المؤشرات الحيوية للسرطان

توفر المؤشرات الحيوية للسرطان، وخاصة تلك المرتبطة بالطفرات الجينية أو التغيرات فوق الجينية ، طريقة كمية لتحديد استعداد الأفراد للإصابة بأنواع معينة من السرطان. ومن الأمثلة البارزة على المؤشرات الحيوية للسرطان التي يُحتمل أن تكون تنبؤية: الطفرات في جينات KRAS و p53 و EGFR و erbB2 لسرطان القولون والمستقيم والمريء والكبد والبنكرياس ؛ والطفرات في جينات BRCA1 و BRCA2 لسرطان الثدي والمبيض ؛ والمثيلة غير الطبيعية لجينات كابتة الأورام p16 و CDKN2B و p14ARF لسرطان الدماغ ؛ وفرط مثيلة جينات MYOD1 و CDH1 و CDH13 لسرطان عنق الرحم ؛ وفرط مثيلة جينات p16 و p14 و RB1 لسرطان الفم . ^{[ 20 ]}

يمكن أن تكون المؤشرات الحيوية للسرطان مفيدة أيضًا في وضع تشخيص دقيق، لا سيما عند الحاجة إلى تحديد ما إذا كانت الأورام أولية أم نقيلية . وللتمييز بينهما، يمكن للباحثين فحص التغيرات الكروموسومية الموجودة في خلايا الورم الأولي ومقارنتها بتلك الموجودة في الورم الثانوي. فإذا تطابقت التغيرات، يُصنف الورم الثانوي على أنه نقيلي، أما إذا اختلفت، فيُصنف على أنه ورم أولي مستقل. ^{[ 21 ]} على سبيل المثال، يُلاحظ ارتفاع مستويات الحمض النووي الورمي المتداول (ctDNA) لدى مرضى الأورام نتيجةً لخلايا الورم التي خضعت للاستماتة الخلوية. ^{[ 22 ]} ويمكن الكشف عن هذا المؤشر الورمي في الدم أو اللعاب أو البول. ^{[ 17 ]} وقد أُثيرت مؤخرًا تساؤلات حول إمكانية تحديد مؤشر حيوي فعال للتشخيص المبكر للسرطان، في ضوء التباين الجزيئي الكبير للأورام الذي لوحظ في دراسات التسلسل الجيني من الجيل التالي. ^{[ 23 ]}

يُستخدم المؤشر الحيوي أيضًا في طب السرطان للتنبؤ بمآل المرض ، والذي يتم بعد تشخيص إصابة الفرد بالسرطان. في هذه الحالة، يُمكن أن يكون المؤشر الحيوي مفيدًا في تحديد مدى شراسة السرطان المُشخَّص، بالإضافة إلى احتمالية استجابته لعلاج مُحدد. ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن الأورام التي تُظهر مؤشرات حيوية مُعينة قد تستجيب للعلاجات المرتبطة بتعبير هذا المؤشر أو وجوده. ومن أمثلة هذه المؤشرات الحيوية التنبؤية: ارتفاع مستويات مثبط الميتالوببتيداز 1 (TIMP1) ، وهو مؤشر مرتبط بأشكال أكثر شراسة من الورم النخاعي المتعدد ، ^{[ 24 ]} وارتفاع تعبير مستقبلات الإستروجين (ER) و/أو مستقبلات البروجسترون (PR) ، وهما مؤشران مرتبطان بتحسن معدل البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الثدي؛ ^{[ 25 ] [ 26 ]} وتضخيم جين HER2/neu ، وهو مؤشر يُشير إلى أن سرطان الثدي من المرجح أن يستجيب لعلاج التراستوزوماب . ^{[ 27 ] [ 28 ]} من المرجح أن تستجيب الطفرة في الإكسون 11 من الجين الأولي المسرطن c-KIT ، وهو مؤشر على ورم اللحمة المعدية المعوية (GIST) ، لعلاج إيماتينيب ؛ ^{[ 29 ] [ 30 ]} ومن المرجح أن تستجيب الطفرات في نطاق التيروزين كيناز لـ EGFR1 ، وهو مؤشر على سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) لدى المريض، لعلاج جيفيتينيب أو إرلوتينيب . ^{[ 31 ] [ 32 ]}

يمكن أيضًا استخدام المؤشرات الحيوية للسرطان لتحديد نظام العلاج الأكثر فعالية لحالة سرطان معينة لدى شخص ما. ^{[ 33 ]} نظرًا للاختلافات في التركيب الجيني لكل فرد، فإن بعض الأشخاص يستقلبون الأدوية أو يغيرون تركيبها الكيميائي بشكل مختلف. في بعض الحالات، قد يؤدي انخفاض استقلاب بعض الأدوية إلى حالات خطيرة تتراكم فيها مستويات عالية من الدواء في الجسم. ولذلك، يمكن أن تستفيد قرارات تحديد جرعات الأدوية في علاجات السرطان من فحص هذه المؤشرات الحيوية. ومن الأمثلة على ذلك الجين الذي يشفر إنزيم ثيوبورين ميثيل ترانسفيراز (TPMPT) . ^{[ 34 ]} الأفراد الذين لديهم طفرات في جين TPMT غير قادرين على استقلاب كميات كبيرة من دواء اللوكيميا ، ميركابتوبورين ، مما قد يتسبب في انخفاض حاد في عدد خلايا الدم البيضاء لدى هؤلاء المرضى. لذلك، يُنصح بإعطاء المرضى الذين لديهم طفرات في جين TPMT جرعة أقل من ميركابتوبورين كإجراء احترازي. ^{[ 35 ]}

أظهرت المؤشرات الحيوية للسرطان فائدتها في مراقبة مدى فعالية العلاج بمرور الوقت. وتُجرى أبحاث مكثفة في هذا المجال تحديدًا، نظرًا لأن المؤشرات الحيوية الناجحة لديها القدرة على خفض تكاليف رعاية المرضى بشكل كبير، إذ أن الفحوصات التصويرية الحالية، مثل التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي، لمراقبة حالة الورم مكلفة للغاية. ^{[ 36 ]}

يُعدّ بروتين S100 -beta أحد المؤشرات الحيوية البارزة التي تحظى باهتمام كبير في رصد استجابة سرطان الجلد الميلانيني . في هذه الأورام، تُنتج الخلايا الميلانينية ، وهي الخلايا المسؤولة عن إنتاج الصبغة في الجلد، بروتين S100-beta بتركيزات عالية تتناسب مع عدد الخلايا السرطانية. وبالتالي، ترتبط الاستجابة للعلاج بانخفاض مستويات S100-beta في دم هؤلاء الأفراد. ^{[ 37 ] [ 38 ]}

وبالمثل، أظهرت أبحاث مخبرية إضافية أن الخلايا السرطانية التي تخضع للاستماتة الخلوية يمكنها إطلاق مكونات خلوية مثل السيتوكروم سي ، والنيوكليوسومات ، والسيتوكيراتين-18 المنشطر ، والإي -كاديرين . وقد وجدت الدراسات أن هذه الجزيئات الكبيرة وغيرها يمكن العثور عليها في الدورة الدموية أثناء علاج السرطان، مما يوفر مصدرًا محتملاً للمؤشرات السريرية لمراقبة العلاج. ^{[ 36 ]}

يمكن أن تُسهم المؤشرات الحيوية للسرطان في التنبؤ بعودة السرطان أو مراقبتها . يُعد اختبار Oncotype DX® لسرطان الثدي أحد هذه الاختبارات المستخدمة للتنبؤ باحتمالية عودة سرطان الثدي. هذا الاختبار مُصمم للنساء المصابات بسرطان الثدي الغازي في مراحله المبكرة (المرحلة الأولى أو الثانية)، والذي لا يُظهر انتشارًا للعقد الليمفاوية، ويكون إيجابيًا لمستقبلات هرمون الإستروجين (ER+)، واللاتي سيخضعن للعلاج الهرموني . يفحص اختبار Oncotype DX مجموعة من 21 جينًا في الخلايا المأخوذة أثناء خزعة الورم . تُعرض نتائج الاختبار على شكل درجة احتمالية عودة المرض، والتي تُشير إلى احتمالية عودته خلال 10 سنوات. ^{[ 39 ] [ 40 ]}

إضافةً إلى استخدامها في علاج السرطان، تُستخدم المؤشرات الحيوية بكثرة في جميع مراحل اكتشاف أدوية السرطان. فعلى سبيل المثال، في ستينيات القرن الماضي، اكتشف الباحثون أن غالبية مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن لديهم خلل جيني محدد على الكروموسومين 9 و22 يُعرف باسم كروموسوم فيلادلفيا . وعندما يتحد هذان الكروموسومان، يُنتجان جينًا مُسببًا للسرطان يُعرف باسم BCR-ABL . وفي هؤلاء المرضى، يعمل هذا الجين كنقطة انطلاق رئيسية في جميع المظاهر الفيزيولوجية لسرطان الدم. لسنوات عديدة، استُخدم BCR-ABL ببساطة كمؤشر حيوي لتصنيف نوع فرعي معين من سرطان الدم. ومع ذلك، تمكن مطورو الأدوية في نهاية المطاف من تطوير إيماتينيب ، وهو دواء قوي يثبط هذا البروتين بفعالية ويقلل بشكل كبير من إنتاج الخلايا التي تحتوي على كروموسوم فيلادلفيا. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

يُعدّ مجال المؤشرات الحيوية البديلة مجالًا واعدًا آخر لتطبيقات المؤشرات الحيوية . في هذا التطبيق، تعمل المؤشرات الحيوية كبديل لتأثيرات الدواء على تطور السرطان وفرص البقاء على قيد الحياة. من الناحية المثالية، من شأن استخدام المؤشرات الحيوية المعتمدة أن يُجنّب المرضى الخضوع لعمليات خزعة الأورام والتجارب السريرية المطولة لتحديد فعالية دواء جديد. في المعيار الحالي للرعاية، يُقاس مدى فعالية الدواء بالتحقق مما إذا كان قد قلّل من تطور السرطان لدى البشر، وفي نهاية المطاف، ما إذا كان يُطيل أمد البقاء على قيد الحياة. مع ذلك، يُمكن للمؤشرات الحيوية البديلة الناجحة أن تُوفّر وقتًا وجهدًا ومالًا كبيرًا إذا أمكن استبعاد الأدوية غير الناجحة من مسار التطوير قبل طرحها في التجارب السريرية.

تتضمن بعض الخصائص المثالية للعلامات الحيوية البديلة لنقطة النهاية ما يلي: ^{[ 43 ] [ 44 ]}

• ينبغي أن تشارك المؤشرات الحيوية في العملية التي تسبب السرطان
• Changes in biomarker should correlate with changes in the disease
• Levels of biomarkers should be high enough that they can be measured easily and reliably
• Levels or presence of biomarker should readily distinguish between normal, cancerous, and precancerous tissue
• Effective treatment of the cancer should change the level of the biomarker
• Level of the biomarker should not change spontaneously or in response to other factors not related to the successful treatment of the cancer

Two areas in particular that are receiving attention as surrogate markers include circulating tumor cells (CTCs)^[45][46] and circulating miRNAs.^[47][48] Both these markers are associated with the number of tumor cells present in the blood, and as such, are hoped to provide a surrogate for tumor progression and metastasis. However, significant barriers to their adoption include the difficulty of enriching, identifying, and measuring CTC and miRNA levels in blood. New technologies and research are likely necessary for their translation into clinical care.^[49][50][51]