ترنح فريدريك

ترنح فريدريك ( FRDA ) هو اضطراب عصبي تنكسي وراثي نادر، متنحي، يصيب الجهاز العصبي بشكل أساسي ، مُسبباً تلفاً تدريجياً في الحبل الشوكي والأعصاب الطرفية والمخيخ ، مما يؤدي إلى ضعف التناسق العضلي ( الترنح ). تظهر أعراض هذا المرض عادةً في مرحلة الطفولة أو المراهقة، وتشمل صعوبة المشي، وفقدان التوازن، وضعف التناسق الحركي. ومع تقدم المرض، قد يؤثر أيضاً على النطق والبصر والسمع. يُصاب العديد من مرضى ترنح فريدريك بالجنف ، وداء السكري ، واعتلال عضلة القلب الضخامي ، وهو مرض قلبي خطير يُعدّ من الأسباب الرئيسية للوفاة.

ينجم ترنح فريدريك عن طفرات في جين FXN ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج بروتين فراتاكسين، وهو بروتين أساسي لوظيفة الميتوكوندريا ، وخاصة في تكوين تجمعات الحديد والكبريت . يُعطّل نقص فراتاكسين إنتاج الطاقة الخلوية ويؤدي إلى الإجهاد التأكسدي ، مما يُساهم في ظهور الأعراض العصبية والجهازية المرتبطة بهذا الاضطراب. يُسبب تنكس الأنسجة العصبية في الحبل الشوكي الترنح؛ وتتأثر بشكل خاص الخلايا العصبية الحسية المسؤولة عن توجيه حركة عضلات الذراعين والساقين عبر اتصالاتها بالمخيخ. يصبح الحبل الشوكي أرق، وتفقد الخلايا العصبية جزءًا من غمد الميالين .

لا يوجد علاج شافٍ لمرض ترنح فريدريك حاليًا، لكن العلاج يركز على إدارة الأعراض وإبطاء تطور المرض. في عام ٢٠٢٣، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء أوميفيلوكسولون كأول علاج لترنح فريدريك. يعمل هذا الدواء عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الخلايا العصبية ، مما يساعد على تحسين الوظائف الحركية لدى بعض المرضى. وتستمر الأبحاث الجارية لاستكشاف علاجات محتملة تهدف إلى زيادة مستويات بروتين فراتاكسين، وحماية الميتوكوندريا، ومعالجة السبب الجيني للمرض. على الرغم من أن متوسط ​​العمر المتوقع قد ينخفض، لا سيما بسبب مضاعفات القلب، إلا أن التقدم في الرعاية والعلاج قد حسّن نتائج العديد من الأفراد المصابين بترنح فريدريك.

يُعدّ ترنّح فريدريك (FRDA) أكثر أنواع الرنح الوراثي شيوعًا (حالة واحدة لكل 40,000 شخص من أصول أوروبية). وتُسجّل أعلى معدلات الإصابة به لدى المنحدرين من أصول أوروبية غربية، بينما يُعدّ نادرًا نسبيًا لدى المجموعات العرقية الأخرى. سُمّي هذا المرض نسبةً إلى الطبيب الألماني نيكولاس فريدريك ، الذي وصفه لأول مرة في ستينيات القرن التاسع عشر.

تبدأ الأعراض عادةً بين سن 5 و15 عامًا، ولكن في حالات ترنح فريدريك المتأخر، قد تظهر بعد سن 25 عامًا. ^{[ 1 ]} الأعراض واسعة النطاق، ولكنها تشمل باستمرار ترنح المشية والأطراف ، وعسر التلفظ، وفقدان ردود الفعل في الأطراف السفلية. ^{[ 1 ]}

مرض فريدريك الرنحي هو اضطراب وراثي متنحي يؤثر على جين ( FXN ) على الكروموسوم 9، والذي ينتج بروتينًا مهمًا يسمى فراتاكسين. ^{[ 7 ]}

في 96% من الحالات، يحتوي جين FXN الطافر على تكرار ثلاثي النوكليوتيدات GAA يتراوح بين 90 و1300 تكرار في الإنترون 1 لكلا الأليلين . ^{[ 8 ]} يُسبب هذا التكرار تغيرات فوق جينية وتكوين كروماتين غير متجانس بالقرب من منطقة التكرار. ^{[ 7 ]} يرتبط طول تكرار GAA الأقصر بعمر ظهور المرض وشدته. ^{[ 9 ]} يؤدي تكوين الكروماتين غير المتجانس إلى انخفاض نسخ الجين وانخفاض مستويات بروتين فراتاكسين. ^{[ 10 ]} قد يمتلك المصابون بمتلازمة فراتاكسين المرتبطة بالكروموسوم X (FDRA) ما بين 5% و35% من بروتين فراتاكسين مقارنةً بالأفراد الأصحاء. أما حاملو جين FXN الطافر غير المتماثلين، فيمتلكون مستويات فراتاكسين أقل بنسبة 50%، لكن هذا الانخفاض غير كافٍ لإحداث أعراض. ^{​​[ 11 ]}

في حوالي 4% من الحالات، يكون سبب المرض طفرة نقطية ( مُغيِّرة للمعنى ، أو غير منطقية ، أو داخلية ) ، مع تضخم في أحد الأليلين وطفرة نقطية في الآخر. ^{[ 12 ]} قد تُسبب الطفرة النقطية المُغيِّرة للمعنى أعراضًا أخف. ^{[ 12 ]} اعتمادًا على نوع الطفرة النقطية، قد لا تُنتج الخلايا بروتين فراتاكسين على الإطلاق، أو قد تُنتج بروتين فراتاكسين غير وظيفي، أو قد تُنتج بروتين فراتاكسين لا يتمركز بشكل صحيح في الميتوكوندريا. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

يؤثر مرض فريدريك على الجهاز العصبي والقلب والبنكرياس وأجهزة أخرى. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

يُسبب تنكس الأنسجة العصبية في الحبل الشوكي ترنحًا. ^{[ 15 ]} وتتأثر بشكل خاص الخلايا العصبية الحسية الضرورية لتوجيه حركة عضلات الذراعين والساقين عبر اتصالاتها بالمخيخ. ^{[ 15 ]} ويؤثر المرض بشكل أساسي على الحبل الشوكي والأعصاب الطرفية .

يصبح الحبل الشوكي أرق، وتفقد الخلايا العصبية جزءًا من غمد الميالين . ^{[ 15 ]} يكون قطر الحبل الشوكي أصغر من قطر الحبل الشوكي لدى الأفراد غير المصابين، ويعود ذلك أساسًا إلى صغر حجم العقد الجذرية الظهرية. ^{[ 16 ]} تتأثر الخلايا العصبية الحركية في الحبل الشوكي بدرجة أقل من الخلايا العصبية الحسية. ^{[ 15 ]} وفي الأعصاب الطرفية، يحدث فقدان للألياف الحسية الكبيرة المغلفة بالميالين. ^{[ 15 ]}

تتأثر أيضًا بعض تراكيب الدماغ بمرض فريدريك الرنحي، ولا سيما النواة المسننة للمخيخ. ^{[ 16 ]} غالبًا ما يُصاب القلب ببعض التليف، ومع مرور الوقت، يُصاب بتضخم وتوسع البطين الأيسر. ^{[ 16 ]}

يُعدّ فقدان التوازن، وفقدان الإحساس بالوضع، وغياب ردود الفعل ، وعلامات مشاكل عصبية أخرى من العلامات الشائعة التي تظهر في الفحص السريري. ^{[ 6 ] [ 20 ]} تُجرى فحوصات تشخيصية لتأكيد نتائج الفحص السريري، مثل تخطيط كهربية العضل ، ودراسات توصيل الأعصاب ، وتخطيط كهربية القلب ، وتخطيط صدى القلب ، وفحوصات الدم للكشف عن ارتفاع مستويات الجلوكوز وفيتامين هـ، بالإضافة إلى فحوصات تصويرية مثل الأشعة السينية للكشف عن الجنف. ^{[ 21 ]} كما تُجرى فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير المقطعي المحوسب للدماغ والحبل الشوكي لاستبعاد الحالات العصبية الأخرى. ^{[ 22 ]} وأخيرًا، يُجرى فحص جيني للتأكيد. ^{[ 22 ]}

قد تشمل التشخيصات الأخرى أنواع شاركو-ماري-توث 1 و 2 ، والرنح المصاحب لنقص فيتامين E ، والرنح الحركي العيني من النوعين 1 و 2 ، وأنواع أخرى من الرنح المبكر . ^{[ 23 ]}

يمكن للأطباء والمرضى الرجوع إلى إرشادات الإدارة السريرية لترنح فريدريك. ^{[ 24 ]} تهدف هذه الإرشادات إلى مساعدة المتخصصين المؤهلين في الرعاية الصحية على اتخاذ قرارات علاجية مستنيرة بشأن رعاية الأفراد المصابين بترنح فريدريك. ^{[ 25 ]}

يتطور المرض بشكل مختلف لدى الأشخاص المختلفين. ^{[ 36 ]} بشكل عام، يميل الأشخاص الذين يتم تشخيصهم في سن مبكرة أو الذين لديهم تمددات ثلاثية GAA أطول إلى ظهور أعراض أكثر حدة. ^{[ 5 ]}

يُعدّ قصور القلب الاحتقاني واضطراب نظم القلب من الأسباب الرئيسية للوفاة، ^{[ 38 ]} ولكن يمكن للأشخاص الذين يعانون من أعراض أقل أن يعيشوا حتى سن الستين أو أكبر. ^{[ 22 ]}

يؤثر ترنح فريدريك على السكان ذوي الأصول الهندية الأوروبية، وهو نادر الحدوث بين سكان شرق آسيا، وسكان أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى، وسكان أمريكا الأصليين. ^{[ 39 ]} يُعد ترنح فريدريك أكثر أنواع الرنح الوراثي شيوعًا، إذ يصيب حوالي شخص واحد من كل 40,000 من ذوي الأصول الأوروبية. ^{[ 15 ]} يصيب المرض الذكور والإناث على حد سواء. ويُقدر معدل انتشار حاملي المرض بـ 1:100. ^{[ 5 ]} وقد حسبت دراسة أُجريت على الأوروبيين بين عامي 1990 و1996 معدل الإصابة بـ 2.8:100,000. ^{[ 40 ]} أما معدل انتشار ترنح فريدريك في اليابان فهو 1:1,000,000. ^{[ 41 ]}

يتبع مرض فريدريك الرنحي نفس نمط السلالة الفردية R1b . تُعدّ السلالة الفردية R1b أكثر السلالات الأبوية شيوعًا في أوروبا الغربية. ينتشر مرض فريدريك الرنحي والسلالة الفردية R1b بشكل أكبر في شمال إسبانيا وأيرلندا وفرنسا، بينما يُعدّان نادرين في روسيا والدول الاسكندنافية، ويتدرج انتشارهما عبر وسط وشرق أوروبا. وقد مرّت مجموعة سكانية حاملة للمرض بانخفاض حاد في أعدادها في منطقة فرانكو-كانتابريا خلال العصر الجليدي الأخير. ^{[ 42 ]}

سُميت هذه الحالة نسبةً إلى عالم الأمراض والأعصاب الألماني نيكولاس فريدرايش ، الذي عاش في القرن التاسع عشر . ^{[ 43 ]} وقد أبلغ فريدرايش عن المرض عام 1863 في جامعة هايدلبرغ . ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]} ونُشرت ملاحظات إضافية في ورقة بحثية عام 1876. ^{[ 47 ]}

كتب فرانز فانون أطروحته الطبية عن مرض فريدريك دانس في عام 1951. ^{[ 48 ]}

وقد تتبعت دراسة كندية أجريت عام 1984 40 حالة إلى زوجين من الأجداد المشتركين الذين وصلوا إلى فرنسا الجديدة عام 1634. ^{[ 49 ]}

تم ربط مرض فريدريك لأول مرة بتوسع تكرار GAA على الكروموسوم 9 في عام 1996. ^{[ 50 ]}

فيلم The Cake Eaters هو فيلم درامي مستقل صدر عام 2007، من بطولة كريستين ستيوارت بدور شابة مصابة باضطراب انعكاسي في الدماغ. ^{[ 51 ]}

فيلم "الأتاكسيان " هو فيلم وثائقي يروي قصة كايل براينت ، وهو رياضي مصاب بمرض فريدريك، والذي أكمل سباق دراجات لمسافات طويلة على دراجة ثلاثية العجلات معدلة لجمع الأموال للأبحاث. ^{[ 52 ]}

تحدثت دينا هوبيرت في المؤتمر الوطني الديمقراطي لعام 2016 عن دعم الأمريكيين ذوي الإعاقة. ^{[ 53 ]}

جيرينت ويليامز هو رياضي مصاب بمرض فريدريك، وهو معروف بتسلقه جبل كليمنجارو باستخدام كرسي متحرك معدل. ^{[ 54 ]}

شوبيكا كالرا ناشطة في منظمة FRDA ساعدت في بناء أكثر من 1000 منحدر للكراسي المتحركة في جميع أنحاء الإمارات العربية المتحدة في عام 2018 في محاولة لجعل دبي صديقة تمامًا للكراسي المتحركة بحلول عام 2020. ^{[ 55 ]}

فيلم "الفراشات لا تزال تحلق" (Butterflies Still Fly) هو فيلم صدر عام 2023، مستوحى من قصة حقيقية، من إخراج جوزيف نينسي. تدور أحداثه حول إيتالو، صحفي مرح، تُثقل كاهله مأساة شخصية تُلهيه عن عمله. يلتقي بجورجيا، شابة مصابة بترنح فريدريك، والتي ستغير حياته.

تعاني الممثلة الكوميدية فيونا كولي من ترنح فريدريك، وكثيراً ما تتحدث عن إعاقتها واستخدامها للكرسي المتحرك في عروضها الكوميدية. ^{[ 56 ]}

لا يوجد علاج شافٍ لترنح فريدريك، وتُركز جهود تطوير العلاجات على إبطاء أو إيقاف أو عكس تطور المرض. في عام ٢٠٢٣، أصبح أوميفيلوكسولون أول دواء معتمد لترنح فريدريك، وحتى عام ٢٠٢٦، لا يزال العلاج الوحيد المعتمد لتعديل مسار المرض. ^{[ ٥٧ ]} ولا تزال العديد من الأدوية المرشحة الأخرى قيد التطوير السريري وما قبل السريري.

يمكن للمرضى التسجيل في سجلّ لتسهيل عملية تجنيد المشاركين في التجارب السريرية. يُعدّ سجلّ مرضى ترنّح فريدريك العالمي السجلّ العالمي الوحيد لمرضى ترنّح فريدريك الذي يُحدّد خصائص الأعراض ويُحدّد معدل تطوّر المرض. ^{[ 58 ]} تطبيق ترنّح فريدريك هو التطبيق العالمي الوحيد الذي يُتيح أشكالاً جديدة من البحث. ^{[ 59 ]}

تحالف أبحاث ترنح فريدريك ( FARA) هو منظمة تُعنى بالدفاع عن حقوق المرضى وإجراء البحوث، وتُنسق جهود مجتمع مرضى ترنح فريدريك، وتُموّل الأبحاث، وتُشرف على برامج تطوير الأدوية الجارية. ^{[ 60 ]} أنشأ التحالف شبكة الأبحاث السريرية التعاونية لترنح فريدريك عام 2004 لتطوير مؤشرات سريرية، كما يُموّل دراسة مقاييس النتائج السريرية لترنح فريدريك (FACOMS)، وهي دراسة تاريخية طبيعية استُخدمت بياناتها لتطوير مقاييس تصنيف المرض وتوفير مجموعات مقارنة للتجارب السريرية. ^{[ 61 ] [ 62 ]}

يتم تلخيص المرشحين الرئيسيين في التطوير السريري أدناه؛ ويتم وصف كل نهج في الأقسام التالية، والتي تغطي أيضًا العمل في المراحل المبكرة وما قبل السريرية.

• السجل العالمي لمرضى ترنح فريدريك
• صفحة معلومات FRDA التابعة للمعاهد الوطنية للصحة