مستقبل عامل نمو البشرة

ارتبطت الطفرات التي تؤدي إلى فرط التعبير عن مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) (المعروفة باسم التنظيم التصاعدي أو التضخيم) بعدد من أنواع السرطان ، بما في ذلك سرطان الغدد الرئوية (40% من الحالات)، وسرطان الشرج ، ^{[ 19 ]} والورم الأرومي الدبقي (50%)، والأورام الظهارية في الرأس والرقبة (80-100%). ^{[ 20 ]} تؤدي هذه الطفرات الجسدية التي تشمل EGFR إلى تنشيطه المستمر، مما ينتج عنه انقسام خلوي غير منضبط. ^{[ 21 ]} في الورم الأرومي الدبقي، غالبًا ما تُلاحظ طفرة محددة في EGFR، تُسمى EGFRvIII . ^{[ 22 ]} تُعتبر الطفرات أو التضخيمات أو اختلالات تنظيم EGFR أو أفراد عائلته متورطة في حوالي 30% من جميع السرطانات الظهارية . ^{[ 23 ]}

وقد ارتبط خلل إشارات مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) بأمراض الصدفية والأكزيما وتصلب الشرايين. ^{[ 24 ] [ 25 ]} ومع ذلك، فإن أدواره الدقيقة في هذه الحالات غير محددة بشكل واضح.

تم تشخيص طفل واحد يعاني من التهاب ظهاري متعدد الأعضاء بطفرة متماثلة الزيجوت مُسببة لفقدان وظيفة جين EGFR . وقد تم تأكيد إمراضية هذه الطفرة من خلال تجارب مخبرية وتحليل وظيفي لخزعة جلدية. وتعكس أعراضه الشديدة العديد من نتائج الأبحاث السابقة حول وظيفة EGFR. وشملت أعراضه السريرية طفحًا جلديًا حطاطيًا بثرات، وجفافًا في الجلد، وإسهالًا مزمنًا، واضطرابات في نمو الشعر، وصعوبات في التنفس، واختلالات في توازن الكهارل. ^{[ 26 ]}

ثبت أن مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) يلعب دورًا حاسمًا في تمايز الخلايا الليفية إلى خلايا ليفية عضلية ، وهو ما يعتمد على عامل النمو المحول بيتا 1 (TGF-beta1 ). ^{[ 27 ] [ 28 ]} يمكن أن يؤدي استمرار وجود الخلايا الليفية العضلية بشكل غير طبيعي داخل الأنسجة إلى تليف نسيجي متفاقم ، مما يُضعف وظيفة الأنسجة أو الأعضاء (مثل ندبات الجلد الضخامية أو الجدرة ، وتليف الكبد ، وتليف عضلة القلب ، وأمراض الكلى المزمنة ).

أدى تحديد مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) كجين ورمي إلى تطوير علاجات مضادة للسرطان تستهدفه (تُسمى "مثبطات EGFR" أو EGFRi)، بما في ذلك جيفيتينيب ^{[ 29 ]} ، وإيرلوتينيب ^{[ 30 ]} ، وأفاتينيب ، وبريجاتينيب ، وإيكوتينيب [ ^{31 ] [ 32 ] لعلاج} سرطان الرئة، وسيتوكسيماب لعلاج سرطان القولون . ومؤخرًا، طورت شركة أسترازينيكا أوسيمرتينيب ، وهو مثبط من الجيل الثالث لكيناز التيروزين. ^{[ 33 ] [ 32 ]}

تستهدف العديد من الأساليب العلاجية مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). يُعد سيتوكسيماب وبانيتوموماب مثالين على مثبطات الأجسام المضادة وحيدة النسيلة . مع ذلك، ينتمي الأول إلى نوع IgG1 ، بينما ينتمي الثاني إلى نوع IgG2 ؛ لذا قد تختلف تأثيراتهما على السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة اختلافًا كبيرًا. ^{[ 34 ]} ومن بين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الأخرى قيد التطوير السريري زالوتوموماب ، ونيموتوزوماب ، وماتوزوماب . تعمل هذه الأجسام المضادة على حجب نطاق ارتباط الليجاند خارج الخلية. وبحجب موقع الارتباط، لا تستطيع جزيئات الإشارة الارتباط به وتنشيط التيروزين كيناز.

تتمثل إحدى الطرق الأخرى في استخدام جزيئات صغيرة لتثبيط إنزيم التيروزين كيناز الخاص بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، الموجود على الجانب السيتوبلازمي للمستقبل. فبدون نشاط هذا الإنزيم، يعجز مستقبل عامل نمو البشرة عن تنشيط نفسه، وهو شرط أساسي لارتباط بروتينات التكيف اللاحقة. ومن الواضح أنه من خلال إيقاف سلسلة الإشارات في الخلايا التي تعتمد على هذا المسار للنمو، يقل تكاثر الورم وانتشاره. ومن أمثلة مثبطات الكيناز الجزيئية الصغيرة: جيفيتينيب ، وإرلوتينيب ، وبريجاتينيب ، ولاباتينيب ( مثبط مختلط لمستقبل عامل نمو البشرة ومستقبل عامل نمو البشرة 2).

يستخدم لقاح CimaVax-EGF ، وهو لقاح فعال يستهدف عامل نمو البشرة (EGF) باعتباره الرابط الرئيسي له، نهجًا مختلفًا، إذ يُنتج أجسامًا مضادة ضد عامل نمو البشرة نفسه، وبالتالي يحرم السرطانات المعتمدة على مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) من محفز التكاثر؛ ^{[ 35 ]} ويُستخدم حاليًا كعلاج لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (النوع الأكثر شيوعًا من سرطان الرئة) في كوبا، ويخضع لمزيد من التجارب السريرية تمهيدًا لإمكانية ترخيصه في اليابان وأوروبا والولايات المتحدة. ^{[ 36 ]}

توجد عدة طرق كمية متاحة تستخدم الكشف عن فسفرة البروتين لتحديد مثبطات عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR). ^{[ 37 ]}

تستهدف أدوية جديدة مثل أوسيمرتينيب ، وجيفيتينيب ، وإرلوتينيب ، وبريجاتينيب مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) بشكل مباشر. وقد تم تقسيم المرضى إلى مجموعتين: إيجابية وسلبية لمستقبل عامل نمو البشرة، وذلك بناءً على ما إذا كان فحص الأنسجة يُظهر وجود طفرة. وقد أظهر المرضى ذوو مستقبل عامل نمو البشرة الإيجابي معدل استجابة بلغ 60%، وهو ما يتجاوز معدل الاستجابة للعلاج الكيميائي التقليدي. ^{[ 38 ]}

مع ذلك، يُصاب العديد من المرضى بمقاومة للعلاج. يُعدّ كلٌّ من طفرة T790M وجين MET الورمي مصدرين رئيسيين لهذه المقاومة. ^{[ 38 ]} إلا أنه حتى عام 2010، لم يكن هناك إجماع على نهج مُعتمد لمكافحة المقاومة، ولم تُعتمد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أي تركيبة دوائية مُحددة. وقد نُشرت نتائج المرحلة الثانية من التجارب السريرية لعقار بريغاتينيب الذي يستهدف طفرة T790M، وحصل بريغاتينيب على تصنيف العلاج المبتكر من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في فبراير 2015.

أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لمثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR)، والتي تُلاحظ لدى أكثر من 90% من المرضى، هي طفح جلدي حطاطي بثرات ينتشر على الوجه والجذع؛ ويرتبط ظهور هذا الطفح بتأثير الدواء المضاد للأورام. ^{[ 39 ]} وفي 10% إلى 15% من المرضى، قد تكون هذه الآثار خطيرة وتتطلب علاجًا. ^{[ 40 ] [ 41 ]}

تهدف بعض الاختبارات إلى التنبؤ بالفائدة من علاج EGFR، مثل Veristrat . ^{[ 42 ]}

أُفيد في عام 2014 أن الأبحاث المخبرية التي استخدمت الخلايا الجذعية المعدلة وراثيًا لاستهداف مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) في الفئران أظهرت نتائج واعدة. ^{[ 43 ]} يُعد مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) هدفًا معروفًا للأجسام المضادة وحيدة النسيلة ومثبطات التيروزين كيناز النوعية. ^{[ 44 ]}

يُعد كل من أندامرتينيب (GTPL13732)، وإينوزيرتينيب (VRN 07)، وفيرمونيرتينيب (AST-2818)، وسيلفيرتينيب (RVU-120) أمثلة حديثة على مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ذات الجزيئات الصغيرة. ^{[ 45 ]}

تم تطوير عوامل تصوير لتحديد أنواع السرطان المعتمدة على مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) باستخدام عامل نمو البشرة الموسوم. ^{[ 46 ]} وقد أثبتت العديد من الدراسات جدوى التصوير الحيوي لتعبير مستقبل عامل نمو البشرة. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

وقد اقترح البعض أن بعض نتائج التصوير المقطعي المحوسب، مثل التعتيم الزجاجي، وعلامة القصبات الهوائية، والحواف الشائكة، وتقارب الأوعية الدموية، وانكماش الجنبة، يمكن أن تتنبأ بوجود طفرة EGFR لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا. ^{[ 49 ]}