إنزيم السكسينيل المساعد للإنزيم أ
| السكسينات - رابط CoA (مكون لـGDP) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 إنزيم السكسينيل-CoA synthetase الخاص بـ GTP في الخنازير مع GTP. PDB 2fp4 [1] | |||||||||
| المعرفات | |||||||||
| رقم EC. | 6.2.1.4 | ||||||||
| رقم CAS. | 9014-36-2 | ||||||||
| قواعد البيانات | |||||||||
| إنتنز | عرض IntEnz | ||||||||
| بريندا | دخول بريندا | ||||||||
| إكسباسي | عرض NiceZyme | ||||||||
| كيج | دخول KEGG | ||||||||
| ميتاسيك | المسار الأيضي | ||||||||
| بريام | حساب تعريفي | ||||||||
| هياكل قاعدة بيانات البروتين | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| علم الجينات | أميجو / كويكجو | ||||||||
| |||||||||
| السكسينات - رباط CoA (مكون لـ ADP) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Succinyl-COA synthetase من Escherichia coli . PDB 2scu [2] | |||||||||
| المعرفات | |||||||||
| رقم EC. | 6.2.1.5 | ||||||||
| رقم CAS. | 9080-33-5 | ||||||||
| قواعد البيانات | |||||||||
| إنتنز | عرض IntEnz | ||||||||
| بريندا | دخول بريندا | ||||||||
| إكسباسي | عرض NiceZyme | ||||||||
| كيج | دخول KEGG | ||||||||
| ميتاسيك | المسار الأيضي | ||||||||
| بريام | حساب تعريفي | ||||||||
| هياكل قاعدة بيانات البروتين | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| علم الجينات | أميجو / كويكجو | ||||||||
| |||||||||
إن إنزيم سكسينيل كوإنزيم أ سينثيتاز ( SCS ، المعروف أيضًا باسم إنزيم سكسينيل-CoA سينثيتاز أو إنزيم سكسينات ثيوكيناز أو إنزيم سكسينات-CoA ليجاز ) هو إنزيم يحفز التفاعل العكسي لإنزيم سكسينيل-CoA مع السكسينات . [3] يسهل الإنزيم اقتران هذا التفاعل بتكوين جزيء ثلاثي فوسفات النوكليوسيد (إما GTP أو ATP ) من جزيء فوسفات غير عضوي وجزيء ثنائي فوسفات النوكليوسيد (إما GDP أو ADP ). يلعب دورًا رئيسيًا كأحد المحفزات المشاركة في دورة حمض الستريك ، وهو مسار مركزي في عملية التمثيل الغذائي الخلوي ، ويقع داخل مصفوفة الميتوكوندريا في الخلية. [4]
التفاعل الكيميائي وآلية الإنزيم
يحفز إنزيم سكسينيل CoA synthetase التفاعل العكسي التالي :
- سكسينيل CoA + Pi + NDP ↔ سكسينات + CoA + NTP
حيث يشير Pi إلى الفوسفات غير العضوي، ويشير NDP إلى ثنائي فوسفات النوكليوتيد (إما GDP أو ADP)، ويشير NTP إلى ثلاثي فوسفات النوكليوتيد (إما GTP أو ATP). وكما ذكرنا، يسهل الإنزيم اقتران تحويل السكسينيل CoA إلى السكسينات مع تكوين NTP من NDP وPi. يحتوي التفاعل على تغيير في الطاقة الحرة للحالة القياسية الكيميائية الحيوية بمقدار -3.4 كيلوجول/مول. [4] يحدث التفاعل من خلال آلية من ثلاث خطوات [3] موضحة في الصورة أدناه. تتضمن الخطوة الأولى إزاحة CoA من السكسينيل CoA بواسطة جزيء فوسفات غير عضوي نوكليوفيلي لتكوين فوسفات السكسينيل. يستخدم الإنزيم بعد ذلك بقايا الهيستيدين لإزالة مجموعة الفوسفات من فوسفات السكسينيل وتوليد السكسينات. وأخيرًا، ينقل الهيستيدين المفسفر مجموعة الفوسفات إلى ثنائي فوسفات النوكليوسيد، والذي يولد ثلاثي فوسفات النوكليوسيد الحامل للطاقة العالية.
بناء
وحدات فرعية
تتكون SCSs البكتيرية والثديية من وحدات فرعية α و β . [5] في E. coli، يرتبط ثنائي αβ غير المتماثل معًا لتشكيل بنية رباعية غير متماثلة α 2 β 2. ومع ذلك، فإن SCSs الميتوكوندريا الثديية نشطة كثنائيات αβ ولا تشكل رباعيًا غير متماثل. [6] تم تبلور رباعي SCS غير المتماثل لـ E. coli وتوصيفه بتفصيل كبير. [6] [7] كما يمكن رؤيته في الصورة 2، توجد الوحدتان الفرعيتان α (الوردية والخضراء) على جانبي الهيكل وتتفاعل الوحدتان الفرعيتان β (الصفراء والزرقاء) في المنطقة الوسطى من البروتين. تتفاعل وحدتا ألفا فقط مع وحدة بيتا واحدة، بينما تتفاعل وحدات بيتا مع وحدة ألفا واحدة (لتكوين ثنائي ألفا بيتا) ووحدة بيتا من ثنائي ألفا بيتا الآخر. [6] تربط سلسلة قصيرة من الأحماض الأمينية بين وحدتي بيتا مما يؤدي إلى ظهور البنية الرباعية.
تم تحديد البنية البلورية لوحدة ألفا من إنزيم سكسينيل-CoA synthetase (الشكل المتماثل الرابط لسكسينيل-CoA) بواسطة Joyce et al. بدقة 2.10 A، مع رمز PDB 1CQJ. [1]. [8]
البقايا التحفيزية
توفر الهياكل البلورية لـ E. coli SCS دليلاً على أن الإنزيم المساعد A يرتبط داخل كل وحدة فرعية α (داخل طية روسمان ) على مقربة من بقايا الهيستيدين (His246α). [7] يتم فسفرة بقايا الهيستيدين هذه أثناء خطوة تكوين السكسينات في آلية التفاعل. لم يتم تحديد موقع ارتباط السكسينات الدقيق جيدًا. [9] يحدث تكوين ثلاثي فوسفات النوكليوتيد في مجال قبضة ATP ، والذي يقع بالقرب من الطرف الأميني لكل وحدة فرعية β. ومع ذلك، يقع مجال الإمساك هذا على بعد حوالي 35 Å من بقايا الهيستيدين المفسفرة. [8] وهذا يقود الباحثين إلى الاعتقاد بأن الإنزيم يجب أن يخضع لتغيير كبير في التكوين لإحضار الهيستيدين إلى مجال الإمساك وتسهيل تكوين ثلاثي فوسفات النوكليوسيد. وقد أثبتت تجارب الطفرات أن بقايا الغلوتامات (واحدة بالقرب من الهيستيدين التحفيزي، Glu208α وواحدة بالقرب من مجال الإمساك بـ ATP، Glu197β) تلعب دورًا في فسفرة وإزالة فسفرة الهيستيدين، ولكن الآلية الدقيقة التي يغير بها الإنزيم تكوينه ليست مفهومة تمامًا. [9]
الأشكال المتماثلة
يصف جونسون وآخرون شكلين متماثلين من إنزيم السكسينيل-CoA synthetase في السلويات ، أحدهما يحدد تخليق ATP، والآخر يقوم بتخليق GTP. [10]
في السلويات، يكون الإنزيم ثنائي غير متماثل لوحدة فرعية α ووحدة فرعية β. يتم تحديد خصوصية فوسفات الأدينوزين أو الغوانوزين بواسطة الوحدة الفرعية β، [10] والتي يتم ترميزها بواسطة جينين. SUCLG2 خاص بـ GTP وSUCLA2 خاص بـ ATP، بينما يشفر SUCLG1 الوحدة الفرعية α المشتركة. يتم إنتاج متغيرات β بكميات مختلفة في أنسجة مختلفة، [10] مما يتسبب في متطلبات ركيزة GTP أو ATP .
تحتوي الأنسجة المستهلكة في الغالب مثل القلب والدماغ على المزيد من إنزيم السكسينيل-CoA synthetase (ATPSCS) الخاص بـ ATP، بينما تحتوي الأنسجة الاصطناعية مثل الكلى والكبد على الشكل الأكثر تحديدًا لـ GTP (GTPSCS). [11] أظهر تحليل حركية ATPSCS من عضلة الصدر في الحمام وGTPSCS من كبد الحمام أن ثوابت ميكايليس الظاهرة كانت متشابهة بالنسبة لـ CoA، ولكنها مختلفة بالنسبة للنيوكليوتيدات والفوسفات والسكسينيت. كان الاختلاف الأكبر بالنسبة للسكسينيت: Km app من ATPSCS = 5mM مقابل GTPSCS = 0.5mM. [10]
وظيفة
توليد ثلاثي فوسفات النوكليوتيدات
SCS هو الإنزيم الوحيد في دورة حمض الستريك الذي يحفز تفاعلًا يتم فيه تكوين ثلاثي فوسفات النوكليوتيد (GTP أو ATP) عن طريق الفسفرة على مستوى الركيزة . [4] أظهرت الدراسات البحثية أن SCSs الخاصة بـ E. coli يمكن أن تحفز تكوين GTP أو ATP. [7] ومع ذلك، تمتلك الثدييات أنواعًا مختلفة من SCSs الخاصة إما بـ GTP (G-SCS) أو ATP (A-SCS) وهي أصلية لأنواع مختلفة من الأنسجة داخل الكائن الحي. أظهرت دراسة مثيرة للاهتمام باستخدام خلايا الحمام أن SCSs الخاصة بـ GTP كانت موجودة في خلايا كبد الحمام، وكانت SCSs الخاصة بـ ATP موجودة في خلايا عضلات صدر الحمام. [12] كشف المزيد من الأبحاث عن ظاهرة مماثلة لـ GTP و ATP الخاصة بـ SCS في أنسجة الفئران والجرذان والبشر. يبدو أن الأنسجة التي تشارك عادة في عملية التمثيل الغذائي الابتنائي (مثل الكبد والكلى) تعبر عن G-SCS، في حين أن الأنسجة التي تشارك في عملية التمثيل الغذائي الهدمي (مثل الدماغ والقلب والأنسجة العضلية) تعبر عن A-SCS. [11]
تكوين الوسائط الأيضية
يسهل SCS تدفق الجزيئات إلى مسارات أيضية أخرى من خلال التحكم في التحويل المتبادل بين السكسينيل CoA والسكسينات. [13] وهذا مهم لأن السكسينيل CoA هو وسيط ضروري لتخليق البورفيرين والهيم [14] وأجسام الكيتون . [15]
التنظيم والتثبيط
في بعض البكتيريا، يتم تنظيم الإنزيم على المستوى النسخي. [16] وقد ثبت أن جين SCS (sucCD) يتم نسخه مع جين α-ketoglutarate dehydrogenase (sucAB) تحت سيطرة مُحفِّز يُسمى sdhC، وهو جزء من أوبيرون succinate dehydrogenase . يتم تنظيم هذا الأوبيرون بشكل تصاعدي من خلال وجود الأكسجين ويستجيب لمجموعة متنوعة من مصادر الكربون. الأدوية المضادة للبكتيريا التي تمنع فسفرة الهيستيدين، مثل الجزيء LY26650، هي مثبطات قوية لـ SCSs البكتيرية. [17]
النشاط الأمثل
تشير القياسات (التي أجريت باستخدام SCS لفول الصويا) إلى درجة حرارة مثالية تبلغ 37 درجة مئوية ودرجة حموضة مثالية تتراوح بين 7.0 و8.0. [18]
الدور في المرض
الحماض اللبني الرضيعي المميت: تم ربط SCS المعيب كسبب للحماض اللبني الرضيعي المميت ، وهو مرض يصيب الرضع ويتميز بتراكم مستويات سامة من حمض اللاكتيك. تؤدي الحالة (عندما تكون في أشد حالاتها) إلى الوفاة عادةً في غضون 2-4 أيام بعد الولادة. [19] وقد تم تحديد أن المرضى الذين يعانون من هذه الحالة يُظهرون حذفًا لزوجين من القواعد داخل الجين المعروف باسم SUCLG1 الذي يشفر الوحدة الفرعية α من SCS. [19] ونتيجة لذلك، فإن SCS الوظيفية غائبة في عملية التمثيل الغذائي مما يتسبب في اختلال كبير في التدفق بين تحلل الجلوكوز ودورة حمض الستريك. نظرًا لأن الخلايا لا تحتوي على دورة حمض الستريك الوظيفية، فإن الحماض يحدث لأن الخلايا مجبرة على اختيار إنتاج حمض اللاكتيك كوسيلة أساسية لإنتاج ATP.
انظر أيضا
- دورة حمض الستريك
- سكسينات ديهيدروجينيز
- السكسينات - رباط CoA (مكون لـ ADP)
- السكسينات - رابط CoA (مكون لـGDP)
مراجع
- ^ Fraser ME, Hayakawa K, Hume MS, Ryan DG, Brownie ER (أبريل 2006). "تفاعلات GTP مع مجال الإمساك بـ ATP في إنزيم السكسينيل-CoA synthetase الخاص بـ GTP". مجلة الكيمياء الحيوية . 281 (16): 11058–65. doi : 10.1074/jbc.M511785200 . PMID 16481318.
- ^ Fraser ME, James MN, Bridger WA, Wolodko WT (Jan 1999). "وصف هيكلي مفصل لإنزيم السكسينيل-CoA synthetase الخاص ببكتيريا Escherichia coli". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 285 (4): 1633–53. doi :10.1006/jmbi.1998.2324. PMID 9917402.
- ^ أب فويت ، دونالد ج. (2011). الكيمياء الحيوية / دونالد ج. فويت؛ جوديث جي فويت . نيويورك، نيويورك: وايلي، ج. ISBN 978-0-470-57095-1.
- ^ abc Berg, Jeremy M. (Jeremy M.); Tymoczko, John L.; Stryer, Lubert.; Stryer, Lubert. Biochemistry. (2002). Biochemistr . نيويورك: WH Freeman. ص 475-477. ISBN 0-7167-3051-0.
- ^ Nishimura JS (1986). "علاقات بنية ووظيفة إنزيم السكسينيل-CoA synthetase واعتبارات أخرى". التقدم في علم الإنزيمات والمجالات ذات الصلة بعلم الأحياء الجزيئي . التقدم في علم الإنزيمات والمجالات ذات الصلة بعلم الأحياء الجزيئي. المجلد 58. ص 141-172. doi :10.1002/9780470123041.ch4. ISBN 9780470123041. PMID 3521216.
- ^ abc Wolodko WT, Kay CM, Bridger WA (سبتمبر 1986). "دراسات الترسيب الإنزيمي النشط وسرعة الترسيب وتوازن الترسيب لإنزيم السكسينيل-CoA synthetases في قلب الخنزير والإشريكية القولونية". الكيمياء الحيوية . 25 (19): 5420-5. doi :10.1021/bi00367a012. PMID 3535876.
- ^ abc Fraser ME, James MN, Bridger WA, Wolodko J (مايو 1999). "وصف هيكلي مفصل لإنزيم السكسينلي-CoA synthetase في البكتيريا القولونية". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 288 (3): 501. doi : 10.1006/jmbi.1999.2773 . PMID 10329157.
- ^ ab Joyce MA, Fraser ME, James MN, Bridger WA, Wolodko WT (يناير 2000). "موقع ارتباط ADP لإنزيم Escherichia coli succinyl-CoA synthetase الذي تم الكشف عنه بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية". الكيمياء الحيوية . 39 (1): 17–25. doi :10.1021/bi991696f. PMID 10625475.
- ^ ab Fraser ME, Joyce MA, Ryan DG, Wolodko WT (Jan 2002). "بقايا الجلوتامات، Glu 208 alpha وGlu 197 beta، ضروريان لفسفرة وإزالة فسفرة بقايا الهيستيدين في الموقع النشط في إنزيم السكسينيل-CoA synthetase". الكيمياء الحيوية . 41 (2): 537–46. doi :10.1021/bi011518y. PMID 11781092.
- ^ abcd Johnson JD, Mehus JG, Tews K, Milavetz BI, Lambeth DO (أكتوبر 1998). "الدليل الجيني للتعبير عن إنزيمات السكسينيل-CoA synthetases الخاصة بـ ATP وGTP في حقيقيات النوى متعددة الخلايا". مجلة الكيمياء الحيوية . 273 (42): 27580–6. doi : 10.1074/jbc.273.42.27580 . PMID 9765291.
- ^ ab Lambeth DO, Tews KN, Adkins S, Frohlich D, Milavetz BI (أغسطس 2004). "التعبير عن اثنين من إنزيم السكسينيل-CoA synthetases بخصائص نوكليوتيدات مختلفة في الأنسجة الثديية". مجلة الكيمياء الحيوية . 279 (35): 36621–4. doi : 10.1074/jbc.M406884200 . PMID 15234968.
- ^ Johnson JD, Muhonen WW, Lambeth DO (Oct 1998). "توصيف إنزيمات السكسينيل-CoA synthetases الخاصة بـ ATP وGTP في الحمام. تتضمن الإنزيمات نفس الوحدة الفرعية ألفا". مجلة الكيمياء الحيوية . 273 (42): 27573–9. doi : 10.1074/jbc.273.42.27573 . PMID 9765290.
- ^ Labbe RF, Kurumada T, Onisawa J (Dec 1965). "The role of succinyl-CoA synthetase in the control of heme biosynthesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 111 (2): 403–15. doi :10.1016/0304-4165(65)90050-4. PMID 5879477.
- ^ Ottaway JH, McClellan JA, Saunderson CL (1981). "ثيوكيناز السكسينيك والتحكم الأيضي". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية . 13 (4): 401-10. doi :10.1016/0020-711x(81)90111-7. PMID 6263728.
- ^ Jenkins TM, Weitzman PD (سبتمبر 1986). "الأدوار الفسيولوجية المميزة لثيوكينازات السكسينات الحيوانية. ارتباط ثيوكيناز السكسينات المرتبط بالنوكليوتيدات الغوانينية باستخدام أجسام الكيتون". رسائل FEBS . 205 (2): 215–8. doi : 10.1016/0014-5793(86)80900-0 . PMID 2943604. S2CID 23667115.
- ^ كروسبل دبليو ، ستريتمان ب (فبراير 1975). “[الشبكية العقدية مع تكوين الجدرة]”. Zeitschrift für Hautkrankheiten . 50 (3): 117-25. بميد 179232.
- ^ Hunger-Glaser I, Brun R, Linder M, Seebeck T (مايو 1999). "تثبيط فسفرة هيستيدين إنزيم السكسينيل كو إيه سينثيتاز في تريبانوسوما بروسي بواسطة مثبط لأنظمة بكتيرية مكونة من مكونين". علم الطفيليات الجزيئي والكيميائي الحيوي . 100 (1): 53–9. doi :10.1016/s0166-6851(99)00032-8. PMID 10376993.
- ^ Wider de Xifra E, del C Batlle AM (Mar 1978). "تخليق البورفيرين: الإنزيمات والربيطات المثبتة. VI. دراسات على إنزيم السكسينيل CoA synthetase من خلايا فول الصويا المزروعة". Biochimica et Biophysica Acta . 523 (1): 245–9. doi :10.1016/0005-2744(78)90027-x. PMID 564714.
- ^ ab Ostergaard E, Christensen E, Kristensen E, Mogensen B, Duno M, Shoubridge EA, Wibrand F (Aug 2007). "نقص الوحدة الفرعية ألفا من إنزيم السكسينات-إنزيم مساعد أ يسبب الحماض اللبني الرضيعي المميت مع استنزاف الحمض النووي للميتوكوندريا". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 81 (2): 383-7. doi :10.1086/519222. PMC 1950792. PMID 17668387 .
روابط خارجية
- Succinyl+Coenzyme+A+Synthetases في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب - العناوين الطبية (MeSH)
