (نوفمبر 1995). "عزل وتوصيف طفرات الخميرة في مسار استهداف البروتين من السيتوبلازم إلى الفجوة العصارية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 131 (3): 591-602 . doi : 10.1083/jcb.131.3.591 . PMC 2120622. PMID 7593182 .  
  19. 1 2 "جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2016" . مؤسسة نوبل. 3 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 3 أكتوبر 2016 .
  20. ↑ أشفورد تي بي، بورتر كيه آر (يناير 1962). " المكونات السيتوبلازمية في الليزوزومات الخلوية الكبدية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 12 (1): 198-202 . doi : 10.1083/jcb.12.1.198 . PMC 2106008. PMID 13862833 .  
  21. ↑ هروبان ز، سبارغو ب، سويفت هـ، ويسلر ر.و، كلاينفيلد ر.ج (يونيو 1963). " التدهور السيتوبلازمي البؤري" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 42 (6): 657-83 . PMC 1949709. PMID 13955261 .  
  22. ↑ ديتر آر إل، بودوين بي، دي دوف سي (نوفمبر 1967). "مشاركة الليزوزومات في الالتهام الذاتي الخلوي المُحفَّز في كبد الفئران بواسطة الجلوكاجون" . مجلة بيولوجيا الخلية . 35 (2): C11–6. doi : 10.1083/jcb.35.2.c11 . PMC 2107130. PMID 6055998 .  
  23. ↑ ديتر آر إل، دي دوف سي (مايو 1967). "تأثير الجلوكاجون، وهو محفز للالتهام الذاتي الخلوي، على بعض الخصائص الفيزيائية لجسيمات الليزوزوم في كبد الفئران" . مجلة بيولوجيا الخلية . 33 (2): 437-449 . doi : 10.1083/jcb.33.2.437 . PMC 2108350. PMID 4292315 .  
  24. ↑ دي دوف سي (ديسمبر 1983). "إعادة النظر في الليزوزومات" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 137 (3): 391-397 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1983.tb07841.x . PMID 6319122 . 
  25. ↑ دان، دبليو إيه، وشرودر، إل إيه، وأريس، جيه بي (2013). "نظرة تاريخية عامة على الالتهام الذاتي" . في: وانغ، إتش جي (محرر). الالتهام الذاتي والسرطان . سبرينغر. ص 3-4 . ISBN  978-1-4614-6561-4.
  26. ↑ هاردينغ تي إم، هيفنر-غرافينك إيه، ثوم إم، كليونسكي دي جيه (يوليو 1996). "التداخل الجيني والظاهري بين الالتهام الذاتي ومسار استهداف البروتين من السيتوبلازم إلى الفجوة العصارية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (30): 17621-17624 . doi : 10.1074/jbc.271.30.17621 . PMID 8663607 . 
  27. ↑ سكوت إس في، هيفنر-جرافينك إيه، مورانو كيه إيه، نودا تي، أوسومي واي، كليونسكي دي جيه (أكتوبر 1996). "استهداف السيتوبلازم للفجوة والالتهام الذاتي يستخدمان نفس الآلية لتوصيل البروتينات إلى فجوة الخميرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (22): 12304-8 . Bibcode : 1996PNAS...9312304S . doi : 10.1073/pnas.93.22.12304 . PMC 37986. PMID 8901576 .  
  28. ↑ كليونسكي دي جيه، كريج جيه ​​إم، دان دبليو إيه، إمر إس دي، ساكاي واي، ساندوفال آي في، سيبيرني إيه، سوبراماني إس، ثوم إم، فينهاوس إم، أوسومي واي (أكتوبر 2003). "تسمية موحدة لجينات الخميرة المرتبطة بالالتهام الذاتي" . خلية النمو . 5 (4): 539-45 . Bibcode : 2003DevCe...5..539K . doi : 10.1016/s1534-5807(03)00296-x . hdl : 11370/221542fb-cff5-4604-a588-49ee7a7c84fb . PMID 14536056. S2CID 39590247 .  
  29. ↑ فان نوردن ر، ليدفورد هـ (أكتوبر 2016). "جائزة نوبل في الطب لأبحاث حول كيفية "أكل الخلايا لنفسها"" . Nature . 538 (7623): 18– 19. Bibcode : 2016Natur.538...18V . doi : 10.1038/nature.2016.20721 . PMID 27708326 . 
  30. 1 2 ليانغ إكس إتش، جاكسون إس، سيمان إم، براون كيه، كيمبكس بي، هيبشوش إتش، ليفين بي (ديسمبر 1999). "تحفيز الالتهام الذاتي وتثبيط تكوّن الأورام بواسطة بيكلين 1". نيتشر . 402 ( 6762): 672-676 . Bibcode : 1999Natur.402..672L . doi : 10.1038/45257 . PMID 10604474. S2CID 4423132 .  
  31. ↑ "الالتهام الذاتي في الإجهاد والتطور والمرض" . مؤتمر غوردون للأبحاث . 2003.
  32. ↑ "الالتهام الذاتي في الصحة والمرض (Z3)" . ندوات كيستون حول البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 2007. مؤرشف من الأصل بتاريخ 16-11-2018 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 04-10-2016 .
  33. 1 2 لي جيه، جيوردانو إس، تشانغ جيه (يناير 2012). "الالتهام الذاتي، والميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي: التفاعل المتبادل وإشارات الأكسدة والاختزال" . مجلة الكيمياء الحيوية . 441 (2): 523-540 . doi : 10.1042/BJ20111451 . PMC 3258656. PMID 22187934 .  
  34. ميزوشيما ن، أوسومي ي ، يوشيموري ت (ديسمبر 2002 ). "تكوين الأوتوفاجوسوم في خلايا الثدييات" . بنية الخلية ووظيفتها . 27 ( 6): 421-429 . doi : 10.1247/csf.27.421 . PMID 12576635 . 
  35. 1 2 يول آر جيه، ناريندرا دي بي (يناير 2011). "آليات الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 12 (1): 9-14 . Bibcode : 2011NRMCB..12....9Y . doi : 10.1038/nrm3028 . PMC 4780047. PMID 21179058 .  
  36. ↑ دينغ و.إكس، يين إكس.إم (يوليو 2012). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا: الآليات، والأدوار الفيزيولوجية المرضية، والتحليل" . الكيمياء الحيوية . 393 (7): 547-64 . doi : 10.1515 / hsz-2012-0119 . PMC 3630798. PMID 22944659 .  
  37. 1 2 ليو ك، تشايا إم جيه (يناير 2013). "تنظيم مخازن الدهون واستقلابها عن طريق الالتهام الذاتي للدهون" . موت الخلايا والتمايز . 20 (1): 3-11 . doi : 10.1038/cdd.2012.63 . PMC 3524634. PMID 22595754 .  
  38. ↑ تيل أ، لاخاني ر، بورنيت إس إف ، سوبراماني إس (2012). "التحلل الانتقائي للبيروكسيسومات: عملية التحلل الانتقائي للبيروكسيسومات" . المجلة الدولية لبيولوجيا الخلية . 2012 512721. doi : 10.1155/2012/512721 . PMC 3320016. PMID 22536249 .  
  39. ↑ لي ل (مارس 2017). "التغذي على النباتات الخضراء : الوقاية من حروق الشمس" . مجلة نيتشر بلانتس . 3 (3) 17026. Bibcode : 2017NatPl...317026L . doi : 10.1038/nplants.2017.26 . PMID 28248315. S2CID 30079770 .  
  40. ↑ آن إتش، هاربر جيه دبليو (فبراير 2018). "تحليل منهجي لعملية الالتهام الذاتي للريبوسومات في الخلايا البشرية يكشف عن تدفق الخلايا المجاورة أثناء الالتهام الذاتي الانتقائي" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 20 (2): 135-143 . doi : 10.1038/s41556-017-0007-x . PMC 5786475. PMID 29230017 .  
  41. 1 2 ليفين ب، ميزوشيما ن، فيرجن هـ و (يناير 2011). "الالتهام الذاتي في المناعة والالتهاب" . نيتشر . 469 (7330): 323-335 . Bibcode : 2011Natur.469..323L . doi : 10.1038/nature09782 . PMC 3131688. PMID 21248839 .  
  42. 1 2 3 تشيسن إم إتش، بيغان كيه، سبيس إيه، تورك بي (يوليو 2012). "مسارات الليزوزومات المؤدية إلى موت الخلايا وتطبيقاتها العلاجية". بحوث الخلية التجريبية . 318 (11): 1245-1251 . doi : 10.1016/j.yexcr.2012.03.005 . PMID 22465226 . 
  43. ↑ أفين-ويتنبرغ تي، هونيغ أ، غاليلي ج (أبريل 2012). "تنوعات على موضوع واحد: الالتهام الذاتي في النباتات مقارنةً بالخميرة والثدييات". بروتوبلازما . 249 ( 2): 285-299 . Bibcode : 2012Prpls.249..285A . doi : 10.1007/s00709-011-0296-z . PMID 21660427. S2CID 17184033 .  
  44. 1 2 هوما كيه إس (2011). "قائمة البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي وبنيتها ثلاثية الأبعاد" . قاعدة بيانات الالتهام الذاتي . 290. مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2012. تم الاسترجاع في 8 أكتوبر 2012 .
  45. ↑ كاسترو-أوبريجون إس (2010). "اكتشاف الليزوزومات والالتهام الذاتي" . مجلة نيتشر التعليمية . 3 (9): 49.
  46. ↑ بانديوبادياي يو، كوشيك إس، فارتيكوفسكي إل، كويرفو إيه إم (سبتمبر 2008). "مستقبل الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة يتنظم في مركبات بروتينية ديناميكية على غشاء الليزوزوم" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 28 (18): 5747-63 . doi : 10.1128/MCB.02070-07 . PMC 2546938. PMID 18644871 .  
  47. ↑ وارد سي، مارتينيز-لوبيز إن، أوتين إي جي، كارول بي، ميتزل دي، سينغ آر، ساركار إس، كورولتشوك في آي (أبريل 2016). "الالتهام الذاتي، والالتهام الذاتي للدهون، واضطرابات تخزين الدهون في الليزوزومات" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1861 (4): 269-284 . doi : 10.1016/j.bbalip.2016.01.006 . hdl : 1983/54269830-a38f-4546-93c2-424823701904 . PMID 26778751 . 
  48. ↑ إيلاندر، بي. إتش.، مينينا، إي. إيه.، بوزكوف، بي. في. (مارس 2018). "الالتهام الذاتي في دوران مخازن الدهون: مقارنة بين الممالك الحيوية" . مجلة علم النبات التجريبي . 69 (6): 1301-1311 . doi : 10.1093/jxb/erx433 . PMID 29309625 . 
  49. ^ فان زوتفين تي، تود في، دي بوير آر، كريم إم، هوفباور إتش إف، وولينسكي إتش، فينهويس إم، فان دير كلي آي جي، كولوين إس دي (يناير 2014). "الالتهام الذاتي لقطرات الدهون في خميرة Saccharomyces cerevisiae" . البيولوجيا الجزيئية للخلية . 25 (2): 290-301 . دوى : 10.1091/mbc.E13-08-0448 . بمك 3890349 . بميد 24258026 .  
  50. ↑ سينغ ر، كوشيك س، وانغ ي، شيانغ ي، نوفاك إ، كوماتسو م، تاناكا ك، كويرفو أ م، تشايا م ج (أبريل 2009). "الالتهام الذاتي ينظم استقلاب الدهون" . نيتشر . 458 (7242): 1131-1135 . Bibcode : 2009Natur.458.1131S . doi : 10.1038/ nature07976 . PMC 2676208. PMID 19339967 .  
  51. 1 2 سودهاكار بي، جاكومين إيه سي، هوتفورت آي، سامافيدام إس، فاطميان كيه، آري إي، وآخرون . (سبتمبر 2019). "التفاعل المستهدف بين مسببات الأمراض البكتيرية والبلعمة الذاتية للمضيف" . الالتهام الذاتي . 15 (9): 1620–1633 . دوى : 10.1080/15548627.2019.1590519 . بمك 6693458 . بميد 30909843 .    تم نسخ النص من هذا المصدر، وهو متاح بموجب ترخيص Creative Commons Attribution 4.0 International License .
  52. 1 2 3 ليفين ب، كرومر ج (2019). " الوظائف البيولوجية لجينات الالتهام الذاتي: منظور مرضي" . الخلية . 176 ( 1-2 ): 11-42 . doi : 10.1016/j.cell.2018.09.048 . PMC 6347410. PMID 30633901 .  
  53. ↑ كو سي، هانسن إم، تروميل إي (2018). " الالتهام الذاتي والمناعة الفطرية: رؤى من الكائنات النموذجية اللافقارية" . الالتهام الذاتي . 14 (2): 33-242 . doi : 10.1080/15548627.2017.1389824 . PMC 5902216. PMID 29130360 .  
  54. ↑ ميتور إس بي، لي واي، تشانغ زد، كليونسكي دي جيه (2023). "تنظيم التعبير الجيني للالتهام الذاتي وآثاره في السرطان" . مجلة علوم الخلية . 136 (10) jcs260631. doi : 10.1242/jcs.260631 . PMC 10214848. PMID 37199330 .  
  55. ↑ كليونسكي دي جيه (سبتمبر 2012). "انظروا يا جماعة، "Atg" هو اختصار لـ "متعلق بالالتهام الذاتي". هذا كل شيء" . الالتهام الذاتي . 8 (9): 1281-2 . doi : 10.4161/auto.21812 . PMC 3442874. PMID 22889836 .  
  56. 1 2 لامب، سي. أ.، يوشيموري، ت.، توز، س. أ. (ديسمبر 2013). "الجسيم الذاتي: أصول غير معروفة، معقد التكوين الحيوي". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 14 (12): 759-774 . Bibcode : 2013NRMCB..14..759L . doi : 10.1038/nrm3696 . PMID 24201109. S2CID 24083190 .  
  57. ↑ سوزوكي هـ، أوساوا ت، فوجيوكا ي، نودا ن ن (أبريل 2017). "علم الأحياء البنيوي لآلية الالتهام الذاتي الأساسية" . الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 43 : 10-17 . doi : 10.1016/j.sbi.2016.09.010 . PMID 27723509 . 
  58. ↑ راسل آر سي، يوان إتش إكس، غوان كيه إل (يناير 2014). " تنظيم الالتهام الذاتي بواسطة إشارات المغذيات" . أبحاث الخلية . 24 (1): 42-57 . doi : 10.1038/cr.2013.166 . PMC 3879708. PMID 24343578 .  
  59. ↑ تشان إي واي (سبتمبر 2012). "تنظيم ووظيفة بروتينات الكيناز الشبيهة بـ uncoordinated-51". مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 17 (5): 775-85 . doi : 10.1089/ars.2011.4396 . PMID 22074133 . 
  60. ↑ راسل آر سي، تيان واي، يوان إتش، بارك إتش دبليو، تشانغ واي واي، كيم جيه، كيم إتش، نيوفيلد تي بي، ديلين إيه، غوان كيه إل (يوليو 2013). "يحفز ULK1 الالتهام الذاتي عن طريق فسفرة بيكلين-1 وتنشيط كيناز الدهون VPS34" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 15 (7): 741-750 . Bibcode : 2013NaCB...15..741R . doi : 10.1038/ncb2757 . PMC 3885611. PMID 23685627 .  
  61. ↑ إيتاكورا إي، كيشي سي، إينوي كيه، ميزوشيما إن (ديسمبر 2008). "يشكل بروتين بيكلين 1 مُركبين مُختلفين من فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز مع بروتين Atg14 وبروتين UVRAG في الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 19 (12): 5360-72 . doi : 10.1091/mbc.E08-01-0080 . PMC 2592660. PMID 18843052 .  
  62. ↑ كانغ ر، زيه هـ ج، لوتزه م ت، تانغ د (أبريل 2011). "شبكة بيكلين 1 تنظم الالتهام الذاتي والاستماتة الخلوية" . موت الخلية والتمايز . 18 (4): 571-80 . doi : 10.1038/cdd.2010.191 . PMC 3131912. PMID 21311563 .  
  63. ^ دي بارتولوميو إس، كورازاري إم، نازيو إف، أوليفيريو إس، ليزي جي، أنطونيولي إم، باجلياريني الخامس، ماتيوني إس، فوكو سي، جيونتا إل، داميليو إم، نارداتشي آر، رومانيولي أ، بياسنتيني إم، سيكوني إف، فيميا جي إم (أكتوبر ٢٠١٠). "التفاعل الديناميكي لـ AMBRA1 مع مجمع داينين ​​الحركي ينظم الالتهام الذاتي للثدييات" . مجلة بيولوجيا الخلية . 191 (1): 155-68 . دوى : 10.1083/jcb.201002100 . بمك 2953445 . بميد 20921139 .  
  64. ↑ هارا تي، تاكامورا إيه، كيشي سي، إيمورا إس، ناتسومي تي، غوان جيه إل، ميزوشيما إن (مايو 2008). " بروتين FIP200، وهو بروتين متفاعل مع ULK، ضروري لتكوين الأوتوفاجوسوم في خلايا الثدييات" . مجلة بيولوجيا الخلية . 181 (3): 497-510 . doi : 10.1083/jcb.200712064 . PMC 2364687. PMID 18443221 .  
  65. ↑ برويكاس-سيزان تي، تاكاكس زد، دونيس بي، كولباخر أو (يناير 2015). "بروتينات WIPI: عوامل مؤثرة أساسية لـ PtdIns3P في الأوتوفاجوسوم الناشئ". مجلة علوم الخلية . 128 (2) jcs.146258: 207-217 . doi : 10.1242/jcs.146258 (غير نشط في 4 ديسمبر 2025). PMID 25568150 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من ديسمبر 2025 ( رابط )
  66. 1 2 كومار، سوريش؛ جاويد، روهينا؛ مود، ميكال؛ باليكوث، سانديب؛ ليدكي، كيث أ؛ جاين، اشيش. تانجافيلو، كارثيكيان؛ جودموندسون، سيجوردور رونار؛ أيها تشونيان؛ روستن، تور إريك؛ أنونسن ، جان هوج (نوفمبر 2021). "الهيكل الهجين للثدييات قبل البلعمة الذاتية HyPAS يولد البلعمة الذاتية" . خلية . 184 (24): 5950–69 . دوى : 10.1016/j.cell.2021.10.017 . بمك 8616855 . بميد 34741801 .  
  67. ↑ دولي إتش سي، رازي إم، بولسون إتش إي، جيراردين إس إي، ويلسون إم آي، توز إس إيه (يوليو 2014). " يربط WIPI2 اقتران LC3 بـ PI3P، وتكوين الأوتوفاجوسوم، وإزالة مسببات الأمراض عن طريق استقطاب Atg12-5-16L1" . الخلية الجزيئية . 55 (2): 238-252 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.021 . PMC 4104028. PMID 24954904 .  
  68. ^ هانادا تي، نودا إن، ساتومي واي، إيتشيمورا واي، فوجيوكا واي، تاكاو تي، إيناغاكي إف، أوسومي واي (ديسمبر 2007). "يحتوي اتحاد Atg12-Atg5 على نشاط جديد يشبه E3 في دهون البروتين في الالتهام الذاتي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (52): 37298– 302. بيب كود : 2007JBiCh.28237298H . دوى : 10.1074/jbc.C700195200 . بميد 17986448 . 
  69. ↑ كابيا واي، ميزوشيما إن، ياماموتو إيه، أوشيتاني-أوكاموتو إس، أوسومي واي، يوشيموري تي (يونيو 2004). "تتمركز بروتينات LC3 وGABARAP وGATE16 في غشاء الأوتوفاجوسوم اعتمادًا على تكوين الشكل الثاني" . مجلة علوم الخلية . 117 (الجزء 13): 2805-2812 . doi : 10.1242/jcs.01131 . PMID 15169837 . 
  70. ↑ فوجيتا ن، هاياشي-نيشينو م، فوكوموتو هـ، أوموري هـ، ياماموتو أ، نودا ت، يوشيموري ت (نوفمبر 2008). " طفرة Atg4B تعيق إضافة الدهون إلى نظائر LC3 وتسبب عيوبًا في إغلاق الأوتوفاجوسوم" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 19 (11): 4651-4659 . doi : 10.1091/mbc.e08-03-0312 . PMC 2575160. PMID 18768752 .  
  71. ↑ بارك إس، تشوي إس جي، يو إس إم، سون جيه إتش، جونغ واي كيه (2014). "يتفاعل إنزيم نازع هيدروجين الكولين مع SQSTM1/p62 لاستقطاب LC3 وتحفيز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . الالتهام الذاتي . 10 (11): 1906-20 . doi : 10.4161/auto.32177 . PMC 4502719. PMID 25483962 .  
  72. ↑ فادر سي إم، سانشيز دي جي، ميستر إم بي، كولومبو إم آي (ديسمبر 2009). "TI-VAMP/VAMP7 وVAMP3/cellubrevin: بروتينان من نوع v-SNARE يشاركان في خطوات محددة من مسارات الالتهام الذاتي/الأجسام متعددة الحويصلات". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1793 (12): 1901-1916 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2009.09.011 . PMID 19781582 . 
  73. ↑ فوروتا ن، فوجيتا ن، نودا ت، يوشيموري ت، أمانو أ (مارس 2010). "بروتينات مستقبلات بروتين الارتباط بعامل N-إيثيل ماليميد القابل للذوبان VAMP8 وVti1b تتوسط اندماج الجسيمات الذاتية المضادة للميكروبات والجسيمات الذاتية التقليدية مع الليزوزومات" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 21 (6): 1001-1010 . doi : 10.1091/mbc.e09-08-0693 . PMC 2836953. PMID 20089838 .  
  74. ↑ كيم واي إم، جونغ سي إتش، سيو إم، كيم إي كيه، بارك جيه إم، باي إس إس، كيم دي إتش (يناير 2015). " يقوم mTORC1 بفسفرة UVRAG لتنظيم نضج الأوتوفاجوسوم والإندوسوم سلبًا" . الخلية الجزيئية . 57 (2): 207-218 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.11.013 . PMC 4304967. PMID 25533187 .  
  75. ^ ساتو ك، نودا إن، كوميتا إتش، فوجيوكا واي، ميزوشيما إن، أوسومي واي، إيناغاكي إف (مايو 2009). "يكشف هيكل مجمع Atg4B-LC3 عن آلية معالجة LC3 وإزالة الدهون أثناء الالتهام الذاتي" . مجلة إمبو . 28 (9): 1341–50 . دوى : 10.1038/emboj.2009.80 . بمك 2683054 . بميد 19322194 .  
  76. ↑ يانغ ز، هوانغ ج، جينغ ج، ناير يو، كليونسكي دي جيه (ديسمبر 2006). "يعيد Atg22 تدوير الأحماض الأمينية لربط وظائف التحلل وإعادة التدوير في الالتهام الذاتي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 17 (12): 5094-104 . doi : 10.1091/mbc.e06-06-0479 . PMC 1679675. PMID 17021250 .  
  77. ↑ يسينكيزي أ، سالييف ت، جانالييفا م، نورغوزين ت (2020). "البوليفينولات كمحاكيات لتقييد السعرات الحرارية ومحفزات للالتهام الذاتي في أبحاث الشيخوخة" . المغذيات . 12 ( 5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205. PMID 32397145 .  
  78. ↑ لي آي إتش، كاو إل، موستوسلافسكي آر، لومبارد دي بي، ليو جيه، برونز إن إي، تسوكوس إم، آلت إف دبليو، فينكل تي (مارس 2008). "دور إنزيم دي أسيتيلاز Sirt1 المعتمد على NAD في تنظيم الالتهام الذاتي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (9): 3374-89 . Bibcode : 2008PNAS..105.3374L . doi : 10.1073/pnas.0712145105 . PMC 2265142. PMID 18296641 .  
  79. ↑ ريجيوري ف، كليونسكي دي جيه (فبراير 2002). " الالتهام الذاتي في الخلية حقيقية النواة" . الخلية حقيقية النواة . 1 (1): 11-21 . Bibcode : 2002EukC....1...11R . doi : 10.1128/EC.01.1.11-21.2002 . PMC 118053. PMID 12455967 .  
  80. ↑ كليونسكي دي جيه، إمر إس دي (ديسمبر 2000). " الالتهام الذاتي كمسار منظم للتدهور الخلوي" . مجلة ساينس . 290 (5497): 1717-21 . Bibcode : 2000Sci...290.1717K . doi : 10.1126/science.290.5497.1717 . PMC 2732363. PMID 11099404 .  
  81. ↑ ليفين ب، كليونسكي دي جيه (أبريل 2004). "التطور عن طريق الهضم الذاتي: الآليات الجزيئية والوظائف البيولوجية للالتهام الذاتي" . خلية النمو . 6 (4): 463-77 . doi : 10.1016/S1534-5807(04)00099-1 . PMID 15068787 . 
  82. ↑ كوما أ، هاتانو م، ماتسوي م، ياماموتو أ، ناكايا هـ، يوشيموري ت، وآخرون . (ديسمبر 2004). "دور الالتهام الذاتي خلال فترة الجوع المبكرة لدى حديثي الولادة". مجلة نيتشر . 432 (7020): 1032-1036 . Bibcode : 2004Natur.432.1032K . doi : 10.1038/ nature03029 . PMID 15525940. S2CID 4424974 .   
  83. ميزوشيما ن، ياماموتو أ، ماتسوي م، يوشيموري ت، أوسومي ي (مارس 2004). "تحليل حيوي لعملية الالتهام الذاتي استجابةً لنقص المغذيات باستخدام فئران معدلة وراثيًا تُعبر عن علامة فلورية للجسيمات الالتهامية الذاتية" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 15 ( 3 ): 1101-1111 . doi : 10.1091/mbc.E03-09-0704 . PMC 363084. PMID 14699058 .  
  84. 1 2 تسوكادا م، أوسومي ي (أكتوبر 1993). "عزل وتوصيف طفرات معيبة في الالتهام الذاتي من الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . رسائل FEBS . 333 ( 1-2 ): 169-174 . Bibcode : 1993FEBSL.333..169T . doi : 10.1016/0014-5793(93)80398-E . PMID 8224160. S2CID 46017791 .  
  85. ↑ جاكسون دبليو تي، جيدينجز تي إتش، تايلور إم بي، مولينياوي إس، رابينوفيتش إم، كوبيتو آر آر، كيركيجارد كيه (مايو 2005). "تخريب آلية الالتهام الذاتي الخلوي بواسطة فيروسات الحمض النووي الريبي" . مجلة PLOS Biology . 3 (5) e156. doi : 10.1371/journal.pbio.0030156 . PMC 1084330. PMID 15884975 .  أيقونة الوصول المفتوح
  86. ↑ ثورستون تي إل، واندل إم بي، فون مولينين إن، فوغلين إيه، راندو إف (يناير 2012). "يستهدف الجالاكتين 8 الحويصلات التالفة لعملية الالتهام الذاتي للدفاع عن الخلايا ضد الغزو البكتيري" . مجلة نيتشر . 482 (7385): 414-418 . Bibcode : 2012Natur.482..414T . doi : 10.1038/nature10744 . PMC 3343631. PMID 22246324 .  
  87. ↑ كويرفو إيه إم، بيرغاميني إي، برونك يو تي، دروج دبليو، فرينش إم، تيرمان إيه (2005). "الالتهام الذاتي والشيخوخة: أهمية الحفاظ على الخلايا "النظيفة" . الالتهام الذاتي . 1 (3): 131-140 . doi : 10.4161/auto.1.3.2017 . PMID 16874025 . 
  88. ↑ Lascaux P، Hoslett G، Tribble S، Trugenberger C، Antičević I، Otten C، Torrecilla I، Koukouravas S، Zhao Y، Yang H، Aljarbou F، Ruggiano A، Song W، Peron C، Deangeli G، Domingo E، Bancroft J، Carrique L، Johnson E، Vendrell I، Fischer R، Ng AW، Ngeow J, D'Angiolella V, Raimundo N, Maughan T, Popovic M, Milošević I, Rama K (أكتوبر 2024). "TEX264 يدفع الالتهام الذاتي الانتقائي لآفات الحمض النووي لتعزيز إصلاح الحمض النووي وبقاء الخلية" . خلية . 187 (20): 5698-5718.e26. doi : 10.1016/j.cell.2024.08.020 . PMID 39265577 . 
  89. ↑ توماسكوفيتش، إي.، برييتو-غارسيا، سي.، ديكيتش ، إي. (أكتوبر 2024). "الالتهام الذاتي للنواة يُصلح تلف الحمض النووي السام" . أبحاث الخلية . 35 (3): 163-164 . doi : 10.1038/s41422-024-01043-x . PMC 11909111. PMID 39438637 .  
  90. 1 2 3 تافاسولي، إي (2015). ديناميكيات تحديد مصير الخلية بوساطة التفاعل بين الالتهام الذاتي والاستماتة في الخلايا السرطانية . أطروحات سبرينغر. دار نشر سبرينغر الدولية. doi : 10.1007/978-3-319-14962-2 . ISBN 978-3-319-14962-2. S2CID 89307028 . 
  91. ↑ تسوجيموتو واي، شيميزو إس (نوفمبر 2005). "طريقة أخرى للموت: موت الخلايا المبرمج بالالتهام الذاتي" . موت الخلايا والتمايز . 12 (ملحق 2): 1528-1534 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401777 . PMID 16247500 . 
  92. ↑ شوارتز إل إم، سميث إس دبليو، جونز إم إي، أوزبورن بي إيه (فبراير 1993). "هل تحدث جميع حالات موت الخلايا المبرمج عن طريق الاستماتة؟" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (3): 980-984 . Bibcode : 1993PNAS...90..980S . doi : 10.1073/pnas.90.3.980 . PMC 45794. PMID 8430112 .  
  93. ↑ داتان إي، شيرازيان أ، بنجامين س، ماتاسوف د، تيناري أ، مالورني و، لوكشين ر.أ، غارسيا-ساستر أ، زكري ز (مارس 2014). "يميز مسار إشارات mTOR/p70S6K بين الالتهام الذاتي الروتيني على مستوى الصيانة وموت الخلايا الالتهامي الذاتي أثناء الإصابة بفيروس الإنفلونزا أ" . علم الفيروسات . 452-453 (مارس 2014): 175-190 . doi : 10.1016/j.virol.2014.01.008 . PMC 4005847. PMID 24606695 .  
  94. 1 2 كلينجر إف جي، روسي في، دي فيليتشي إم (2015). "موت الخلايا المبرمج متعدد الأوجه في مبيض الجنين الثديي". المجلة الدولية لعلم الأحياء التنموي . 59 ( 1-3 ): 51-4 . doi : 10.1387/ijdb.150063fk . PMID 26374525 . 
  95. ↑ سانشيز إيه إم، برناردي إتش، بي جي، كاندو آر بي (أكتوبر 2014). "الالتهام الذاتي ضروري لدعم مرونة العضلات الهيكلية استجابةً لتمارين التحمل" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الأعضاء التنظيمي والتكاملي والمقارن . 307 (8): R956-69. doi : 10.1152/ajpregu.00187.2014 . PMID 25121614 . 
  96. 1 2 ناير يو، كليونسكي دي جيه (ديسمبر 2011). " تنشيط الالتهام الذاتي ضروري لاستتباب العضلات أثناء التمرين البدني" . الالتهام الذاتي . 7 (12): 1405-1406 . doi : 10.4161/auto.7.12.18315 . PMC 3288013. PMID 22082869 .  
  97. 1 2 هي سي، باسيك إم سي، موريسي في، صن كيه، وي واي، زو زد، وآخرون . (يناير 2012). "التحفيز الذاتي للخلايا بواسطة BCL2 الناتج عن التمرين ضروري لاستتباب الجلوكوز في العضلات" . نيتشر . 481 ( 7382): 511-5 . Bibcode : 2012Natur.481..511H . doi : 10.1038/nature10758 . PMC 3518436. PMID 22258505 .   
  98. 1 2 جروماتي بي، كوليتو إل، شيافيناتو إيه، كاستاجنارو إس، بيرتاجيا إي، ساندري إم، بونالدو بي (ديسمبر 2011). "التمارين البدنية تحفز الالتهام الذاتي في العضلات الهيكلية الطبيعية ولكنها ضارة بالعضلات التي تعاني من نقص الكولاجين السادس" . الالتهام الذاتي . 7 (12): 1415–23 . دوى : 10.4161/auto.7.12.17877 . بمك 3288016 . بميد 22024752 .  
  99. 1 2 أرندت ف، ديك ن، تاوو ر، درايسيدلر م، وينزل د، هيسه م، فورست د.و، سافتيغ ب، سانت ر، فليشمان ب.ك، هوخ م، هوفيلد ج (يناير 2010). "الالتهام الذاتي الانتقائي بمساعدة البروتينات المرافقة ضروري للحفاظ على العضلات" . علم الأحياء الحالي . 20 (2): 143-148 . Bibcode : 2010CBio...20..143A . doi : 10.1016/j.cub.2009.11.022 . PMID 20060297. S2CID 8885338 .  
  100. ↑ Ulbricht A، Eppler FJ، Tapia VE، van der Ven PF، Hampe N، Hersch N، Vakeel P، Stadel D، Haas A، Saftig P، Behrends C، Fürst DO، Volkmer R، Hoffmann B، Kolanus W، Höhfeld J (مارس 2013). "يعتمد النقل الميكانيكي الخلوي على الالتهام الذاتي الناجم عن التوتر وبمساعدة المرافق" . علم الأحياء الحالي . 23 (5): 430– 5. بيب كود : 2013CBio...23..430U . دوى : 10.1016/j.cub.2013.01.064 . بميد 23434281 . 
  101. ↑ كاراميس ب، تانيغوتشي ن، أوتسوكي س، بلانكو ف ج، لوتز م (مارس 2010). "الالتهام الذاتي آلية وقائية في الغضروف الطبيعي، وفقدانه المرتبط بالشيخوخة يرتبط بموت الخلايا والتهاب المفاصل" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 62 (3): 791-801 . doi : 10.1002/art.27305 . PMC 2838960. PMID 20187128 .  
  102. ↑ كاراميس ب، تانيغوتشي ن، سينو د، بلانكو ف ج، دليما د، لوتز م (أبريل 2012). "الإصابة الميكانيكية تثبط منظمات الالتهام الذاتي، والتنشيط الدوائي للالتهام الذاتي يؤدي إلى حماية الغضروف" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 64 (4): 1182-1192 . doi : 10.1002/art.33444 . PMC 3288456. PMID 22034068 .  
  103. ↑ كاراميس ب، أولمر م، كيوسيس دبليو بي، لوتز إم كيه (يونيو 2015). "علاقة عيوب الالتهام الذاتي بتلف الغضروف أثناء شيخوخة المفاصل في نموذج فأر" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 67 (6): 1568-1576 . doi : 10.1002/art.39073 . PMC 4446178. PMID 25708836 .  
  104. 1 2 فورويا، ن.؛ ليانغ، إكس إتش؛ ليفين، ب. (2004). "الالتهام الذاتي والسرطان". في كليونسكي، دي جيه (محرر). الالتهام الذاتي . لاندز بيوساينس. ص 244-253 . ISBN  978-1-4175-4467-7. OCLC 56636205 . 
  105. ↑ فلاهوبولوس إس، كريتسيليس إي، فوتساس آي إف، بيريز إس إيه، موشوفي إم، باكسيفانيس سي إن، خروسوس جي بي (2014). "استخدام جديد لأدوية قديمة؟ أهداف محتملة للكلوروكين في علاج السرطان". أهداف الأدوية الحالية . 15 (9): 843-851 . doi : 10.2174/1389450115666140714121514 . PMID 25023646 . 
  106. ↑ تشو إكس، يو جي، بهجت جي، فورويا إن، هيبشوش إتش، تروكسيل أ ، وآخرون . (ديسمبر 2003). "تعزيز تكوين الأورام عن طريق التعطيل المتغاير الزيجوت لجين الالتهام الذاتي بيكلين 1" . مجلة التحقيقات السريرية . 112 (12): 1809– 20. بيب كود : 2003JCliI.112.1809Q . دوى : 10.1172/JCI20039 . بمك 297002 . بميد 14638851 .   
  107. ↑ دوران أ، ليناريس جيه إف، غالفيز إيه إس، ويكنهايزر ك، فلوريس جيه إم، دياز-ميكو إم تي، موسكات جيه (أبريل 2008). "يُعدّ البروتين المُكيّف للإشارات p62 وسيطًا مهمًا لـ NF-kappaB في تكوين الأورام" . خلية السرطان . 13 (4): 343-354 . doi : 10.1016/j.ccr.2008.02.001 . PMID 18394557 . 
  108. ↑ بيرنشتاين هـ، بيرنشتاين ج (يناير 2023). "الأحماض الصفراوية كمواد مسرطنة في القولون وفي مواقع أخرى من الجهاز الهضمي" . مجلة علم الأحياء التجريبي والطب (مايوود) . 248 (1): 79-89 . doi : 10.1177/15353702221131858 . PMC 9989147. PMID 36408538 .  
  109. باين سي إم، كراولي-سكيليكورن سي، هولوبيك إتش، دفوراك كيه، بيرنشتاين سي، موير إم بي، غاروال إتش، بيرنشتاين إتش (2009). "ديوكسيكولات، وهو سم خلوي/جيني داخلي المنشأ، يحفز مسار البقاء على قيد الحياة الناتج عن الإجهاد الذاتي: الآثار المترتبة على التسرطن القولوني" . مجلة علم السموم . 2009 785907. doi : 10.1155/2009/785907 . PMC 2814131. PMID 20130808 .  
  110. 1 2 3 يانغ زد جيه، تشي سي إي، هوانغ إس، سينيكروب إف إيه (سبتمبر 2011). "دور الالتهام الذاتي في السرطان: الآثار العلاجية" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 10 (9): 1533-1541 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0047 . PMC 3170456. PMID 21878654 .  
  111. 1 2 3 تافاسولي، إي.، بارمار، ج.، شاجاهان-حق، أ.ن.، كلارك، ر.، باومان، و.ت.، تايسون، ج.ج. (أبريل 2015). " النمذجة الديناميكية للتفاعل بين الالتهام الذاتي والاستماتة في خلايا الثدييات" . CPT: علم قياس الأدوية وعلم الأدوية النظمي . 4 (4): 263-272 . doi : 10.1002/psp4.29 . PMC 4429580. PMID 26225250 .  
  112. باغلين إس، هوليستر تي، ديلوهيري تي، هاكيت إن، ماكماهيل إم، سفيكاس إي، دومينغو دي، ياهالوم جيه (يناير 2001). "استجابة جديدة للخلايا السرطانية للإشعاع تتضمن الالتهام الذاتي وتكوين حويصلات حمضية". أبحاث السرطان . 61 ( 2 ) : 439-444 . PMID 11212227 . 
  113. ↑ دوكومجو ك، سيمونيان م، فرحاني ر.م. (أكتوبر 2018). "يحسن miR4673 من خصائص لياقة الخلايا السرطانية عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي" . موت الخلية والمرض . 9 (11) 1068. doi : 10.1038/s41419-018-1088-6 . PMC 6195512. PMID 30341280 .  
  114. 1 2 3 جين إس، وايت إي (2007). " دور الالتهام الذاتي في السرطان: إدارة الإجهاد الأيضي" . الالتهام الذاتي . 3 (1): 28-31 . doi : 10.4161/auto.3269 . PMC 2770734. PMID 16969128 .  
  115. ↑ رزاقي أ، هايمان ك، شيفر ب م، جيبسون س ب (فبراير 2018). "المنظمات السلبية لمسارات موت الخلايا في السرطان: منظور حول المؤشرات الحيوية والعلاجات الموجهة". موت الخلايا المبرمج . 23 (2): 93-112 . doi : 10.1007/s10495-018-1440-4 . PMID 29322476. S2CID 3424489 .  
  116. ↑ كادويل ك (نوفمبر 2016). " التداخل بين الالتهام الذاتي ومسارات الإشارات الالتهابية: موازنة الدفاع والتوازن الداخلي" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 16 (11): 661-675 . doi : 10.1038/nri.2016.100 . PMC 5343289. PMID 27694913 .  
  117. ↑ ميدزيتوف ر (يوليو 2008). "أصل الالتهاب وأدواره الفيزيولوجية". مجلة نيتشر . 454 (7203): 428-35 . Bibcode : 2008Natur.454..428M . doi : 10.1038/ nature07201 . PMID 18650913. S2CID 205214291 .  
  118. ↑ تان ب، يي ي، ماو ج، هي ل (2019). "الالتهام الذاتي والأمراض المتعلقة بالمناعة". تنظيم الالتهام الذاتي للمناعة الفطرية . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 1209. الصفحات 167-179 . doi : 10.1007/978-981-15-0606-2_10 . ISBN   978-981-15-0605-5PMID 31728870 . S2CID 208035547 .​  
  119. ↑ فاريسلي إل، سين أو، فلاهوبولوس إس (مارس 2020). "تحليل التأثيرات الدوائية للكلوروكين في علاج السرطان: التدخل في مسارات الإشارات الالتهابية" . علم المناعة . 159 (3): 257-278 . doi : 10.1111/imm.13160 . PMC 7011648. PMID 31782148 .  

للمزيد من القراءة